武 濤，馬善金，劉志偉，馬建軍

(空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710038)

腎結(jié)石發(fā)病率較高，我國(guó)目前的總體發(fā)病率約為6.4%[1]。腎結(jié)石能夠引起腰痛、血尿、發(fā)熱、無尿、腎積水、腎功能不全等臨床癥狀。隨著人民健康觀念的提升和體檢意識(shí)的增強(qiáng)，加上影像技術(shù)的發(fā)展，近年偶然發(fā)現(xiàn)的腎結(jié)石逐漸增多[2]。這些偶然發(fā)現(xiàn)的腎結(jié)石通常沒有表現(xiàn)出常見的臨床癥狀，被稱為無癥狀腎結(jié)石。我國(guó)一項(xiàng)對(duì)3 360例接受計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)檢查的患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，無癥狀腎結(jié)石的患病率為8.39%[3]。

部分無癥狀腎結(jié)石隨著時(shí)間推移可能會(huì)逐漸生長(zhǎng)，出現(xiàn)臨床癥狀，引起一些社會(huì)問題。此外，復(fù)發(fā)的腎結(jié)石也可能增加腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此，無論是向患者描述疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，還是針對(duì)高危因素進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)或個(gè)性化管理，探究無癥狀腎結(jié)石轉(zhuǎn)歸的影響因素、了解病情進(jìn)展的高危人群都有重大意義。本文對(duì)近年發(fā)表的影響無癥狀腎結(jié)石轉(zhuǎn)歸的可能因素進(jìn)行總結(jié)，旨在為臨床不同個(gè)體治療提供決策參考。

1 無癥狀腎結(jié)石的轉(zhuǎn)歸

無癥狀腎結(jié)石隨著時(shí)間推移，可能的轉(zhuǎn)歸結(jié)局為繼續(xù)保持無癥狀或出現(xiàn)病情進(jìn)展。病情進(jìn)展即發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件，其定義尚不統(tǒng)一，多指疼痛、感染、梗阻、結(jié)石生長(zhǎng)、結(jié)石自發(fā)通過以及需要手術(shù)干預(yù)，也有學(xué)者將除結(jié)石自發(fā)通過之外的上述事件稱為結(jié)石相關(guān)不良事件。定義不統(tǒng)一導(dǎo)致各研究報(bào)道的結(jié)石相關(guān)事件發(fā)生率有較大差異(約28.3%～61.2%)[5-10]。同樣原因，關(guān)于結(jié)石相關(guān)事件的影響因素報(bào)道也不一致。近年也有建議依據(jù)結(jié)石臨床表現(xiàn)和成分來進(jìn)行分類，以更好地進(jìn)行統(tǒng)一評(píng)估[11]。關(guān)于無癥狀腎結(jié)石的研究還缺乏大樣本的前瞻性研究支持。

關(guān)于無癥狀腎結(jié)石需要手術(shù)干預(yù)的指征較為明確，即結(jié)石增大、合并疼痛、梗阻、感染。而無癥狀腎結(jié)石患者發(fā)現(xiàn)結(jié)石之時(shí)和之后部分時(shí)間都未合并上述癥狀，因此主要面臨積極監(jiān)測(cè)或預(yù)防性干預(yù)2種選擇。對(duì)于大部分的無癥狀腎結(jié)石，我國(guó)指南以及歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(European Association of Urology，EAU)、美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)(American Urological Association，AUA)都建議在與患者討論了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)后進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)和定期隨訪，但某些情形下可以考慮預(yù)防性干預(yù)。這些情形多指具有高危因素的人群如糖尿病、高尿酸血癥患者，或特殊需求的人群如備孕、深海高空作業(yè)人員、客車司機(jī)及因帶石生活而焦慮的患者。目前對(duì)無癥狀腎結(jié)石轉(zhuǎn)歸影響因素的研究多在積極監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上開展，而對(duì)預(yù)防性干預(yù)人群中的轉(zhuǎn)歸研究相對(duì)較少。

2 影響轉(zhuǎn)歸的患者自身因素

通過對(duì)接受積極監(jiān)測(cè)的無癥狀腎結(jié)石患者進(jìn)行觀察，現(xiàn)有文獻(xiàn)認(rèn)為患者自身有一些影響因素，如合并糖尿病、高尿酸血癥、結(jié)石病史等的患者更容易發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件。

