趙子琪，白 璐，韓若凌

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院 超聲科，河北 石家莊 050011)

放射治療(放療)是胸部惡性腫瘤的主要治療手段之一。在食管癌、肺癌、乳腺癌、縱隔腫瘤等胸部惡性腫瘤放療的過程中，心臟會受到一定劑量的照射，產生不同程度的損傷，造成放射性心臟損傷(radiation induced heart disease，RIHD)。同時，RIHD是腫瘤患者死亡的重要原因之一。電離輻射對心臟產生的影響可在短期內出現(xiàn)，也可以潛伏10年以上，包括致死性心臟損害和亞臨床心臟損傷。一項隨機對照研究顯示，胸部惡性腫瘤放療后心臟損害發(fā)生率是未進行放療患者的1.2～3.5倍[1]。本文通過對RIHD的發(fā)生機制、常見類型、超聲心動圖對RIHD的評估價值及RIHD的防治進行綜述，旨在為RIHD的診治提供依據。

1 RIHD的發(fā)生機制

輻射會導致心臟大血管及周圍毛細血管內皮細胞功能障礙，主要表現(xiàn)為內皮細胞受損，導致內皮細胞增殖、腫脹、變性等。心肌細胞及血管內皮細胞對損傷的易感時間為上午6時至12時，心肌梗死高發(fā)時間為上午10時，在此時間段放療患者的心臟損害可能會更加嚴重[2]。放療促進機體產生前列環(huán)素、血栓烷素、白細胞三烯等花生四烯酸樣物質，研究顯示，放療后數(shù)月趨化血小板的血栓烷素A2(thromboxane A2, TXA2)水平持續(xù)升高，促進微血栓形成[3]。放療過程中，花生四烯酸樣物質水平的升高促進心臟大血管內斑塊形成，加速動脈粥樣硬化進程，在毛細血管內形成微血栓，也可促進間質纖維化。

2 RIHD常見類型

2.1冠狀動脈病變 放療引起的冠狀動脈疾病與輻射劑量相關，胸部放射劑量高于30 Gy可能對心血管系統(tǒng)產生不良影響[4]。Correa等[5]通過進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受左側胸部放療患者的心電圖運動負荷試驗陽性率達59%，高于接受右側胸部放療的患者。放療引起的冠狀動脈損傷常累及左冠狀動脈主干，也可見于右冠狀動脈開口及左前降支。Evans等[6]對50例左側乳腺癌患者進行隊列研究，結果顯示，心臟接受輻射劑量與左前降支接受輻射劑量存在顯著的相關性，心臟平均接受輻射劑量每增加1 Gy，左前降支平均接受輻射劑量增加4.82 Gy。RIHD的動脈粥樣硬化斑塊與自發(fā)斑塊形成機制相似，但斑塊纖維成分較多，脂質成分較少。孫建等[7]對393例冠心病患者進行對照研究發(fā)現(xiàn)，其中有放療史的乳腺癌患者左前降支中遠端、右冠狀動脈近端損傷占比及Gensini評分均高于對照組。

2.2心肌損傷 心肌細胞由于具有不分裂的特性，被普遍認為有較強的抗輻射能力。RIHD潛伏期不一，最多可達10余年，早期多無明顯的臨床癥狀，超聲心動圖可見節(jié)段性室壁運動異常。無癥狀患者心肌灌注缺損與輻射量有關，限制性心肌損傷好發(fā)于接受大劑量放療(>60 Gy)的患者，舒張性心肌損傷好發(fā)于同時接受放化療的患者[8]。高劑量輻射可能導致斑塊的破裂及血栓的形成，最終可導致缺血性心肌病。心肌組織受輻射損傷，產生氧化應激、炎癥，基因過度表達，導致纖維化，多見于RIHD終末期，發(fā)生率為20%～80%[9-10]。

2.3瓣膜疾病 胸部惡性腫瘤的放療可以直接損傷瓣膜系統(tǒng)，包括瓣環(huán)、瓣葉、腱索及乳頭肌。瓣膜損害主要局限于基底部和瓣環(huán)，較少累及瓣尖。RIHD的特征性損傷是二尖瓣前葉與主動脈瓣根部交界處的鈣化[11]。對胸部外科手術后RIHD患者的回顧性研究顯示，主動脈瓣根部和二尖瓣前葉結合處厚度大于6 mm的患者病死率明顯增高，該處鈣化、增厚是患者預后的獨立預測因素[12-13]。胸部惡性腫瘤放療后，RIHD患者主動脈瓣返流的發(fā)病率隨時間增加，放療后10年發(fā)病率為4%，放療后20年發(fā)病率增加至60%[14]。

