宋小剛,湯吉超綜述，陳永清審校

0 引 言

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)在世界范圍內大流行，其病原體2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，是一種高度傳染性的呼吸系統(tǒng)病毒。COVID-19的臨床表現(xiàn)雖然以呼吸系統(tǒng)癥狀為主，但也可并發(fā)嚴重的心肌損傷，尤其是在患有心血管疾病的患者中，其病情重，死亡率高。因此，了解COVID-19對心血管系統(tǒng)的損傷及可能機制，有助于治療患者，降低死亡率。

1 COVID-19與血管緊張素轉換酶-2(angiotensin converting enzyme-2，ACE-2)

2019-nCoV感染細胞的過程，首先是其尖峰蛋白被切割成兩個亞單位S1和S2，在細胞絲氨酸蛋白酶(TMPRSS2)介導下，S1與細胞膜上的ACE-2受體結合，從而進入肺泡上皮細胞、巨噬細胞、內皮細胞、心肌細胞等[1]。ACE-2可直接作用于血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)，使其分解產生Ang 1-7，Ang 1-7通過與Mas受體結合而發(fā)揮擴張血管、抗增殖和抗氧化應激的作用。Oudit等[2]研究表明，血漿ACE-2濃度升高與心功能不全、合并房顫、快心室率、低收縮壓等疾病惡化指標有相關性。因此，測定血漿Ang Ⅱ和ACE-2水平及活性可間接評估COVID-19患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)狀態(tài)并指導治療。

應用血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin II receptor blocker，ARB)抑制RAAS可能導致ACE-2水平增加，而ACE-2是2019-nCoV的功能性受體，COVID-19患者應用ACEI或ARB是否會增加COVID-19感染率，目前仍有爭議。Kreutz等[3]研究表明在有心血管疾病風險的患者中不建議停用ACEI或ARB。

2019-nCoV與ACE-2結合可能導致ACE-2降解或脫落而表達降低，導致Ang II降解減少和Ang II受體(AT1R)活化增加，從而RAAS過度激活，誘導COVID-19心肌炎癥反應和損傷。在COVID-19患者中應用ACEI或ARB，可能會減少病毒導致的ACE-2下調，進而促進Ang II降解，減少AT1R活化，在治療中的發(fā)揮有益作用。

2 心肌損傷的危險因素

2.1 血液指標心臟標志物(如高敏肌鈣蛋白)的血清水平高于99%參考上限，或心電圖和超聲心動圖有新的異常(如異常Q波、室壁運動異常等)，則診斷為急性心肌損傷[4]。Li等[5]研究表明，年齡>70歲，C反應蛋白>100 mg/L，乳酸脫氫酶>300 U/L，乳酸>3 mmol/L是COVID-19心肌損傷的獨立預測因子。多項研究[6-9]均表明，年齡、高敏肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶、D-二聚體、血清鐵蛋白、C反應蛋白、紅細胞沉降率、白細胞介素-6、纖維蛋白原、凝血酶原時間、血肌酐和降鈣素原的升高是心肌損傷、病情危重和死亡的預測因素。

2.2 合并疾病Guan等[10]研究表明，心血管疾病是重癥COVID-19的一個危險因素。20%～30%的COVID-19住院患者出現(xiàn)心肌損傷，合并心血管疾病的患者發(fā)生率更高(55%)[11]。Richardson等[12]研究表明，COVID-19患者出現(xiàn)心肌損傷最常見的合并疾病是高血壓(57%)、肥胖(42%)和糖尿病(34%)。Grasselli等[13]研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)心肌損傷的COVID-19患者中68%存在合并疾病，包括高血壓(49%)、心血管疾病(21%)、高膽固醇血癥(18%)或糖尿病(17%)。Wang等[14]研究表明，COVID-19心肌損傷最常見的合并疾病是高血壓(15%～30%)。

Guo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在COVID-19患者中，無合并疾病且肌鈣蛋白正常者的死亡率為7.6%，肌鈣蛋白升高者的死亡率為37.5%，而合并其他疾病時，肌鈣蛋白升高者的死亡率為69.4%。中國疾病控制和預防中心發(fā)布的報告指出，COVID-19合并其他疾病者的死亡率明顯高于無合并癥者，與無合并癥者(0.9%)相比，患有心血管疾病(10.5%)、糖尿病(7.3%)或高血壓(6%)的COVID-19住院患者的病死率較高。

心血管疾病、高血壓等既是重癥COVID-19和死亡率的危險因素，同時也預測著較高的心肌損傷發(fā)生率。重癥患者心肌損傷發(fā)生率比非重癥患者高約13倍[15]?？赡苡捎诨A慢性病，心肌組織對病毒損傷的敏感性增加或對病毒的易感性增加，導致存在合并疾病的患者更容易出現(xiàn)心肌損傷。同時，重癥COVID-19患者心肺功能失代償，導致氧合減少，低氧血癥又加重了心肌損傷[16]。

3 心肌損傷的臨床表現(xiàn)