LI等[10]對(duì)某體檢中心的293例無癥狀結(jié)石患者平均隨訪4.2年，最終有176例(60.1%)發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件。他們發(fā)現(xiàn)合并有糖尿病、高尿酸血癥的患者更容易出現(xiàn)結(jié)石生長(zhǎng)，而年齡>60歲則更傾向于接受手術(shù)干預(yù)。但KANG等[8]的研究認(rèn)為年齡小、男性以及結(jié)石病史是結(jié)石相關(guān)事件發(fā)生的影響因素。一項(xiàng)評(píng)價(jià)無癥狀腎結(jié)石負(fù)荷的研究觀察了550例進(jìn)行了CT檢查的無癥狀腎結(jié)石患者，結(jié)果顯示年齡<56歲與更多的結(jié)石相關(guān)事件發(fā)生有關(guān)(P<0.001)[12]。DARRAD等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)于無癥狀腎盞結(jié)石，50歲以下的患者更容易發(fā)生結(jié)石相關(guān)不良事件以及需要手術(shù)干預(yù)。KANNO等[13]的研究同樣認(rèn)為年齡<50歲和有過腎結(jié)石病史的患者更容易發(fā)生需要手術(shù)干預(yù)的情況。

此外，腎乳頭鈣斑(Randall斑)是一種與結(jié)石相關(guān)的可能前體，與草酸鈣結(jié)石有很高的相關(guān)性。研究表明，合并有Randall斑的患者發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件的年齡比沒有斑塊的患者更早[14]。但缺乏更進(jìn)一步的長(zhǎng)期研究或更強(qiáng)的證據(jù)證實(shí)。

患者意愿是影響臨床決策的另一個(gè)重要因素。盡管EAU指南推薦對(duì)<15 mm的無癥狀腎結(jié)石進(jìn)行積極監(jiān)測(cè)，國(guó)外的一些調(diào)查提示臨床實(shí)踐中仍有部分患者和醫(yī)生選擇預(yù)防性治療[15-16]。這種選擇可能受生活、工作、心理等多方面因素的影響，例如職業(yè)需求、監(jiān)測(cè)不方便、對(duì)帶石生活產(chǎn)生焦慮情緒等原因。國(guó)外一項(xiàng)研究表明急診手術(shù)比擇期手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率高，這可能是部分醫(yī)生選擇預(yù)防治療的原因[17]。

3 影響轉(zhuǎn)歸的結(jié)石特征因素

結(jié)石特征無疑會(huì)影響結(jié)石相關(guān)事件的發(fā)生以及治療方案的選擇。不同結(jié)石大小和位置對(duì)應(yīng)的治療方案也較為明確，但結(jié)石特征對(duì)無癥狀腎結(jié)石轉(zhuǎn)歸的影響仍然缺乏高質(zhì)量的證據(jù)。此外，不同的檢查方法也可能導(dǎo)致各項(xiàng)研究之間的偏倚。目前對(duì)腎結(jié)石的檢查主要有3種方式：超聲、腹部平片和作為金標(biāo)準(zhǔn)的腹部非增強(qiáng)CT。為了避免CT的輻射，有時(shí)會(huì)采取超聲或平片作為隨訪檢查手段，但研究表明超聲常會(huì)高估結(jié)石大小，而腹部平片的敏感度較低[18-19]。

目前僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)石數(shù)量(單發(fā)或多發(fā)結(jié)石)對(duì)無癥狀結(jié)石轉(zhuǎn)歸有影響[20]。該研究通過對(duì)183例患者的266個(gè)腎單位平均隨訪43.78個(gè)月，發(fā)現(xiàn)多發(fā)腎結(jié)石較單發(fā)結(jié)石的相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.93)，但和單純下極結(jié)石比，風(fēng)險(xiǎn)增加1.29倍(P=0.03)。

結(jié)石大小是制定結(jié)石治療方案的一個(gè)重要指標(biāo)，其對(duì)于結(jié)石相關(guān)事件的影響仍有爭(zhēng)議。DROPKIN等[7]對(duì)160例患者平均隨訪3.4年，發(fā)現(xiàn)結(jié)石最大徑≥10 mm和<10 mm的患者結(jié)石相關(guān)事件發(fā)生的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為結(jié)石大小與結(jié)石相關(guān)事件發(fā)生無關(guān)。KANNO等[13]對(duì)207例患者平均隨訪3.3年，評(píng)估結(jié)石>5 mm和≤5 mm兩組患者發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件的差異，同樣認(rèn)為結(jié)石大小不影響結(jié)石相關(guān)事件的發(fā)生和再次手術(shù)的需求。但是其他相關(guān)研究得出了與之矛盾的結(jié)論，DARRAD等[5]發(fā)現(xiàn)每年結(jié)石生長(zhǎng)>1 mm是結(jié)石相關(guān)不良事件發(fā)生的易感因素。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大樣本(293例)和長(zhǎng)時(shí)間(平均4.2年)的研究認(rèn)為結(jié)石最大徑>5 mm者更容易出現(xiàn)結(jié)石相關(guān)事件[10]。近期DALY等[20]的研究也認(rèn)為相比結(jié)石最大徑≤5 mm的結(jié)石，最大徑>5 mm的結(jié)石發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)增加近2倍(OR=2.94；P=0.01)，而最大徑>10 mm的結(jié)石風(fēng)險(xiǎn)增加2.42倍(P=0.03)。此外，SELBY等[12]的研究發(fā)現(xiàn)結(jié)石體積對(duì)于結(jié)石相關(guān)事件評(píng)價(jià)更優(yōu)于結(jié)石最大徑或結(jié)石數(shù)量，并且在納入了結(jié)石體積后，結(jié)石大小和數(shù)量不再是結(jié)石相關(guān)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

