楊檬 綜述王為服 審校

海南省人民醫(yī)院/海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院泌尿外科，海南?？?570311

壓力性尿失禁(stress urinary incontinence，SUI)是指在咳嗽、運動、打噴嚏、直立等腹壓增大時，在沒有膀胱逼尿肌收縮的情況下尿液不自主地由尿道外口溢出[1]。在我國，女性SUI患病率為18.9%，中老年女性多見，50～59歲為發(fā)病高峰段，患病率可高達28.2%[2]。SUI嚴重影響女性日常生活和工作，導(dǎo)致女性身心健康及生活質(zhì)量明顯降低[3]，并且還給患者帶來了巨大的心理及社會壓力，使女性面臨焦慮、抑郁、自卑、社會孤立、感染、疼痛和性功能障礙等諸多問題，導(dǎo)致超過一半的SUI患者不愿意與伴侶發(fā)生性關(guān)系，影響其家庭和諧和性福[4]。

1 SUI的病因

目前，大多學(xué)者認為引起SUI的兩大主要原因是盆底損傷及尿道固有括約肌功能障礙[5]。陰道分娩及衰老是引起盆底損傷最受關(guān)注的兩大危險因子：分娩過程中可能導(dǎo)致尿道及盆底周圍神經(jīng)、血管及結(jié)締組織等損傷[6]；隨著年齡增長盆底相關(guān)結(jié)構(gòu)的去神經(jīng)化所致盆底肌肉松弛也是導(dǎo)致SUI的另一重要因素。尿道固有括約肌功能障礙的SUI患者病情相對更加嚴重，且治療效果較差[7]。

2 SUI的病理生理機制

SUI的病理生理機制目前尚未明確，但無論病理生理學(xué)如何，SUI都是高腹內(nèi)壓的結(jié)果。在腹內(nèi)壓力突然增加的情況下膀胱內(nèi)壓超過尿道和盆底壓力，就會導(dǎo)致不自主的漏尿。正常人體排尿與控尿是一個非常復(fù)雜的過程，其涉及的組織和器官包括了尿道括約肌、逼尿肌、膀胱頸、尿道平滑肌、神經(jīng)、血管叢和周圍結(jié)締組織等，在神經(jīng)系統(tǒng)的高度協(xié)調(diào)下完成整個過程，但凡中間任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)病變，均可能引起排尿或控尿的異常?？傊?，在SUI發(fā)生、發(fā)展過程中，尿道內(nèi)、外括約肌功能受損在發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用，因此，這給臨床醫(yī)生一個啟示：恢復(fù)尿道括約肌生理結(jié)構(gòu)是治療SUI的關(guān)鍵[8-9]。

