姜林秀綜述， 田玉玲審校

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是僅次于阿爾茨海默病的第二大世界神經(jīng)退行性疾病，其病理生理學(xué)特點(diǎn)是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元受損，以及存活的神經(jīng)元內(nèi)含有異常磷酸化的α-突觸核蛋白的包涵體[1]。2003年，Braak H和他的同事提出了PD的病理分期，該分期認(rèn)為病理性突觸核蛋白可以像朊蛋白一樣不斷侵犯鄰近的正常組織[2]。這就意味著在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前幾年就存在著廣泛的非運(yùn)動(dòng)癥狀，即外周自主神經(jīng)參與了早期帕金森病的發(fā)展[2]。目前，帕金森病(PD)的診斷以臨床標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，要求存在運(yùn)動(dòng)遲緩，同時(shí)至少還有一種運(yùn)動(dòng)癥狀，如震顫、僵硬或姿勢(shì)不穩(wěn)[1]。自患者出現(xiàn)第一個(gè)帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀到符合當(dāng)前PD診斷標(biāo)準(zhǔn)這一潛伏期可從5 y至20 y不等，稱(chēng)為PD的前驅(qū)期[3]。在這一階段，患者已經(jīng)出現(xiàn)PD的神經(jīng)退行性癥狀或體征，但尚不符合當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，這一階段往往容易被忽略或誤診，但這一時(shí)期為早期診斷、病理生理研究以及疾病改良治療提供了機(jī)會(huì)，從而可能減緩或預(yù)防帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生[4，5]。近年來(lái)，關(guān)于早期PD的研究不斷深入，包括臨床運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀、液體及組織等生物標(biāo)記物、遺傳易感性因素和神經(jīng)影像學(xué)成像等。本文將對(duì)前驅(qū)期帕金森病的臨床表現(xiàn)、輔助檢查及生物標(biāo)志物等做一綜述，以加深對(duì)其理解，這將有助于帕金森病的早期診斷及改良治療從而減緩PD臨床后期所造成的照料者負(fù)擔(dān)。

1 臨床表現(xiàn)

1.1 非運(yùn)動(dòng)癥狀 盡管1817年，James已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了PD早期階段的非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms，NMS)，但直到90年代末，隨著其臨床相關(guān)性不斷擴(kuò)大以及病理生理機(jī)制進(jìn)一步明確，NMS才進(jìn)一步引起人們的興趣[6]。在最近的一項(xiàng)關(guān)于前驅(qū)期PD的非運(yùn)動(dòng)癥狀研究中表明有90.3%(共納入154例前驅(qū)期PD患者)的患者存在早期非運(yùn)動(dòng)癥狀，并且存在明顯的性別差異：男性患者主要表現(xiàn)為性功能減退、健忘及夢(mèng)境重演；女性則主要為體重減輕及焦慮[7]。

1.1.1 嗅覺(jué)減退 嗅覺(jué)減退往往是前驅(qū)期帕金森病最早出現(xiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。大約80%的PD患者均會(huì)出現(xiàn)早期嗅覺(jué)減退，這也從側(cè)面證實(shí)了Braak H提出的關(guān)于早期嗅球出現(xiàn)路易小體(Lewy小體)的假說(shuō)(Braak 1期)[8]，因此有研究認(rèn)為嗅覺(jué)障礙可作為帕金森病早期篩查和診斷的依據(jù)[9]。在一項(xiàng)大型人群前瞻性研究——檀香山亞洲老齡化研究(HAAS)中證實(shí)嗅覺(jué)障礙會(huì)增加罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)，這一標(biāo)記物在特發(fā)性快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)患者中可以更早(5 y甚至更長(zhǎng)時(shí)間)預(yù)測(cè)路易體譜系疾病的發(fā)生[10，11]。此外，有一些研究認(rèn)為嗅覺(jué)減退可能會(huì)發(fā)生變化，甚至恢復(fù)正常。綜上所述，嗅覺(jué)減退是前驅(qū)期帕金森病重要的臨表現(xiàn)之一，但對(duì)其進(jìn)行持續(xù)的重新評(píng)估也是十分必要的。