從解剖角度來看,位于腎下極或腎盞下1/3的結(jié)石需要克服重力作用從腎臟的下部移動(dòng)到輸尿管盆腔交界處，然后再到輸尿管，因而更不易出現(xiàn)結(jié)石相關(guān)事件，這點(diǎn)已在多項(xiàng)研究中得到證實(shí)。DROPKIN等[7]的研究發(fā)現(xiàn)下極結(jié)石比非下極結(jié)石發(fā)生癥狀的情況更少(24.3%vs.40.6%,P=0.047)、自發(fā)通過率明顯更低(2.9%vs.14.5%,P=0.016)，并認(rèn)為位置是結(jié)石相關(guān)事件發(fā)生的唯一預(yù)測(cè)因素。國(guó)內(nèi)研究表明無論是自發(fā)通過(P<0.001)、癥狀進(jìn)展(P<0.001)，還是結(jié)石增長(zhǎng)(P=0.019)[10]，相對(duì)其他位置的腎結(jié)石，位于腎下極的結(jié)石發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件的情況更少(P<0.001)。DALY等[20]的研究也表明腎盞中部結(jié)石發(fā)生相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)是下極結(jié)石的2倍以上(OR：2.05，P=0.05)。

結(jié)石成分對(duì)于無癥狀腎結(jié)石的結(jié)局也可能產(chǎn)生影響，但結(jié)石成分的識(shí)別常常受限，如碎石后部分患者和醫(yī)生不愿進(jìn)一步對(duì)排出碎石進(jìn)行成分分析；現(xiàn)有碎石過程中有時(shí)會(huì)采取粉末化技術(shù)，導(dǎo)致排出的粉末難以收集；缺乏結(jié)石分析設(shè)備。SELBY等[12]的研究發(fā)現(xiàn)尿液中草酸鈣飽和度過高或胱氨酸結(jié)石是結(jié)石相關(guān)事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

臨床上常把碎石治療后直徑小于4 mm的碎片稱為無意義碎片，另一部分研究聚焦于治療后殘石。CHEW等[6]發(fā)表了一項(xiàng)對(duì)232例輸尿管鏡(ureteroscopy，URS)術(shù)后殘石患者平均隨訪16.76個(gè)月的研究，發(fā)現(xiàn)44%的患者出現(xiàn)結(jié)石相關(guān)事件。結(jié)石大小>4 mm的患者需要再次干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)是4 mm以下患者的2倍以上(38%vs.18%,P=0.001)，再次出現(xiàn)癥狀、需要住院、腎功下降等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)也更高(59.2%vs.27.8%,P=0.039)。OLVERA-POSADA等[21]對(duì)44例經(jīng)皮腎鏡術(shù)(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)后患者平均隨訪57.9個(gè)月，發(fā)現(xiàn)結(jié)石最大徑>4 mm的患者再次干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)高(P=0.021)，而結(jié)石大小與臨床事件的發(fā)生無關(guān)。2018年，EMMOTT等[22]從263例PCNL術(shù)后殘石患者的轉(zhuǎn)歸觀察中發(fā)現(xiàn)結(jié)石相關(guān)事件的發(fā)生與結(jié)石大小、結(jié)石病史有關(guān)。生存分析顯示結(jié)石>4 mm發(fā)生結(jié)石相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)高于4 mm以下(P=0.044)。

4 影響轉(zhuǎn)歸的干預(yù)因素

前文所述研究大都建立在積極觀測(cè)的無癥狀腎結(jié)石患者基礎(chǔ)上，即無癥狀腎結(jié)石自然史的轉(zhuǎn)歸，而對(duì)無癥狀腎結(jié)石預(yù)防性干預(yù)(無論是否手術(shù)干預(yù))后的轉(zhuǎn)歸研究較少。

