許曉雙，閔 行,2，葉 月,2，郭夢然,2，甄東戶

(1.蘭州大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院, 甘肅 蘭州 730030； 2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科， 甘肅 蘭州 730000)

代謝綜合征(metabolic syndrome，Mets)是一種以胰島素抵抗、腹型肥胖、高血脂和高血壓為特征的病理狀態(tài)，隨著社會經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活方式改變，Mets已成為重要的公共衛(wèi)生問題，全球有1/4的人患Mets[1]。2006年國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)將Mets定義為：存在中樞性肥胖并同時存在以下兩種或兩種以上情況: 1)三酰甘油(triglyceride,TG)水平升高或藥物治療高TG血癥；2)高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平降低，或藥物治療低HDL-C血癥；3)空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)升高或已診斷糖尿??；4)血壓升高[收縮壓≥130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]或藥物治療高血壓[2]。Mets的發(fā)病由多種復(fù)雜因素驅(qū)動，包括胰島素抵抗、脂肪堆積、血脂異常、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、內(nèi)皮功能障礙和腸道菌群失調(diào)等，其中肥胖(尤其中樞性肥胖)是Mets的主要始發(fā)因素，胰島素抵抗是Mets發(fā)展的核心機(jī)制[3]。近期有研究表明，碘(iodine)可能參與Mets的發(fā)生發(fā)展，尤其是血糖、血脂代謝及血壓水平的變化等與機(jī)體碘營養(yǎng)密切相關(guān)[4]。本文針對碘營養(yǎng)狀態(tài)及其對Mets的影響進(jìn)行綜述。

1 機(jī)體碘營養(yǎng)狀態(tài)與需求

人體碘的80%～90%源自食物,10%～20%源于飲用水，還有不足5%的碘來自空氣，機(jī)體攝入的碘在胃腸道內(nèi)以碘化物的形式幾乎被完全吸收，經(jīng)腸道上皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后,被甲狀腺攝取利用[4]。人體約90%的碘在經(jīng)腸道吸收后24～48 h內(nèi)從尿中排泄，尿碘濃度(urinary iodine concentration，UIC)可作為評估人體碘攝入量的敏感指標(biāo)，根據(jù)WHO推薦的碘營養(yǎng)狀態(tài)評估標(biāo)準(zhǔn)，UIC<100 μg/L為碘缺乏，100～199 μg/L為碘適宜，200～299 μg/L為碘超足量，≥300 μg/L為碘過量，碘營養(yǎng)狀態(tài)改變導(dǎo)致甲狀腺功能障礙，影響機(jī)體代謝的各個方面[5]。

2 碘與Mets的相關(guān)性

2.1 碘營養(yǎng)狀態(tài)與甲狀腺激素

碘在人體主要參與甲狀腺激素(thyroid hor-mones,THs)的合成。經(jīng)小腸吸收的碘化物通過血液循環(huán)被運(yùn)送到甲狀腺，在甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞內(nèi)經(jīng)甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase，TPO)氧化，隨后與甲狀腺球蛋白(thymoglobulin，TG)上的酪氨酸殘基結(jié)合形成碘化甲狀腺素，再在TPO的作用下藕聯(lián)生成三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine，T3)和四碘甲腺原氨酸即甲狀腺素(tetraiodothyronine，T4)，并轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織發(fā)揮其生理作用[6]。甲狀腺激素發(fā)揮生物效應(yīng)的主要活性形式是T3，T4作為T3的儲備形式，需經(jīng)I型脫碘酶的作用轉(zhuǎn)化為T3，才能發(fā)揮生理作用，碘營養(yǎng)狀態(tài)的改變會影響甲狀腺激素的合成以及甲狀腺的生長與分泌功能[7]。碘攝入不足會導(dǎo)致甲狀腺腫，低碘狀態(tài)下，機(jī)體優(yōu)先合成T3，并且加速T4轉(zhuǎn)化為T3以增加碘的利用率，由于T4向T3的轉(zhuǎn)化增加，T4減少，導(dǎo)致促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平增高，刺激甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生，嚴(yán)重缺碘時，甲狀腺攝碘受到阻礙，TSH不能刺激T4釋放，而只能刺激濾泡細(xì)胞增生，導(dǎo)致甲狀腺腫[8]。過量的碘會增加甲狀腺激素的合成與釋放，導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)，但長期攝入過量的碘會降低酪氨酸的有機(jī)化，并抑制TG水解，從而抑制濾泡中甲狀腺激素的釋放，降低了血液循環(huán)中甲狀腺激素水平，導(dǎo)致甲狀腺功能減退[9]。