1.1.2 便秘 便秘是帕金森病非運(yùn)動(dòng)癥狀中被研究最多的癥狀之一，并且普遍存在于前驅(qū)期PD患者中，其中以女性和老年患者居多。檀香山亞洲老齡化研究(HAAS)是最早報(bào)道便秘與帕金森病間風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究之一，其隨訪人群長(zhǎng)達(dá)24 y以上，發(fā)現(xiàn)在診斷為帕金森病前平均12 y即存在便秘，即便秘與未來(lái)患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)[12]。這一相關(guān)性同樣在其他研究中得到證實(shí)，在一篇Meta分析中表明：與沒(méi)有便秘的人相比，便秘患者罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.27倍，并且這種高風(fēng)險(xiǎn)在診斷前10 y至20 y持續(xù)存在[13]。甚至確診PD前20 y便可在整個(gè)胃腸道中檢測(cè)到病理性α-突觸核蛋白包涵體的沉積，同時(shí)，這也進(jìn)一步支持了Braak H提出的分期模型(Braak 1期)[14]。故而，便秘可能是最早識(shí)別前驅(qū)期帕金森病的癥狀之一。并且，便秘被納入了兩個(gè)帕金森病前驅(qū)診斷的研究標(biāo)準(zhǔn)，作為未來(lái)帕金森病發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。

1.1.3 快速眼動(dòng)睡眠行為障礙 快速眼動(dòng)睡眠行為障礙(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)是一種以肌肉張力喪失和夢(mèng)境行為異常為特征的異常睡眠狀態(tài)，從而導(dǎo)致不良?jí)艟臣皠×疫\(yùn)動(dòng)表現(xiàn)[15]。雖然RBD是PD常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，但由于患者處于睡眠狀態(tài)或者對(duì)該癥狀認(rèn)識(shí)不足，因此患者常常不清楚自己的癥狀，故而對(duì)其床伴的問(wèn)診顯得尤為重要，甚至可行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)以獲得更為客觀的證據(jù)。RBD可分為特發(fā)性(iRBD)和繼發(fā)性RBD。iRBD近年來(lái)受到越來(lái)越多的關(guān)注，并且認(rèn)為iRBD是神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的前兆，包括帕金森病，多系統(tǒng)萎縮(multiple system atrophy，MSA)和路易體癡呆(dementia Lewy bodies，DLB)[16]。Vilas等在9例iRBD患者中檢測(cè)到其中8例患者存在a-突觸核蛋白聚集體[17]。同時(shí)，另一項(xiàng)研究表明，94%的RBD患者(伴有或不伴有神經(jīng)退行性疾病)的大腦中均存在a-突觸核蛋白沉積[18]。以上研究均證實(shí)了RBD的發(fā)生與a-突觸核蛋白沉積有密切關(guān)系。隨著對(duì)PD與RBD研究的不斷深入，不少學(xué)者認(rèn)為RBD患者更多表現(xiàn)為強(qiáng)直-少動(dòng)型，并且伴有更為嚴(yán)重的NMS，甚至，RBD與PD間隔時(shí)間越短認(rèn)知功能可能越差[18]。經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖(polysomnogram，PSG)證實(shí)的RBD與其他前驅(qū)期表現(xiàn)(如嗅覺(jué)喪失和便秘)相比具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)力和特異性[9]。因此，RBD可作為前驅(qū)期帕金森病最強(qiáng)的特征性表現(xiàn)，并且可能成為預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度的潛在臨床癥狀。

