韓榮榮綜述， 張愛梅審校

根據(jù)登記的相關(guān)研究顯示，缺血性卒中患者中約1/3為不明原因卒中即隱源性卒中(cryptogenic stroke，CS)[1]。而CS是一個(gè)比較模糊的概念，可能是由于病因持續(xù)時(shí)間短暫或隱匿，不易被檢測(cè)到；也可能是由于臨床醫(yī)生對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不夠全面或檢查手段不成熟，導(dǎo)致目前無法發(fā)現(xiàn)病因。隨著診斷技術(shù)的不斷演變和對(duì)卒中病因?qū)W的深入研究，雖然CS的比例在逐年下降，但仍然有一部分患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估后依然不能明確卒中病因，因此針對(duì)CS患者的二級(jí)預(yù)防無法展開。2014年國(guó)際隱源性/不明原因栓塞性卒中工作組Robert Hart及其同事提出了關(guān)于CS二級(jí)預(yù)防的新想法，首次提出了不明原因栓塞性卒中(embolic strokes of undetermined source，ESUS)的概念[1]，用于描述經(jīng)過完整血管檢查后不伴近端50%以上動(dòng)脈狹窄或高危心源性栓塞或其他已知病因的非腔隙性梗死。本文對(duì)ESUS的流行病學(xué)、臨床特征、病因?qū)W及其診治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以增進(jìn)臨床醫(yī)師對(duì)其了解，及早發(fā)現(xiàn)卒中病因、及早防治。

1 ESUS的流行病學(xué)及臨床特征

1.1 ESUS的流行病學(xué) 自2014年引入ESUS概念以來，關(guān)于它的研究證據(jù)不斷增加。在急性缺血性卒中相關(guān)病因?qū)W研究報(bào)告中，ESUS涉及約17%的缺血性卒中患者，不同隊(duì)列中的發(fā)生率從1%到36%不等[2，3]。雅典卒中登記處在2735例缺血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)了275例(10%)患者患有ESUS[4]。一項(xiàng)前瞻性ESUS全球登記研究數(shù)據(jù)顯示：從19個(gè)不同國(guó)家的19個(gè)卒中單元收集數(shù)據(jù)，2144例缺血性卒中患者中ESUS的發(fā)生率為16%(351/2144)[3]。九項(xiàng)研究的系統(tǒng)綜述報(bào)告了缺血性卒中患者中ESUS的發(fā)生率為9%～25%，平均為17%[2]。國(guó)內(nèi)關(guān)于ESUS的相關(guān)研究報(bào)道較少，上海市第一人民醫(yī)院一項(xiàng)關(guān)于ESUS的小樣本研究數(shù)據(jù)顯示ESUS在缺血性卒中的比例為23.2%(83/358)[5]。不同國(guó)家或地區(qū)之間ESUS發(fā)生率的差異性很大程度上與對(duì)卒中病因?qū)W的研究程度和所研究的卒中人群的年齡密切相關(guān)。

1.2 ESUS的臨床特征 大多數(shù)ESUS在影像學(xué)上符合栓塞的表現(xiàn)，發(fā)病方式與心源性腦卒中類似，卒中癥狀在發(fā)病后很快達(dá)到高峰。與非ESUS的患者相比，ESUS患者通常更年輕、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較輕，傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素(如高血壓、糖尿病、高脂血癥等)的發(fā)生率更低，遺留的功能缺損較輕，長(zhǎng)期預(yù)后更好[6]。此外，ESUS患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也較高，在雅典卒中登記研究中觀察到的每年卒中復(fù)發(fā)率為4%至5%[4]。

2 ESUS的病因?qū)W研究進(jìn)展

ESUS作為CS的一個(gè)亞組，無明確的病因，但在影像學(xué)上表現(xiàn)為栓塞性梗死，其代表了一個(gè)病因?qū)W異質(zhì)性群體，即可能由各種潛在的血栓栓塞源引起。與ESUS相關(guān)的潛在栓塞源有很多，大致可分為以下潛在栓塞源：反常栓塞(卵圓孔未閉等)、亞臨床房顫、心臟血栓(房性心臟病、左心室疾病等)、非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、癌癥相關(guān)栓子和其他罕見的栓塞機(jī)制[1，4，7]。