2.2 碘通過甲狀腺激素影響代謝水平

碘營養(yǎng)狀態(tài)可能會通過對甲狀腺激素(THs)的影響來調(diào)節(jié)血糖、血脂及蛋白質(zhì)等代謝變化：1)THs可以通過調(diào)節(jié)代謝速率、影響食欲調(diào)節(jié)中樞以及交感神經(jīng)的活動導(dǎo)致體質(zhì)量增加及肥胖的發(fā)生，高水平的甲狀腺激素能夠刺激脂質(zhì)的合成與分解，并參與膽固醇的清除，導(dǎo)致血脂水平的降低[10-11]。甲狀腺激素刺激低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)受體的表達(dá)，降低血漿LDL-C的水平，同時加快血脂從膽汁排出。甲減的患者LDL-C受體表達(dá)下降，LDL-C在血清中的清除率降低，腸道對膽固醇的吸收增加，脂蛋白酶活性降低，導(dǎo)致血清總膽固醇(total cholesterol，TC)、LDL-C以及TG水平升高[12]。2)甲減時葡萄糖攝取減少，導(dǎo)致外周胰島素抵抗的發(fā)生；甲亢時T3作用于肝臟，增加肝臟糖異生和糖原分解，減少糖原合成，高濃度的T3還會誘導(dǎo)β細(xì)胞的凋亡，減少胰島素分泌并加速胰島素降解，導(dǎo)致血糖升高[10]。3)甲狀腺激素和心血管系統(tǒng)之間存在著密切的聯(lián)系，甲減時血管平滑肌松弛功能受損，內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致動脈順應(yīng)性降低，全身血管阻力增加；甲亢時甲狀腺激素會增加全身血流量，提高腎臟的清除率及骨骼肌的收縮力，同時還會增加心輸出量及心肌收縮力，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[13]。碘缺乏或過量影響甲狀腺激素的合成和分泌，導(dǎo)致甲狀腺功能障礙，參與Mets的發(fā)生。

2.3 碘營養(yǎng)狀態(tài)與胰島素抵抗

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)指機(jī)體對葡萄糖的攝取和利用降低，β細(xì)胞代償性地分泌更多胰島素來維持內(nèi)環(huán)境及血糖水平的穩(wěn)定，導(dǎo)致的高胰島素血癥狀態(tài)[14]。當(dāng)介導(dǎo)胰島素生物學(xué)功能的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑受損時，機(jī)體會發(fā)生多種病理生理學(xué)改變，如氧化應(yīng)激，內(nèi)皮功能受損，炎性標(biāo)志物水平升高，脂質(zhì)代謝紊亂，高血壓及動脈粥樣硬化等[15]。機(jī)體的胰島素敏感性顯著降低，機(jī)體分泌的胰島素不足以維持對血糖的調(diào)節(jié)能力時，糖異生速度加快，導(dǎo)致血糖升高，糖尿病發(fā)生[14]。

碘營養(yǎng)狀態(tài)的改變與IR相關(guān)。在分別給予 BALB /c 小鼠不同濃度碘水飼養(yǎng)6個月后發(fā)現(xiàn)，碘過量(碘濃度分別為300、600、1 200和2 400 μg/L)的碘水飼養(yǎng)的小鼠胰島輪廓不規(guī)則，胰島細(xì)胞體積減小，并出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤甚至出血、壞死，與正常飲水(碘濃度5 μg /L)的對照組相比，碘過量組小鼠的空腹血糖、胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均明顯升高[16]。許多臨床研究發(fā)現(xiàn)，尿碘水平降低也會影響糖尿病和胰島素抵抗的發(fā)生，這可能與碘缺乏導(dǎo)致的甲狀腺功能異常相關(guān)。在甲狀腺疾病，碘狀態(tài)和糖尿病，一項(xiàng)全國流行病學(xué)橫斷面研究(thyroid disorders, iodine status and diabetes, a national epidemiological cross-sectional study，TIDE)中，UIC與糖尿病患病率之間的關(guān)系呈U形曲線(尿碘濃度在300～499 μg /L時糖尿病患病率最低)，UIC低于100 μg /L的人群患糖尿病、糖尿病前期及糖耐量異常的比率均顯著高于UIC在100～299 μg /L的人群[4]。

2.4 碘的水平與肥胖

肥胖(尤其中樞性肥胖)是代謝綜合征的主要始發(fā)因素，能誘導(dǎo)脂肪組織分泌脂肪因子(如IL-6、TNF-α等),促進(jìn)慢性炎性反應(yīng)發(fā)生，干擾胰島素信號傳導(dǎo)通路,從而導(dǎo)致胰島素抵抗、糖尿病、高膽固醇血癥、高血壓等多種代謝性疾病[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，碘超足量和碘過量會使兒童超重肥胖的風(fēng)險分別增加80%和102%[17]；另外一項(xiàng)研究卻發(fā)現(xiàn)，肥胖女性的UIC水平低于進(jìn)行過減重手術(shù)的女性和非肥胖的健康女性，女性UIC水平與體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)[18]。出現(xiàn)不同結(jié)論的原因，除了受研究人群的差異影響外，機(jī)體碘營養(yǎng)狀況與肥胖之間相互影響的生理作用目前尚不明確，BMI與UIC水平之間相互關(guān)聯(lián)的機(jī)制仍有待充分了解，但加強(qiáng)對碘營養(yǎng)狀況的監(jiān)測對于預(yù)防肥胖及代謝綜合征的發(fā)生至關(guān)重要。