1.1.4 焦慮與抑郁 焦慮與抑郁是帕金森病診斷前后十分常見(jiàn)的癥狀。研究表明，在PD診斷前，焦慮在病例組與對(duì)照組的發(fā)生率分別為19%和11%，抑郁分別為23%和15%[19]。抑郁發(fā)生的潛在機(jī)制可能是多種神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙引起的，包括多巴胺(黑質(zhì)神經(jīng)元)、5-羥色胺(中縫核)和去甲腎上腺素(藍(lán)斑)。這意味著中縫核和藍(lán)斑在Braak 2期受累，即表明抑郁是PD前驅(qū)癥狀，可能在運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)前20 y便已存在。抑郁癥狀會(huì)影響PD患者的生活質(zhì)量，包括加重其運(yùn)動(dòng)癥狀、加速疾病進(jìn)展甚至影響其認(rèn)知功能等，故而早期應(yīng)通過(guò)量表進(jìn)行篩查并長(zhǎng)期隨訪陽(yáng)性患者，必要時(shí)給予患者對(duì)應(yīng)治療，以提高其生活質(zhì)量，甚至預(yù)防不良事件的發(fā)生[20]。并且，焦慮與抑郁會(huì)與帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀相互促進(jìn)，導(dǎo)致疾病的運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)一步加重。因此，早期識(shí)別這一非運(yùn)動(dòng)癥狀是十分重要的。

1.1.5 日間過(guò)度嗜睡 日間過(guò)度嗜睡(excessive daytime sleepiness，EDS)是指日間覺(jué)醒期間無(wú)法維持清醒和警覺(jué)狀態(tài)，導(dǎo)致在不恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間出現(xiàn)無(wú)法控制的或無(wú)意識(shí)的睡眠狀態(tài)[21]。根據(jù)Braak假說(shuō)，在PD的運(yùn)動(dòng)前階段已經(jīng)出現(xiàn)了腦干及中腦等的結(jié)構(gòu)變化，這提出了不同的睡眠障礙可能在疾病早期就已經(jīng)出現(xiàn)的假設(shè)[22]。EDS可以通過(guò)Epworth嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)進(jìn)行診斷。在一項(xiàng)縱向研究中表明，白天存在難以抑制困倦的人，未來(lái)患帕金森病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)3倍以上[23]。同時(shí)，EDS的發(fā)生率會(huì)在PD確診前5 y內(nèi)有所升高，甚至與疾病的進(jìn)展相關(guān)[24]。另有研究認(rèn)為EDS與iRBD密切相關(guān)，并且是iRBD患者較早轉(zhuǎn)換為帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)因素[25]。因此，EDS可能是PD的一個(gè)獨(dú)立前驅(qū)癥狀。

1.1.6 勃起功能障礙 勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)屬于自主神經(jīng)功能障礙其中之一，是一種自主性癥狀，很少有研究記錄其在PD中發(fā)生的相關(guān)方面。有兩項(xiàng)研究評(píng)估了勃起功能障礙作為PD前驅(qū)癥狀的標(biāo)志：這兩項(xiàng)研究均認(rèn)為ED會(huì)增加罹患PD的風(fēng)險(xiǎn)，但相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有所差異，分別為3.8與1，17[24，26]。并且，ED不僅僅存在于PD患者中，而在老年男性中普遍存在，因此，其作為PD的前驅(qū)癥狀特異性較低。但由于勃起功能障礙可通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查獲得，因此也可作為一種篩查手段。

1.1.7 排尿功能障礙 有兩項(xiàng)病例回顧研究發(fā)現(xiàn)，存在排尿功能障礙主訴的患者后期發(fā)生PD的風(fēng)險(xiǎn)更高，其中一項(xiàng)研究的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.3[27]，另一項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)比為1.9[28]。但由于年齡較大的患者存在前列腺肥大及壓力性尿失禁，導(dǎo)致泌尿系功能障礙在男性與女性中都比較常見(jiàn)，故而尿功能障礙作為前驅(qū)帕金森病的特異性較低。但其與ED相似可作一種早期篩查。此外，在近期一項(xiàng)關(guān)于PD前驅(qū)期非運(yùn)動(dòng)癥狀的研究中認(rèn)為前驅(qū)胃腸道癥狀和泌尿癥狀與姿勢(shì)步態(tài)異常型(postural instability/gait difficulty，PIGD)表型顯著相關(guān)[7]。