2.1 卵圓孔未閉與ESUS 先天性心肺血管發(fā)育異常導(dǎo)致的反常性栓塞是ESUS的常見病因。反常栓塞主要指來自靜脈系統(tǒng)或右心房的血凝塊或其他栓子，通過心臟內(nèi)異常的動(dòng)靜脈交通支(如卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)、房間隔缺損與肺動(dòng)靜脈畸形，其中最常見的是卵圓孔未閉)從右心系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán)，導(dǎo)致腦栓塞或心、腎及外周動(dòng)脈的栓塞[8]。1877 年 Homma等[9]第一次報(bào)道了關(guān)于來自右心系統(tǒng)的栓子通過未閉的卵圓孔右向左分流進(jìn)入體循環(huán)導(dǎo)致腦卒中死亡的病例。1985年 Nellessen等[10]首次用經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast transesophageal echocardiography，c-TEE)看到了卵圓孔處的騎跨血栓。此后有大量證據(jù)顯示PFO可以引起ESUS，且經(jīng)過大量經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖聲學(xué)造影(contrast-enhanced transthoracic echocardiography，c-TTE)和c-TEE研究證實(shí)。在正常人群中，PFO的檢出率為25%，而在ESUS人群中PFO的檢出率高達(dá)46%[11]。PFO患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)和下列因素有關(guān)：PFO 的大小及缺損的程度、分流程度、房間隔膨出瘤、年齡、Valsalva 動(dòng)作、長(zhǎng)時(shí)間的飛機(jī)或汽車旅行、下肢或者骨盆的深靜脈血栓形成、肺栓塞、血液高凝狀態(tài)、有先兆的偏頭痛史、沒有高血壓、糖尿病、高脂血癥和吸煙史等[12～15]。

超聲檢查是診斷PFO相關(guān)性卒中常用的檢查手段。主要包括經(jīng)顱多普勒聲學(xué)造影(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)、c-TTE、c-TEE及心腔內(nèi)超聲(intracardiac echocardiography，ICE)。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)推薦PFO診斷優(yōu)先使用c-TCD或c-TTE進(jìn)行檢查，當(dāng)以上兩種方法確認(rèn)PFO存在時(shí)，使用c-TEE進(jìn)行檢查提供明確的診斷或分級(jí)信息[16]。但c-TEE為半侵入性的檢查，部分患者無法耐受，并且檢查過程中對(duì)于麻醉有一定的要求。其他檢查方法還包括MR靜脈造影、心臟核磁共振檢查、事件相關(guān)電位P300檢測(cè)、耳部血氧飽和度測(cè)定、反常栓塞量表等。其中，反常栓塞量表是為了確定PFO與卒中的相關(guān)性，有研究發(fā)現(xiàn)該量表得分越高(危險(xiǎn)因素少且年齡較小)，PFO導(dǎo)致卒中的可能性越大[17]?？傊?，在卵圓孔未閉的評(píng)價(jià)中，應(yīng)以多種檢查方法結(jié)合為主，從而提高診斷的準(zhǔn)確性。

2.2 亞臨床房顫與ESUS 心房顫動(dòng)是常見的心律失常類型，亞臨床房顫指的是無典型臨床癥狀的心房顫動(dòng)，由植入式心臟監(jiān)護(hù)儀(implantable cardiac monitors，ICMs)記錄的髙心房率事件是其一種表現(xiàn)形式。在Active W研究[18]中，定義亞臨床房顫為心房率>190次/min，持續(xù)時(shí)間超過6 min，通過ICMs監(jiān)測(cè)可在10.1%的無房顫的患者中檢測(cè)到亞臨床房顫。在平均隨訪2次中，這些亞臨床房顫導(dǎo)致缺血性卒中或全身性栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=2.49；P=0.007)。在卒中患者中由ICMs隨訪記錄到亞臨床房顫發(fā)生，說明亞臨床房顫與卒中之間存在一定程度的聯(lián)系。但在臨床上由于房顫發(fā)作后很快就恢復(fù)為竇性心律，所以往往卒中后即使對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的心律監(jiān)測(cè)也無法檢測(cè)到房顫節(jié)律，因此臨床醫(yī)師常把這類卒中列為ESUS。