2.5 碘缺乏或過量與血脂異常

碘缺乏或過量均會導(dǎo)致甲狀腺功能減退，甲狀腺激素在脂質(zhì)的合成、吸收與代謝過程中的作用已在前文中敘述。碘缺乏或過量導(dǎo)致IR時，胰島素抑制脂肪分解的作用減弱，血漿中游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)AA)的濃度增加，大量的FAA釋放入門靜脈系統(tǒng)，肝臟中三酰甘油(triglyceride,TG)合成增加，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂[19]。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與UIC>47.2 μg/L的人群相比，UIC介于9.0～47.2 μg/L的人群發(fā)生LDL-C>130 mg/dL的風(fēng)險增加63%，HDL/LDL<0.4的風(fēng)險增加71%[20]。而另外一項(xiàng)水碘抽樣調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，飲用高含碘量水的人群HDL-C異常率約為正常對照組的2.3倍[21]。以上研究說明碘過量或碘缺乏均會增加血脂代謝紊亂的風(fēng)險。

碘營養(yǎng)狀態(tài)改變導(dǎo)致的甲狀腺功能異常以及胰島素抵抗可能是脂質(zhì)代謝異常的原因，若機(jī)體碘營養(yǎng)狀態(tài)對血脂水平的影響得到證實(shí)，糾正碘營養(yǎng)狀態(tài)對預(yù)防和治療血脂異常可能很有益處。

2.6 碘與RAS系統(tǒng)及高血壓的相關(guān)性

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)是血壓的重要調(diào)節(jié)機(jī)制。高胰島素血癥和高血糖均可以通過激活RAS系統(tǒng)，使醛固酮水平升高，導(dǎo)致血壓水平的波動，IR和高胰島素血癥還能夠通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加腎臟對鈉的重吸收，增加心輸出量，使動脈血管收縮導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[22]。TIDE研究發(fā)現(xiàn)，與UIC水平在100～299 μg/L的受試者相比，UIC水平介于300～499 μg/L的受試者患高血壓的風(fēng)險降低12.7%，UIC<100 μg/L的受試者高血壓發(fā)生風(fēng)險增加9.7%[4]。碘營養(yǎng)狀態(tài)通過調(diào)節(jié)血糖和胰島素的分泌間接參與RAS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，因此，維持碘營養(yǎng)狀態(tài)的平衡不僅可以有效預(yù)防甲狀腺疾病的發(fā)生，還有可能作為預(yù)防和治療高血壓的有效途徑之一。

另外，腸道微生物群參與機(jī)體代謝、免疫功能及腸道屏障功能的調(diào)節(jié)，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致免疫功能障礙和腸道屏障功能障礙，腸道通透性增加，導(dǎo)致全身慢性炎性反應(yīng)，是代謝性疾病發(fā)生的重要病理機(jī)制[23]，而外周血管內(nèi)皮功能障礙則通過干擾胰島素信號傳導(dǎo)，促進(jìn)慢性炎性反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致IR的發(fā)生[24]。但目前鮮有證據(jù)表明碘營養(yǎng)狀態(tài)能夠通過這些途徑影響Mets的發(fā)生，兩者之間的相關(guān)性仍需大量大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，以期為臨床預(yù)防和治療Mets提供幫助。

3 問題與展望

代謝綜合征(Mets)是一種長期、緩慢發(fā)展的疾病，其病理學(xué)機(jī)制非常復(fù)雜，多種潛在的機(jī)制都可能在碘與Mets之間的關(guān)系中起作用。目前對于碘營養(yǎng)狀態(tài)與Mets相關(guān)性的研究越來越多，大多數(shù)研究認(rèn)為，機(jī)體碘缺乏或過量不僅能夠通過影響甲狀腺功能及甲狀腺激素的合成與分泌參與Mets的發(fā)生，還可以直接作用于胰島β細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，調(diào)節(jié)胰島素分泌水平，導(dǎo)致胰島素抵抗，同時通過參與糖脂代謝及RAS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等共同導(dǎo)致Mets的發(fā)生發(fā)展，但目前尚不清楚其相互影響的具體關(guān)系及作用機(jī)制。因此，研究體內(nèi)碘營養(yǎng)狀態(tài)對Mets的影響也許能夠進(jìn)一步評估機(jī)體碘水平與Mets發(fā)生風(fēng)險之間的關(guān)系，從而為預(yù)防和治療Mets提供新的靶點(diǎn)。