非手術(shù)干預(yù)是指口服溶石藥物治療，只能針對(duì)特定成分的結(jié)石如尿酸結(jié)石、胱氨酸結(jié)石和感染性結(jié)石，但是對(duì)草酸鈣結(jié)石無能為力[11,23]。結(jié)石成分需要根據(jù)患者病史、既往結(jié)石成分、尿pH及CT來進(jìn)行估計(jì)，然后再用對(duì)應(yīng)藥物治療。研究表明，雙側(cè)腎結(jié)石患者中約14.3%的患者結(jié)石類型不同，多為草酸鈣結(jié)石合并感染性結(jié)石，可以進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性用藥[24]。TSATURYAN等[25]對(duì)216例患者的272個(gè)腎/輸尿管結(jié)石進(jìn)行堿化尿液治療，在3個(gè)月后有75%的結(jié)石部分或完全溶解。CT上的低密度與小尺寸結(jié)石更容易被溶解成功(P=0.008和P=0.025)。但目前對(duì)于口服藥物溶石治療后長(zhǎng)期隨訪的研究較少。

預(yù)防性手術(shù)干預(yù)是指在無癥狀腎結(jié)石出現(xiàn)進(jìn)展之前進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)治療降低結(jié)石負(fù)荷。目前手術(shù)治療的方式主要包括體外沖擊波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)、URS或逆行輸尿管軟鏡術(shù)(retrograde intrarenal surgery，RIRS)、PCNL。

YURUK等[26]在2010年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中對(duì)比了觀察、預(yù)防性ESWL和PCNL的效果。相比ESWL組，PCNL組12個(gè)月結(jié)石清除率明顯更高(54.8%vs.100%)，腎臟瘢痕的發(fā)生率更低(16.1%vs.3.2%)，而觀察組隨訪期間的干預(yù)率為18.7%。因此建議對(duì)預(yù)防性干預(yù)的患者提供高清除率的PCNL治療方案。2015年，SENER等[27]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了應(yīng)用URS和ESWL治療結(jié)石的效果，隨訪12個(gè)月，兩組預(yù)防性干預(yù)的結(jié)石清除率均在90%以上，觀察組需要干預(yù)率為12%。得出結(jié)論：無癥狀腎下極小結(jié)石采取觀察或預(yù)防性干預(yù)措施均可。

上述研究對(duì)預(yù)防性治療無癥狀腎結(jié)石的評(píng)價(jià)均以結(jié)石清除率和并發(fā)癥發(fā)生率為指標(biāo)，未對(duì)12個(gè)月之后的結(jié)石相關(guān)事件進(jìn)行更多關(guān)注。近期一項(xiàng)研究回顧了一側(cè)腎結(jié)石經(jīng)手術(shù)治療，而另一側(cè)合并無癥狀腎結(jié)石的患者[28]，平均隨訪5.2年后，僅治療一側(cè)腎結(jié)石而另一側(cè)無癥狀腎結(jié)石觀察的患者與雙側(cè)均治療的患者在未來需要再次干預(yù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(43%vs.41.7%，P=0.585)。只有當(dāng)另一側(cè)無癥狀結(jié)石>6 mm時(shí)，可觀察到未來需要手術(shù)干預(yù)較雙側(cè)手術(shù)組更多。因此得出結(jié)論：對(duì)于合并有另一側(cè)無癥狀腎結(jié)石的患者，預(yù)防性處理無癥狀腎結(jié)石并不能降低未來再次手術(shù)的可能，僅當(dāng)患者的結(jié)石最大徑>6 mm時(shí)才可以受益。這項(xiàng)研究對(duì)無癥狀腎結(jié)石的定義為影像學(xué)無梗阻，可能有部分已出現(xiàn)疼痛、血尿、感染癥狀的患者納入，所以其結(jié)論仍需要更多研究來驗(yàn)證。

5 總結(jié)與展望

將無癥狀腎結(jié)石患者根據(jù)高危因素進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，不僅可以輔助臨床決策管理，制定個(gè)性化治療和隨訪策略，還能識(shí)別可能受益于預(yù)防性手術(shù)干預(yù)的患者，達(dá)到更好的滿意度和生活質(zhì)量。目前關(guān)于無癥狀腎結(jié)石轉(zhuǎn)歸的影響因素仍未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)，較明確的高危險(xiǎn)因素有患病年齡小、結(jié)石>5 mm、非下極結(jié)石，而預(yù)防性干預(yù)是否有效仍需進(jìn)一步探討。