其實(shí)在ESUS的定義剛提出時(shí)，心房顫動(dòng)就被認(rèn)為可能是ESUS最重要的潛在機(jī)制[4]。雅典卒中登記處研究顯示：有10.9%的ESUS患者因卒中復(fù)發(fā)住院期間被診斷為房顫，18.2%的ESUS患者在隨訪期間重復(fù)心電圖后檢測(cè)到房顫[19]。CRYSTAL研究[20]是通過延長(zhǎng)ESUS患者的心電監(jiān)測(cè)時(shí)間來進(jìn)行房顫評(píng)估的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在比較ESUS患者隨機(jī)接受ICMs監(jiān)測(cè)和標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理監(jiān)測(cè)的房顫的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，在接受6 m的心電監(jiān)測(cè)后房顫的檢出率，ICMs監(jiān)測(cè)(8.9%)明顯高于對(duì)照組(1.4%)。經(jīng)過3 y的隨訪，ICMs組的房顫?rùn)z出率增加到30.0%，而對(duì)照組僅為3.0%。在另一項(xiàng)薈萃分析中，24 h動(dòng)態(tài)心電圖和>24 h心臟監(jiān)測(cè)的ESUS后房顫的綜合檢出率分別為10.7%和14.7%[21]。這些數(shù)據(jù)很好地說明了持續(xù)至少24 h的體外心臟監(jiān)測(cè)甚至ICMs對(duì)于房顫的檢測(cè)和ESUS的診斷至關(guān)重要。

2.3 房性心臟病與ESUS 心房疾病的標(biāo)志物是缺血性卒中的重要危險(xiǎn)因素，并已被用于定義一種新的臨床實(shí)體—房性心臟病。在2016年的房性心臟病的專家共識(shí)中，將房性心臟病定義為“心房的結(jié)構(gòu)、收縮功能或電生理特征發(fā)生改變，并導(dǎo)致心房重構(gòu)、傳導(dǎo)異常等相關(guān)臨床表現(xiàn)的一種疾病”[22]。根據(jù)相關(guān)學(xué)者建議，房性心臟病的相關(guān)標(biāo)志物應(yīng)包括以下幾個(gè)方面：左心房前后直徑增大、心電圖v1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(shì)(P-wave terminal force in lead V1，PTFV1)增高、氨基末端腦鈉肽前體(N-Terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)升高、PR間期延長(zhǎng)、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速等[23～26]。房性心臟病患者由于其基質(zhì)異常，容易引起血流動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致血栓形成，故卒中可能是房性心臟病的并發(fā)癥之一。

CHS研究[27]分析了房性心臟病與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果提示多種房性心臟病標(biāo)志物的升高獨(dú)立于房顫與缺血性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，表明房性心臟病很可能是栓塞性卒中的潛在機(jī)制，尤其是ESUS。近期一項(xiàng)研究將房性心臟病定義為PTFV1>5000μV*ms或存在嚴(yán)重的左心房增大，其結(jié)果顯示約26.6%的 ESUS患者存在房性心臟病，且顯著高于其他非栓塞性卒中[28]。故房性心臟病被認(rèn)為是ESUS的一種潛在機(jī)制。

2.4 非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與ESUS 根據(jù)卒中病因?qū)W分類系統(tǒng)，一般認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊只有在引起>50%的動(dòng)脈管腔狹窄時(shí)才被認(rèn)為是致病性的。這種診斷標(biāo)準(zhǔn)忽略了未引起明顯動(dòng)脈管腔狹窄，即非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的栓塞潛力。非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可發(fā)展為斑塊內(nèi)出血、纖維帽破裂、富含脂質(zhì)的核心或潰瘍，這些都可導(dǎo)致局部血栓形成和遠(yuǎn)端栓塞[29，30]。最近的幾項(xiàng)研究評(píng)估了ESUS患者非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病因?qū)W作用。一項(xiàng)來自中國(guó)ESUS隊(duì)列研究顯示，69%的ESUS患者患有非狹窄性頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，卒中同側(cè)非狹窄性頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊出現(xiàn)的頻率明顯高于卒中對(duì)側(cè)，但這種不平衡在因小血管疾病引起的卒中患者中未見[31]。在其他幾項(xiàng)相關(guān)研究中，非狹窄性頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在符合條件的ESUS患者的同側(cè)比對(duì)側(cè)更常見[32～34]。這些研究發(fā)現(xiàn)均支持非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊在ESUS中的潛在病因作用，只是由于未引起明顯的動(dòng)脈管腔狹窄而未被重視。