多項研究表明，COVID-19導致嚴重的急性心肌損傷，出現(xiàn)包括心功能不全、心肌病、心律失常和急性心力衰竭等并發(fā)癥，急性心肌損傷的范圍可從無癥狀的肌鈣蛋白升高到暴發(fā)性心肌炎和心源性休克[6,10,17-18]。Puntmann等[19]納入100名COVID-19康復者，78%的患者核磁共振成像檢測到心肌損傷，60%的患者出現(xiàn)心肌炎癥、水腫和/或彌漫性心肌纖維化，表現(xiàn)為左心室和/或右心室射血分數減低，左心室容積和質量增高。Guo等[11]納入187例COVID-19患者，肌鈣蛋白升高者較肌鈣蛋白正常者更容易出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征(57.7%vs11.9%)、惡性室性心律失常(11.5%vs5.2%)、急性凝血功能障礙(65.8%vs20.0%)和急性腎損傷(36.8%vs4.7%)等并發(fā)癥，且死亡率明顯升高(59.6%vs8.9%)。

3.1 心律失常除缺氧、發(fā)熱或敗血癥引起的竇性心動過速外，還出現(xiàn)了室性和房性心律失常。COVID-19患者心律失常的總發(fā)生率為16.7%，入住ICU的患者(44.4%)高于非ICU患者(8.9%)[14]。Guo等[11]研究發(fā)現(xiàn)，住院期間室性心動過速/心室顫動的總發(fā)生率為7%。在一項納入700名COVID-19患者的研究中，1.3%發(fā)生心臟驟停，3.6%發(fā)生心房顫動，1.3%發(fā)生明顯的緩慢性心律失常，1.4%發(fā)生非持續(xù)性室性心動過速[20]。Richardson等[12]納入的4250名COVID-19患者中6%出現(xiàn)了QTc延長(QTc> 500 ms)。心律失常的高發(fā)生率可能是由于COVID-19患者心肌細胞水腫、膜電位不穩(wěn)定、電解質和血流動力學紊亂以及炎癥應激所致。

3.2 心肌炎病毒感染心肌可導致嚴重的低血壓和低心排血量，心臟核磁共振檢查發(fā)現(xiàn)彌漫性室壁增厚和水腫，甚至類似Takotsubo綜合征樣改變[21-23]。Tavazzi等[24]報道心內膜活檢顯示心肌炎癥反應，心肌內發(fā)現(xiàn)2019-nCoV病毒顆粒，伴局限性心肌細胞壞死，這表明2019-nCoV可直接感染心肌細胞導致心肌炎癥。但Fox等[25]分析了10例COVID-19死亡病例，心肌組織中無明顯淋巴細胞炎性浸潤，提示病毒可能并非直接侵犯心肌。因此，目前尚不清楚心肌炎是由病毒直接損傷所致還是由炎癥反應引起的。

3.3 心力衰竭Chen等[26]分析了113名COVID-19死亡病例，表明除急性呼吸窘迫綜合征和膿毒癥外，急性心臟損傷(77%)和心力衰竭(49%)是最常見的嚴重并發(fā)癥。Zhou等[6]報道COVID-19住院患者23%合并心力衰竭，幸存者12%并發(fā)心力衰竭，死亡者52%并發(fā)心力衰竭。繼發(fā)于ARDS、肺血栓栓塞癥或病毒介導的血管內皮和平滑肌組織損傷，導致肺血管阻力升高，可能導致右心室擴張和功能障礙[27]，使用呼氣末正壓通氣也可能惡化心臟功能。

3.4 心肌缺血和心肌梗死研究表明，由于血管內皮細胞表達ACE-2，2019-nCoV可以感染內皮細胞，導致斑塊不穩(wěn)定或破裂[28-29]。同時，血液高凝狀態(tài)和全身炎癥反應也可能引起斑塊不穩(wěn)定和破裂，導致1型心肌梗死。ARDS、呼吸功能衰竭引起的低氧血癥，敗血癥引起的發(fā)熱、心動過速和心功能惡化等加重心肌缺血，誘發(fā)2型心肌梗死。

3.5 血栓形成多個尸檢研究表明，在COVID-19死亡患者中，微血管和大血管血栓形成的發(fā)生率較高，尤其是在肺循環(huán)中[25,30-31]。肺栓塞是最常見的血栓性并發(fā)癥，可導致嚴重的右心功能衰竭。也可能出現(xiàn)深靜脈置管和體外循環(huán)中血栓形成，以及動脈血管閉塞，如急性心肌梗死和腦梗死等[32-33]。血栓形成的原因可能有多方面：炎癥因子如IL-6、IL-8和TNF-α可促進凝血，甚至血栓形成；缺氧通過增加血液粘稠度促進血栓形成，也可誘導轉錄因子依賴的信號通路增加了血液凝固性[34]；2019-nCoV介導的內皮損傷和內皮炎癥，可產生過量凝血酶，抑制纖維蛋白降解，引發(fā)血栓形成[35]。臥床制動，凝血因子、纖維蛋白原的增加和中性粒細胞胞外陷阱的存在共同導致患者的高凝狀態(tài)[36]。