3 SUI的治療原則及進展

目前，SUI治療手段主要包括非手術(shù)和手術(shù)治療，但兩者只是一種補償機制，只能改善其癥狀，不能改變其潛在的病因，無法恢復(fù)尿道括約肌的生理結(jié)構(gòu)及功能，且當(dāng)前治療手段長期療效均不理想，并發(fā)癥也相對較多[10]。因此，目前金標(biāo)準療法通常側(cè)重于緩解癥狀，而不針對疾病發(fā)展的潛在病因。非手術(shù)治療主要包括：生活方式和行為改變、盆底肌肉鍛煉、盆底生物反饋訓(xùn)練、脈沖電磁治療、尿道填充劑及藥物治療等，這些方式可減輕患者癥狀，具有并發(fā)癥少、風(fēng)險小等優(yōu)點，但控尿效果不盡人意。手術(shù)治療主要包括目前的金標(biāo)準：尿道中段懸吊術(shù)和膀胱頸懸吊術(shù)，效果雖確切，但手術(shù)治療同樣也只是一種補償機制，不符合人體的生理功能，無法針對該病潛在的病因，并且手術(shù)治療存在創(chuàng)傷大、吊帶糜爛、術(shù)后排尿困難、膀胱穿孔、傷口問題和疼痛等[11]。這就是為什么研究者們旨在尋找侵入性更小、成功率更高的SUI治療方法的原因。注射療法是SUI的一種微創(chuàng)治療手段，以其簡便、安全、微創(chuàng)而受到越來越多醫(yī)生及患者的認可。傳統(tǒng)的注射材料有硅膠、自體脂肪、膠原等，但這些填充材料注射后近期療效好，遠期療效隨時間推移而逐漸降低，且易轉(zhuǎn)移至遠處的肺、腦、脾等重要臟器，引起相應(yīng)的嚴重并發(fā)癥。目前大多數(shù)市售填充材料在短期研究中似乎是安全的，然而，這些治療非常昂貴，并且它們的長期效果難以持續(xù)，療效明顯不如常規(guī)手術(shù)[12]。理想的注射材料應(yīng)該無毒、低免疫原性甚至無免疫原性及變應(yīng)原性，能在體內(nèi)長時間保持其支撐作用，且最好能恢復(fù)其正常生理功能。LI等[13]提到盡管注射材料已經(jīng)有幾十年的歷史，但至今仍沒有一個明顯優(yōu)越的注射材料出現(xiàn)。因此，研究和尋找理想的注射材料成為該領(lǐng)域的熱點。近年來，細胞技術(shù)進步引起了人們對干細胞治療SUI的濃厚興趣，干細胞是再生醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)，主要分為胚胎干細胞和成體干細胞。它們的共同特點都具有自我更新和分化為多種細胞類型的能力，胚胎干細胞具有多能性，可以分化為多種類型的組織。然而，盡管它具有獨特的特性，但由于它的免疫和致癌作用，限制了其潛在的治療前景[3]。成體干細胞是多能的，可以從骨髓、骨骼肌、脂肪和其他組織分離出來，但目前這些研究更多還是處于臨床前期階段，不過截止目前，隨著大量動物實驗的進行，肌源性干細胞(muscle-derived stem cells，MDSCs)無疑是最為適合的選擇。MDSCs屬于成體多能干細胞的一種，不僅具有多種分化潛能，而且注射后可在宿主體內(nèi)長久存活，低免疫原性甚至無免疫原性及變應(yīng)原性，能誘導(dǎo)定向分化成平滑肌且具收縮性，目前研究發(fā)現(xiàn)其是一種理想的組織工程材料[14]，其發(fā)現(xiàn)和研究為自體注射MDSCs治療SUI提供了廣闊的應(yīng)用前景。

4 肌源性干細胞注射治療SUI

干細胞研究領(lǐng)域起始于20世紀70年代早期發(fā)現(xiàn)的小鼠胚胎干細胞，以及1998年對人類胚胎干細胞的描述。干細胞被經(jīng)典地認為是通過多向分化和自我更新來改善組織修復(fù)的，也可能是通過分泌生物活性因子發(fā)揮治療作用，這些生物活性因子對組織具有抗凋亡、促進新生血管再生和免疫調(diào)節(jié)等作用，并能將先天性干細胞和祖細胞引導(dǎo)到損傷區(qū)域[15]。干細胞注射治療的目標(biāo)是控制疾病進展和糾正潛在的病理生理機制，恢復(fù)尿道括約肌功能缺陷，并且其療效已經(jīng)在動物模型和臨床試驗中得到驗證，證明它們可恢復(fù)尿道括約肌結(jié)構(gòu)及功能[9，16]。目前用于研究的主要有MDSCs、脂肪源性干細胞(sdipose-derived stem cells，ADSCs)及間充質(zhì)干細胞等[11]，但MDSCs比另兩者更易分離、培養(yǎng)，且最新的實驗數(shù)據(jù)表明，在尿動力學(xué)試驗方面：MDSCs和ADSCs均可改善內(nèi)源性括約肌缺乏大鼠的排尿功能，但MDSCs治療的效果更明顯。組織學(xué)分析方面：MDSCs與ADSCs相比，MDSCs處理組的肌球蛋白和α-平滑肌動蛋白含量更高。治療SUI方面：MDSCs與ADSCs均有明顯的效果，但MDSCs成肌效果更強，移植治療效果更有效[17-18]。