2.5 主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊與ESUS 除了頸部動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈的非狹窄性斑塊外，主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊和ESUS也存在關(guān)聯(lián)。對(duì)來自NAVIGATE ESUS研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行分組分析發(fā)現(xiàn)，在1382例接受經(jīng)食道超聲心動(dòng)圖檢查的ESUS患者中，有37%的患者發(fā)現(xiàn)了主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊[35]。且有研究發(fā)現(xiàn)，在既往卒中患者中，主動(dòng)脈弓大斑塊(≥4 mm)的患者的復(fù)發(fā)卒中的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期神經(jīng)事件和死亡率始終是小斑塊(<4 mm)或無斑塊患者的2到4倍[36]。由此可見，主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊也是ESUS的潛在栓塞源，特別是當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊厚度≥4 mm時(shí)。

2.6 ESUS其他相關(guān)病因 一項(xiàng)日本卒中患者的前瞻性隊(duì)列研究顯示，在檢測(cè)到心肌梗死、左心室血栓和左心室功能不全的患者中，有29%的患者被歸類為ESUS[37]。雖然心肌梗死被認(rèn)為是一個(gè)主要的心臟栓塞源，但未被識(shí)別的亞臨床心肌梗死至少占所有心肌梗死的三分之一，這些亞臨床心肌梗死可能是ESUS的另一個(gè)來源。左心室疾病和ESUS之間的聯(lián)系是基于幾種病理生理學(xué)紊亂，如低心輸出量、擴(kuò)張的心室、收縮性差、內(nèi)皮功能障礙等。最近對(duì)心力衰竭和竇性心律患者口服抗凝治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析顯示，與接受抗血小板治療或安慰劑治療的患者相比，接受抗凝治療的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)大幅降低，這進(jìn)一步支持了左心室疾病和ESUS之間的因果關(guān)系[38]。大約50%的癌癥相關(guān)卒中被認(rèn)為是ESUS，其主要表現(xiàn)為在不同的血管區(qū)域發(fā)生多發(fā)性梗死，通常認(rèn)為是由癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)引起的[39]。此外，ESUS的其他特殊原因可能包括非狹窄性動(dòng)脈夾層、感染性或自身免疫性疾病相關(guān)的血管炎、高凝狀態(tài)(包括抗磷脂綜合征、血小板增多等)、可逆性血管收縮綜合征、遺傳性常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病(CADASIL)、乳酸酸中毒和卒中樣發(fā)作(MELAS)以及Fabry’s病[40]。

3 ESUS的臨床診斷

ESUS的臨床診斷是一種排他性的診斷，旨在基于栓塞性梗死的可視化和對(duì)主要栓塞源的排除來識(shí)別。國(guó)際CS/ESUS工作組提出：ESUS 是指經(jīng)CT/MRI檢測(cè)發(fā)現(xiàn)的非腔隙性腦梗死(腔隙性腦梗死定義為經(jīng)CT/MRI檢查顯示皮質(zhì)下梗死灶最大直徑≤ 1.5 厘米或 MRI ≤ 2 厘米，主要位于深部小血管供血區(qū))且排除以下情況：(1)在近期腦缺血區(qū)域?qū)?yīng)的顱內(nèi)外動(dòng)脈存在大于50% 管腔直徑的粥樣硬化狹窄改變的(2)有明確的心臟栓子來源的(心房撲動(dòng)、風(fēng)濕性心臟病、永久性或陣發(fā)性房顫、心室內(nèi)血栓，人工心臟瓣膜、心房粘液瘤或其他心臟腫瘤、二尖瓣狹窄、4 w內(nèi)的心肌梗死，心臟瓣膜病或感染性心內(nèi)膜炎，左室射血分?jǐn)?shù)小于30%，)(3)其他特殊/少見的原因(例如動(dòng)脈夾層，動(dòng)脈炎，血管痙攣，偏頭痛，藥物濫用等)[2，3]。