1.1.8 體位性低血壓 體位性低血壓(orthostatic hypotension，OH)是神經(jīng)內(nèi)科一種常見(jiàn)的癥狀，其原因可為神經(jīng)源性的，稱(chēng)為神經(jīng)源性體位性低血壓(neurogenic OH，nOH)，也可為非神經(jīng)源性所致。神經(jīng)源性體位性低血壓是由于自主神經(jīng)系統(tǒng)受損所致，可經(jīng)過(guò)臨床綜合評(píng)估后，再通過(guò)對(duì)臥立位血壓下降的定量評(píng)估進(jìn)行確認(rèn)。另外，有研究報(bào)道體位性低血壓是PD和MSA患者進(jìn)展性殘疾和死亡的重要危險(xiǎn)因素[29]?，F(xiàn)MDS研究標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為nOH是前驅(qū)PD的重要特征之一[9]。

1.2 運(yùn)動(dòng)癥狀 帕金森病是一種緩慢進(jìn)展的疾病，診斷時(shí)必須達(dá)到“閾值”才可，那么在診斷PD之前，必然存在輕微的運(yùn)動(dòng)癥狀。足球運(yùn)動(dòng)員Ray K便是一個(gè)很好的例子，其在1992年被診斷為PD，但在明確診斷前14 y他已經(jīng)存在單側(cè)手臂的擺臂減少。故而，評(píng)估前驅(qū)帕金森病的輕微運(yùn)動(dòng)改變也是十分必要的。

有研究報(bào)告PD診斷前的統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS)評(píng)分已經(jīng)存在異常。首先出現(xiàn)的是面部表情和聲音的改變，其次是僵硬、步態(tài)異常、肢體運(yùn)動(dòng)遲緩，最后是震顫[30]。除了臨床上常用的半定量工具(UPDRS)，定量運(yùn)動(dòng)評(píng)估工具也逐步應(yīng)用于輕微運(yùn)動(dòng)癥狀的評(píng)估，甚至可以更早的預(yù)測(cè)PD的發(fā)生。Darweesh 等進(jìn)行了步態(tài)定量分析預(yù)測(cè)帕金森病的研究，其中指出，步態(tài)障礙在PD診斷前4 y就已經(jīng)存在，并可作為轉(zhuǎn)化為臨床帕金森病的潛在預(yù)測(cè)因素[31]。同時(shí)，在診斷PD前的8.2～8.6 y，關(guān)于手部速度的相關(guān)評(píng)分也已經(jīng)偏離了正常值[32]。并且，在iRBD的患者中，UPDRS評(píng)分較高也與帕金森病風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)[30]。雖然UPDRS評(píng)分可因帕金森病前驅(qū)癥狀以外的原因而升高，但這些評(píng)分對(duì)PD的預(yù)測(cè)價(jià)值高于大多數(shù)非運(yùn)動(dòng)癥狀[33]?，F(xiàn)在關(guān)于PD定量化測(cè)量設(shè)備，如可穿戴設(shè)備等越來(lái)越受到更多人的關(guān)注，發(fā)掘或證實(shí)前驅(qū)期輕微運(yùn)動(dòng)癥狀令人期待。

1.3 液體及組織生物分子標(biāo)志物 在PD診斷前階段，除了運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀外，體液也常被認(rèn)為是PD早期潛在的生物標(biāo)志物。因此，與α-突觸核蛋白聚集相關(guān)的生物標(biāo)志物可能有助于早期PD的診斷。在外周組織及體液中均可檢測(cè)到α-突觸核蛋白的聚集，包括腦脊液、血液、胃腸道及皮膚等中均可檢測(cè)不同的生物標(biāo)志物。

1.3.1 腦脊液 神經(jīng)突觸中異常α-核蛋白的聚集在帕金森病的病理生理機(jī)制中起著重要作用。而α-突觸核蛋白的表達(dá)形式主要有兩種：一種在神經(jīng)元中主要以胞漿蛋白的形式表達(dá)，另一種則以寡聚磷酸化形式表達(dá)。由于其表達(dá)方式使其可進(jìn)入細(xì)胞外間隙，故而可在腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)中檢測(cè)到α-突觸核蛋白[34]。但關(guān)于腦脊液中突觸核蛋白表達(dá)的高低卻有截然相反的結(jié)果[35，36]。而Mollenhauer最近利用帕金森病進(jìn)展期標(biāo)志物(PPMI)數(shù)據(jù)庫(kù)中CSF的數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于腦脊液α-突觸核蛋白的長(zhǎng)達(dá)36 m的縱向研究展現(xiàn)出令人興奮的結(jié)果，該研究表明α-突觸核蛋白在疾病早期降低，甚至先于PD的運(yùn)動(dòng)癥狀，而其降低則與疾病進(jìn)展無(wú)關(guān)，因此不能反映正在進(jìn)行的多巴胺能神經(jīng)退行性變[37]。