因此，該基金項目目前正在進行的一項關(guān)于雌性大鼠壓力性尿失禁的動物實驗就選用的是MDSCs，初步實驗結(jié)果已經(jīng)證實MDSCs能夠在大鼠體內(nèi)存活，并能明顯改善實驗大鼠的尿道閉合壓。MDSCs是從骨骼肌中分離出的一類成體多能干細胞，屬于成體干細胞的一種，具有多種分化潛能和自我更新能力[19]，而且注射后可在宿主體內(nèi)長久存活，低甚至無免疫原性及變應(yīng)原性，通過一系列誘導(dǎo)刺激，可以分化為平滑肌、骨骼、脂肪、神經(jīng)等多種細胞和組織類型。多項研究結(jié)果也證實MDSCs還可以有助于血管重建、肌肉纖維和外周神經(jīng)的再生[20-21]。2007年，MITTERBERGER等[22]報告了119名女性首次干細胞治療經(jīng)驗。注射成肌細胞和成纖維細胞一年后，超聲評估顯示，在尿動力學(xué)測試中，橫紋肌的厚度增加，其收縮性改善。盡管現(xiàn)在已有一定量的研究結(jié)果初步體現(xiàn)了MDSCs治療SUI的價值性，然而，在MDSCs研究的起初階段，MDSCs控制尿失禁的機制尚不明確；它們能存活多久；它們是否誘導(dǎo)其他可能改善控制尿失禁機制的局部介質(zhì)，甚至有人擔(dān)心干細胞有遷移到其他器官的可能。也有報道MDSCs在分化成成肌細胞能有效改善盆壁肌肉及尿道括約肌功能的同時還起到了填塞劑的作用[23]。隨著更多動物實驗的開展，研究MDSCs在SUI中的治療效果也逐漸得到肯定。隨后，CARR等[24]、OKABE等[25]發(fā)表了使用MDSCs治療女性SUI的臨床試驗，所有這些試驗都證實了以干細胞為基礎(chǔ)治療SUI的高安全性和短期成功率。最近，SCHMID等[26]發(fā)表的綜述中也表明，盡管目前基于干細胞治療SUI方面面臨許多挑戰(zhàn)，但它目前顯示除了較為良好的治療結(jié)果，且副作用和并發(fā)癥都在可控制最小范圍內(nèi)，應(yīng)用前景明朗。

盡管目前實驗研究已經(jīng)開展得相對較多，但也存在以下問題：(1)細胞分離和培養(yǎng)策略方面沒有統(tǒng)一的標(biāo)準，這一直是進行此項研究必須攻克的難關(guān)；(2)不同研究之間注射的干細胞數(shù)量差異很大，這使得相互之間比較難以進行。有實驗表明：SUI癥狀改善程度與注射細胞的數(shù)量相關(guān)[24，27]；(3)干細胞的長期存活率和移植率現(xiàn)階段仍不確定[28]；(4)單次注射MDSCs治療SUI出現(xiàn)無效情況下，是否需要反復(fù)多次注射才能達到預(yù)期的治療效果；(5)MDSCs分化狀態(tài)存在易變性，在體外擴增過程中，難以對其分化速度進行及時調(diào)控，因此在選取合適且可用于MDSCs注射的時機上也存在極大的困難[29]；(6)現(xiàn)有最新報道指出MDSCs和ADSCs共培養(yǎng)細胞比單一細胞治療更有價值，這給以后研究中對于干細胞的選擇又提供了不確定性[30]。

5 展望

幸運的是，MDSCs在目前的研究中已經(jīng)展現(xiàn)出了明朗的前景，但是據(jù)于當(dāng)前的研究，理想的培養(yǎng)環(huán)境、干細胞注射時機、劑量、注射次數(shù)及途徑等問題還需大樣本、多中心的研究加以驗證，相信這些會成為今后研究之熱點。除此之外，還需要評估MDSCs治療SUI的長期有效性及安全性。最后，盆底損傷及尿道固有括約肌功能障礙只是導(dǎo)致SUI的多種因素之一，對于神經(jīng)元團或血管成分的再生如何有助于SUI治療和功能性尿道組織再生，目前還鮮有研究。相信隨著MDSCs研究深入，將會為被SUI折磨的女性帶來更多的福音。