4 心肌損傷的可能機制

4.1 病毒直接損傷ACE-2在心肌細胞、內皮細胞、成纖維細胞和平滑肌細胞中高表達，這為病毒直接損傷心肌細胞提供了可能[37]。Sharma等[38]研究表明，2019-nCoV可直接進入多能干細胞衍生的心肌細胞并在其中復制，誘導細胞凋亡，導致感染72 h后心肌細胞死亡。但有病理學報道[39]，在心肌細胞中沒有觀察到病毒顆粒。Lindner等[40]分析了39份COVID-19尸檢報告，認為2019-nCoV最有可能的定位不是在心肌細胞中，而是侵入心肌組織的間質細胞或巨噬細胞中。目前，病毒是否可以直接損傷心肌細胞仍需要更多的證據。

4.2 缺氧COVID-19引起肺泡氣體交換障礙，導致ARDS、呼吸衰竭、低氧血癥，產生呼吸性酸中毒甚至代謝性酸中毒，誘導產生氧自由基，損傷心肌細胞。在Chen等[41]研究中，約76%的感染者存在低氧血癥。缺氧導致鈣離子流入心肌細胞，誘發(fā)心肌細胞凋亡[17]。缺氧還可誘發(fā)線粒體損傷和氧化應激，導致乳酸和其他代謝物產物堆積，加重心肌細胞損傷；同時，缺氧導致心臟代償性泵血加快，誘發(fā)或加劇了心功能不全和心力衰竭。

4.3 細胞因子風暴COVID-19發(fā)病后約7～10 d會出現(xiàn)大量細胞因子釋放過程(細胞因子風暴)，導致過度的炎癥反應，常誘發(fā)急性心力衰竭、血栓栓塞、腎衰竭、休克和多器官衰竭[4,6,11,17,42]。由于T-輔助細胞1(Th1)和T-輔助細胞2(Th2)反應失衡，組織中包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-7和IL-10等炎癥因子水平顯著升高[4,6,41]。同時，TNF-α、干擾素誘導蛋白(IP)-10、單核細胞趨化蛋白(MCP)-1、巨噬細胞炎癥蛋白(MIP)-1α、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、C反應蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)等炎癥標志物也明顯升高[4,6,42]。由于細胞因子風暴和炎癥反應，心肌細胞損傷或凋亡增加，冠脈斑塊穩(wěn)定性降低，心血管事件風險顯著增加。

4.4 應激反應尤其在重癥患者中，過度的情緒反應，如焦慮、恐懼等誘發(fā)兒茶酚胺大量釋放，高血漿兒茶酚胺含量具有直接的心肌毒性，可導致血壓升高、冠脈血管痙攣、微循環(huán)障礙、灌注降低、心律失常甚至心源性猝死。同時，發(fā)熱也可激活交感神經，引起心肌耗氧量增加，進一步加重心肌損傷。

4.5 保護性因素下降

4.5.1 ACE-2下調2019-nCoV與ACE-2結合導致其下調，ACE-2的下調導致具有擴張血管作用的Ang 1-7生成減少，心臟保護作用減弱。同時，Ang Ⅱ過度釋放，導致心動過速、血壓升高、心肌細胞肥大等，可能會加速心血管疾病的進展和惡化[43]。

4.5.2 內皮功能障礙心血管疾病及其危險因素，如糖尿病、肥胖、吸煙等，引起內皮功能障礙[44]，或者2019-nCoV感染血管內皮細胞[35]，導致內皮細胞損傷和凋亡，內皮完整性喪失和通透性增加，促進血栓形成[45]。同時，內皮細胞前列環(huán)素產生減少和活化血小板的血栓烷合成增加，均可促進血栓形成，而血栓可能進一步損害內皮，導致內皮炎癥和功能障礙。

4.6 藥物不良反應治療COVID-19及并發(fā)癥的藥物中，阿奇霉素和羥氯喹可增加心律失常的風險，如QT間期延長、尖端扭轉型室速和心源性猝死[46]。氯喹可能會增加心肌細胞去極化時間和浦肯野纖維不應期，導致房室結及傳導系統(tǒng)功能障礙，甚至發(fā)生阿-斯綜合征；干擾素可能會影響心臟傳導系統(tǒng)功能，導致心律失常以及心肌缺血和心肌?。宦迤ツ琼f/利托那韋可能引起心動過緩[47]。

5 結 語

2019-nCoV感染引起COVID-19，同時也可能造成心肌損傷。合并心血管疾病、高血壓等增加了心肌損傷的發(fā)生率，臨床上可能出現(xiàn)心律失常、心肌炎、心力衰竭、心肌梗死及血栓事件。心肌損傷的機制可能有病毒的直接損傷、缺氧、細胞因子風暴、應激反應、保護性因素的下調和藥物不良反應等，這些可能機制還需要在臨床實踐中以及動物和細胞實驗中進一步證實和修正。盡管具體機制尚未完全了解，但是從重癥COVID-19中康復的患者心肌損傷風險可能還持續(xù)存在，有必要繼續(xù)監(jiān)測這些患者的心臟健康問題。同時進行更多的研究來揭開COVID-19相關心肌損傷的分子機制，并開發(fā)針對COVID-19心肌損傷的有效篩查和治療干預措施。