同血液一樣，腦脊液中也存在DJ-1蛋白。一項(xiàng)將PD患者與對(duì)照組(健康個(gè)體和阿爾茲海默病患者)進(jìn)行比較的研究發(fā)現(xiàn)，腦脊液中DJ-1對(duì)PD的敏感性和特異性分別為90%和70%[38]。但這一標(biāo)志物尚未在PD前驅(qū)期進(jìn)行大規(guī)模研究，因此腦脊液代謝組學(xué)也是一個(gè)有前途的領(lǐng)域。

與此同時(shí)，神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain protein，NFL)在PD前驅(qū)期的研究中也受到越來(lái)越多人的關(guān)注。在最近的一篇研究中，Oosterweld等發(fā)現(xiàn)腦脊液和血清中NFL水平與腦脊液α-突觸核蛋白種類(lèi)在不同神經(jīng)退行性疾病中水平不同，可作為鑒別帕金森病與其他對(duì)照組的生物標(biāo)志物[39]。

1.3.2 血液 血漿中同樣存在α-突觸核蛋白水平的改變，有研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PD患者血漿α-突觸核蛋白水平升高，其敏感性為53%，特異性86%，而此項(xiàng)結(jié)果卻未能在同一研究隊(duì)列中得到驗(yàn)證，這可能與測(cè)定技術(shù)有很大關(guān)系[38]。

血尿酸，在數(shù)十年前的研究中就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PD患者的血尿酸水平低于對(duì)照組，并且與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和PD疾病進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)[38]。在后期的大型前瞻性研究中同樣證實(shí)男性低尿酸水平與帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[40]，并且被列入了MDS前驅(qū)帕金森病研究標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物之一[41]。

血液或腦脊液生物標(biāo)志物尚未達(dá)到足夠的敏感性或特異性，甚至未被廣泛接受作為臨床PD的診斷標(biāo)志物，該領(lǐng)域仍值得廣泛探索并進(jìn)行大規(guī)模人群前瞻性研究，為PD的早期診斷提供更有價(jià)值的線索。

1.3.3 胃腸道、皮膚、下頜下腺 雖然帕金森病需要通過(guò)尸檢來(lái)明確診斷，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，某些病例可以通過(guò)對(duì)外周組織活檢來(lái)診斷。2016年丹麥的一項(xiàng)病理研究發(fā)現(xiàn)，在活檢后平均7 y發(fā)展為PD的患者中，胃腸道標(biāo)本提示有更多的α-突觸核蛋白的沉積[42]。在PD患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)下頜下腺中α-突觸核蛋白聚集量最高，其次依次為食管下段、胃、小腸、結(jié)腸和直腸[43]。在兩項(xiàng)臨床研究和最近的一項(xiàng)關(guān)于PD患者的下頜下腺活檢研究中表明，正常對(duì)照組中α-突觸核蛋白的染色陽(yáng)性率較低，這表明此項(xiàng)標(biāo)記物可能具有良好的特異性[44]。在過(guò)去的一年多里，同樣成功地在三個(gè)iRBD隊(duì)列患者的皮膚活檢中檢測(cè)到了病理性突觸核蛋白的沉積[45]。皮膚組織容易獲得，風(fēng)險(xiǎn)很低，目前研究已經(jīng)表現(xiàn)出令人振奮的結(jié)果。

總而言之，通過(guò)外周組織活檢來(lái)明確前驅(qū)期PD診斷的研究不斷進(jìn)展，并展露出一定的特異性，表明外周組織活檢作為前驅(qū)PD診斷的生物標(biāo)志物具有其預(yù)測(cè)價(jià)值。但由于活檢部位、手段及方法的限制導(dǎo)致研究結(jié)果表現(xiàn)出一定的差異性，故而大規(guī)模的隊(duì)列研究仍是十分重要的。