而在臨床實(shí)踐中，為進(jìn)一步明確卒中高危患者的診斷以及制定預(yù)防治療的策略，應(yīng)完善更廣泛的相關(guān)檢查，包括：c-TEE(特別用于房性心臟病、主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化和PFO的診斷)、陣發(fā)性房顫的長(zhǎng)時(shí)間心律監(jiān)測(cè)(體外心臟監(jiān)測(cè)記錄器或ICMs等)、免疫學(xué)檢查和高凝試驗(yàn)(如血清抗心磷脂抗體、β-2糖蛋白1抗體、D-二聚體和同型半胱氨酸水平等)。此外，應(yīng)在特定病例中評(píng)估患者的潛在情況，例如有卒中家族史的患者(CADASIL、MELAS等)的基因測(cè)試，體重減輕患者的癌癥檢查[腫瘤標(biāo)志物、D-二聚體和(或)全身CT等]，以及間歇性心悸患者的長(zhǎng)時(shí)間心律監(jiān)測(cè)。對(duì)于伴有發(fā)熱和心臟雜音的ESUS患者，感染性心內(nèi)膜炎的檢測(cè)應(yīng)該通過血培養(yǎng)和(或)c-TEE進(jìn)行。對(duì)于近期外傷后頭痛或頸部疼痛的患者，高分辨率血管壁MRI有助于診斷頭頸部動(dòng)脈夾層。對(duì)于有皮疹、疲勞、關(guān)節(jié)痛和(或)低熱的患者，進(jìn)行免疫學(xué)檢查以診斷自身免疫性疾病(紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體、風(fēng)濕因子和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體等)[41]。

4 ESUS藥物治療的多中心試驗(yàn)的結(jié)果

由于ESUS在臨床實(shí)踐中相應(yīng)的診斷評(píng)價(jià)流程不足，針對(duì)其的二級(jí)預(yù)防研究進(jìn)展較緩慢。其栓塞性發(fā)病機(jī)制常常提示了一種治療策略-抗凝治療，但是目前國(guó)際上已經(jīng)公布結(jié)果的2項(xiàng)大型臨床研究--NAVIGATE ESUS和RE-SPECT ESUS均未能證明抗凝治療能夠減少ESUS患者卒中的復(fù)發(fā)。

在NAVIGATE ESUS研究中，ESUS患者被隨機(jī)分配接受利伐沙班(15 mg/d)或阿司匹林(100 mg/d)，比較兩個(gè)治療組的主要療效結(jié)果(缺血性和出血性卒中或系統(tǒng)性栓塞)和主要安全性終點(diǎn)(大出血)。在納入7213例平均隨訪時(shí)間僅為11 m的患者后，由于利伐沙班組出血并發(fā)癥過多，NAVIGATE ESUS研究提前終止。兩個(gè)治療組主要療效結(jié)果相似(利伐沙班5.1%/y：阿司匹林4.8%/y；P=0.52)，而利伐沙班與大出血的風(fēng)險(xiǎn)更高(利伐沙班1.8%/y：阿司匹林0.7%/y；P<0.001)[6]。

另一方面，關(guān)于NAVIGATE ESUS研究的亞組分析顯示，在患有PFO的患者中，與使用阿司匹林的患者相比，利伐沙班治療卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)有降低的趨勢(shì)[42]。此外，對(duì)NAVIGATE-ESUS和其他兩項(xiàng)PFO藥物治療研究，主要在華法林和阿司匹林之間進(jìn)行比較的薈萃分析進(jìn)一步表明，抗凝劑將患有PFO的ESUS患者的復(fù)發(fā)卒中減少了大約一半(HR=0.48；95%CI0.24～0.96)[43]。因此，對(duì)于患有PFO的ESUS患者，抗凝藥物可能是長(zhǎng)期預(yù)防卒中的合理選擇。