1.4 遺傳標(biāo)志物 隨著基因檢測(cè)技術(shù)的不斷進(jìn)步與成熟，大量研究證實(shí)遺傳因素在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。PD按遺傳方式可分為家族性與散發(fā)性，其中散發(fā)性發(fā)病比較常見(jiàn)。PD常見(jiàn)的單基因突變包括：SNCA、LRRK2及VPS35基因的常染色體顯性突變和Parkin及PINK1基因的常染色體隱性突變。由于攜帶LRRK2基因突變的患者起病年齡較晚，故而其在前驅(qū)期帕金森病的相關(guān)研究中具有重要意義。

富亮氨酸重復(fù)序列激酶2(LRRK2)基因在猶太人種和阿拉伯人種中突變頻率較高，但在中國(guó)人群中比較少見(jiàn)。在該基因的不同突變中，G2019S是世界上最常見(jiàn)的突變，占散發(fā)性帕金森病患者的1%，占家族性帕金森病患者的4%[46]。LRRK2連鎖帕金森病(LRRK2-PD)呈常染色體顯性不完全外顯性遺傳，在80歲時(shí)，G2019S的外顯率在30%到80%之間[47]。不同的研究表明在LRRK2 G2019S病例中從無(wú)癥狀攜帶者至發(fā)病的累積風(fēng)險(xiǎn)不同，這一現(xiàn)象的出現(xiàn)與年齡顯著相關(guān)[46]。同時(shí)，LRRK2-PD患者的臨床運(yùn)動(dòng)癥狀很難與特發(fā)性PD患者區(qū)分，并且目前還沒(méi)有敏感的檢測(cè)方法可以確定哪一類(lèi)人更容易患上這種疾病[5]。但由于LRRK2-PD的臨床表現(xiàn)特征，其仍可作為研究前驅(qū)前帕金森病的高風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列。

葡萄糖腦苷酶(GBA)的雜合及純合突變與PD的發(fā)病顯著相關(guān)，其可使患PD的風(fēng)險(xiǎn)增加20～30倍[48]，并且這種突變的外顯率似乎很高。GBA突變攜帶者患帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在60歲時(shí)其患PD的發(fā)病率為13.7%，80歲時(shí)為29.7%[48]，因此確定該人群中PD表達(dá)的個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)對(duì)早期帕金森病的診治具有重要價(jià)值。

1.5 影像學(xué)檢查

1.5.1 黑質(zhì)超聲 在帕金森病中，黑質(zhì)(substantia nigra，SN)在經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial sonography，TCS)中呈異常高回聲，且黑質(zhì)回聲信號(hào)不會(huì)隨著疾病進(jìn)展而發(fā)展，因此被認(rèn)為是一種PD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記物。雖然目前SN高回聲的病理生理學(xué)基礎(chǔ)尚不完全清楚，但相關(guān)組織學(xué)研究表明，這一現(xiàn)象與鐵和鐵蛋白含量以及神經(jīng)黑色素減退與小膠質(zhì)細(xì)胞的活化減少有關(guān)。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，82%的PD患者均存在SN高回聲，而在健康對(duì)照組中則只有23%[49]。2013年Berg D和他的同事發(fā)現(xiàn)存在SN高回聲的人發(fā)生PD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(RR)是對(duì)照組的21倍[50]。在LRRK2基因隊(duì)列中，同樣發(fā)現(xiàn)了SN高回聲的高發(fā)生率[51]。且黑質(zhì)超聲與其他影像學(xué)檢查相比具有簡(jiǎn)易、成本低等優(yōu)點(diǎn)，其作為前驅(qū)期的研究具有重要意義。