在第二項(xiàng)多中心試驗(yàn)，REFER-ESUS研究中，5390例患者隨機(jī)接受阿司匹林(100 mg/d)或達(dá)比加群(110或150 mg，2次/d)。達(dá)比加群用量按照年齡和腎功能分層，75歲以上和(或)肌酐清除率為30～50 ml/min的患者接受110 mg劑量，而所有其他患者接受150 mg劑量。主要療效結(jié)果是復(fù)發(fā)性卒中，主要安全結(jié)果是大出血。在19 m的中位隨訪期內(nèi)的復(fù)發(fā)性卒中，兩個(gè)治療組沒有觀察到顯著差異(達(dá)比加群組為4.1%/y：阿司匹林組為4.8%/y，HR=0.85；95%CI0.69～1.03)。且兩組的安全性結(jié)果(達(dá)比加群1.7%/y：阿司匹林1.4%/y，P=0.3)相似[19]。

在ESUS患者中比較抗凝劑和阿司匹林療效的這兩個(gè)大型臨床結(jié)果表明，抗凝劑在預(yù)防卒中方面與阿司匹林有相似的效果，但與阿司匹林相比，出血風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。推測(cè)中性結(jié)果的出現(xiàn)可能是由于這些試驗(yàn)高估了ESUS中心房顫動(dòng)的重要性和流行率，但這并不能否定ESUS的概念。雖然阿司匹林仍然是ESUS患者的一線治療藥物，然而，基于ESUS的常見潛在病因，對(duì)由主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化或非狹窄性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊引起的動(dòng)脈性栓塞的患者進(jìn)行抗血小板治療以長(zhǎng)期預(yù)防卒中是合理的[44]。另一方面，抗凝治療可能有益于其他潛在ESUS病因的患者，例如陣發(fā)性房顫、癌癥相關(guān)的高凝狀態(tài)、與反常栓塞相關(guān)的PFO，或心臟病的輕微栓塞風(fēng)險(xiǎn)[45]。而對(duì)于那些卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者(例如，使用阿司匹林治療后反復(fù)發(fā)生栓塞事件、不同動(dòng)脈區(qū)域的多發(fā)性梗死或年齡較小的患者)，有必要進(jìn)行更廣泛的卒中病因調(diào)查，如延長(zhǎng)心電監(jiān)測(cè)，c-TEE，以及凝血功能障礙、免疫性疾病或惡性腫瘤的檢查[46]。

近年來，通過對(duì)ESUS患者栓塞源的譜系、栓塞源對(duì)抗血栓治療的相對(duì)反應(yīng)以及對(duì)減輕卒中負(fù)擔(dān)的潛在全球影響的了解，有研究者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)測(cè)試低強(qiáng)度抗凝治療聯(lián)合抗血小板治療與單獨(dú)抗血小板治療對(duì)ESUS療效的對(duì)比。對(duì)大型COMPASS研究[47]中發(fā)生的缺血性卒中的探索性分析表明，口服利伐沙班(2.5 mg，2次/d)聯(lián)合阿司匹林(100 mg/d)，可顯著減少隱源性卒中的發(fā)生。

5 展 望

正如前文所述，許多ESUS患者有多個(gè)潛在的栓塞源，即使在進(jìn)行了廣泛、昂貴、有時(shí)難以獲得的診斷測(cè)試后，也往往無法確定具體的罪魁禍?zhǔn)?。但是現(xiàn)在放棄ESUS作為治療目標(biāo)還為時(shí)過早，ESUS可被認(rèn)為是一個(gè)不斷發(fā)展的診斷概念，它能夠觸發(fā)更多的診斷研究。臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮啟動(dòng)更全面的額外診斷檢查，以便為未來設(shè)計(jì)預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中的臨床試驗(yàn)提供信息。通過不斷確定潛在的卒中原因，直到做出最終的病因分類，從而降低ESUS的總體發(fā)生率，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)有效的二級(jí)預(yù)防。