1.5.2 核磁共振成像 過(guò)去認(rèn)為帕金森病患者的MRI表現(xiàn)不具有特征性，然而隨著技術(shù)的進(jìn)步，核磁共振成像在PD的早期診斷中有了長(zhǎng)足的發(fā)展。核磁共振敏感加權(quán)成像(SWI)利用組織間磁敏感率差異進(jìn)而形成圖像對(duì)比，早期PD患者的SWI上存在“燕尾征”(即黑質(zhì)小體-1高信號(hào)消失)，其診斷率可以達(dá)到96%[45]。這一結(jié)論在iRBD患者中得到了證實(shí)。一項(xiàng)前瞻性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在SWI上存在“燕尾征”的患者，經(jīng)隨訪后發(fā)現(xiàn)有4例發(fā)展為PD，而掃描正常的7例患者無(wú)一人發(fā)展為PD，這證實(shí)了核磁共振成像作為PD早期影像學(xué)診斷的強(qiáng)大潛力[52]。神經(jīng)黑色素主要存在于黑質(zhì)和藍(lán)斑的神經(jīng)元中，通過(guò)神經(jīng)黑色素MRI可以發(fā)現(xiàn)，PD早期存在神經(jīng)黑色素信號(hào)的丟失，并且其減低程度與疾病嚴(yán)重程度和運(yùn)動(dòng)評(píng)分有關(guān)，但這一指標(biāo)作為早期診斷標(biāo)準(zhǔn)仍需要研究[53]。另外，擴(kuò)散張量成像和靜息態(tài)功能成像均是十分有潛力的影像技術(shù)。

1.5.3 多巴胺能成像 正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)可以測(cè)量從黑質(zhì)到紋狀體的多巴胺能神經(jīng)支配。在診斷PD時(shí)，可以看到殼核的多巴胺能神經(jīng)支配減少了30～60%，這意味著在達(dá)到PD診斷標(biāo)準(zhǔn)前即帕金森病前驅(qū)期應(yīng)該存在較為輕微的損失[54]。 Iranzo A和他的同事在2010年首次提出多巴胺能成像可以作為一種神經(jīng)影像標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)帕金森病，其通過(guò)iRBD隊(duì)列研究證明了這一觀點(diǎn)[55]。同時(shí)，這一結(jié)論也在另一個(gè)RBD隊(duì)列中得到了證實(shí)[45]。在帕金森高危綜合征研究(PARS)中，通過(guò)對(duì)嗅覺(jué)減退患者進(jìn)行多巴胺能SPECT掃描發(fā)現(xiàn)其中有21例患者(13.8%)結(jié)果異常，4 y后，有14例患者轉(zhuǎn)化為PD(67%)，而掃描結(jié)果正常的患者中只有3例(2.8%)轉(zhuǎn)化為PD。到目前為止，根據(jù)PARS研究的估計(jì)，多巴胺PET/SPECT技術(shù)是最有價(jià)值的神經(jīng)成像檢查(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=17)，其對(duì)前驅(qū)PD的預(yù)測(cè)價(jià)值僅次于RBD[54]。

多巴胺能成像技術(shù)可能會(huì)被包括在未來(lái)的神經(jīng)保護(hù)試驗(yàn)中，一旦神經(jīng)保護(hù)性治療變得可行，它可能會(huì)成為尋找前驅(qū)PD患者的客觀證據(jù)。

2 總 結(jié)

前驅(qū)期帕金森病的生物標(biāo)志物已經(jīng)被廣泛研究，并且被認(rèn)為是早期診斷PD的高風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志。近年來(lái)越來(lái)越多的生物標(biāo)志物被不斷的提出和證實(shí)，且各種標(biāo)志物具有其獨(dú)特地預(yù)測(cè)的能力和提前期，這為早期帕金森病的識(shí)別與神經(jīng)保護(hù)治療帶來(lái)了新的希望。目前大部分非運(yùn)動(dòng)癥狀已經(jīng)被證實(shí)與PD的發(fā)病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，甚至與不同的臨床表型密切相關(guān)，但關(guān)于影像學(xué)、基因以及其他體液標(biāo)志物的領(lǐng)域還需要廣泛和深入的探索。各種標(biāo)志物在不同的研究中往往表現(xiàn)為不同的準(zhǔn)確性，這就給了我們很大的啟示：研究隊(duì)列的選擇，標(biāo)本的采集，客觀定量的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷準(zhǔn)確性極其重要。