2.4心包疾病 放射性心包炎是放療后最早出現(xiàn)的心血管系統(tǒng)疾病，急性心包炎可出現(xiàn)在胸部惡性腫瘤的放療過程中，亞急性心包炎可在放療幾周后出現(xiàn)并伴隨心包積液。心包炎多呈自限性，10%～20%的心包炎可在放療后數(shù)年發(fā)展為慢性或縮窄性心包炎，縮窄性心包炎與亞急性期心包積液的出現(xiàn)有關[15]。歐洲心血管影像協(xié)會和美國超聲心動圖學會的報告顯示，隨著放療新技術的應用，胸部惡性腫瘤放療導致的心包炎發(fā)病率由20%降至2.5%[15]。心臟被視為放療中最典型的存在劑量限制性的器官之一，對不同放療劑量進行多變量分析提示，放射劑量大于30 Gy與心包滲出有關[16]。受解剖位置影響，壁層心包接受輻射劑量多于臟層心包更容易受損。

2.5傳導系統(tǒng)功能障礙 放療后心臟傳導系統(tǒng)功能障礙發(fā)生率約為5%，包括房室傳導阻滯、病態(tài)竇房結綜合征、心房顫動、室性心動過速等，解剖結果顯示，放療患者傳導系統(tǒng)纖維化明顯[17-18]。右束支由于位于右心室心內膜下方，受輻射較多，傳導阻滯發(fā)生率高于左束支[19]。

3 超聲心動圖對RIHD的評估價值

3.1二維超聲心動圖

3.1.1左心功能 左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)是最常用的檢測左心室收縮功能的指標。M型超聲心動圖測量LVEF時只考慮了前間隔和左室后壁，由于某些抗腫瘤治療引起的冠心病可能是局部的，美國超聲心動圖學會和歐洲心血管影像協(xié)會共識[20]推薦選擇二維超聲心動圖改良雙平面辛普森法測量LVEF，并提出二維超聲心動圖心臟損傷參考值為LVEF<53%或與基線值相比下降幅度>10%。

3.1.2右心功能 美國超聲心動圖學會[21]推薦使用右心室面積變化率評價右心功能。根據右心室收縮末期面積和舒張末期面積可以得到右心室面積變化率，右心室面積變化率與磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)測量的右心室射血分數(shù)(right ventricular ejection fraction, RVEF)有很好的相關性(r=0.80)[22]。右心室功能障礙的定義是超聲心動圖檢查時右心室面積變化率<35%，并進一步分為輕度(25%≤右心室面積變化率<35%)和中重度(右心室面積變化率<25%)[23]。三尖瓣環(huán)收縮期位移也可以評價RIHD患者右心的收縮功能。Shah等[24]通過監(jiān)測房室平面位移 (AVPD) 對7例接受右冠狀動脈近端球囊擴張術患者右心功能進行評價，得出三尖瓣環(huán)收縮期位移下降(反映右心室縱向縮短減少)可以作為右心室收縮功能減低的標志。有研究指出，三尖瓣環(huán)收縮期位移<16 mm、右心室面積變化率<35%、右心室整體縱向應變(right ventricular global longitudinal strain, RVGLS)>-20%均可提示右心室收縮功能受損[25]。

3.2負荷超聲心動圖(stress echocardiography，SE) SE已升級為ABCDE方案[26]：步驟A，節(jié)段性室壁運動異常；步驟B，B線；步驟C，左心室收縮功能儲備；步驟D，基于多普勒的冠狀動脈左前降支血流速度儲備；步驟E，基于心電圖的心率儲備。ABCDE-SE可有效預測慢性冠狀動脈綜合征患者的生存率。Heidenreich等[27]對294例接受縱隔放療的無癥狀霍奇金淋巴瘤患者進行了負荷實驗，包括SE，負荷心肌核素顯像及負荷心電圖，18.4%出現(xiàn)負荷誘導的缺血癥狀(室壁運動異常、灌注異?；騍T段改變)，其中超聲心動圖監(jiān)測到的室壁運動異常達5%；在近6.5年的隨訪過程中發(fā)生心血管事件23例，其中10例出現(xiàn)急性心肌梗死(死亡2例)。負荷試驗可發(fā)現(xiàn)RIHD中早期無癥狀的急性心肌梗死或心源性猝死，以早期干預，減少不良事件的發(fā)生。

3.3心臟超聲造影 心臟超聲造影作為一種超聲新技術，可以增加二維超聲心動圖測量的準確性。心臟超聲造影包括心肌聲學造影技術，左心聲學造影技術以及右心聲學造影技術。王佳玉等[28]招募119例接受抗腫瘤治療的患者進行常規(guī)心臟超聲心動圖檢查，其中78例圖像質量較差，由兩名檢查者使用雙平面辛普森法及三維全容積法分別測量LVEF，兩位檢查者測得的LVEF差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，進行心臟超聲造影后，對于圖像欠佳的患者，無論采用雙平面辛普森法還是三維全容積法，兩位檢查者測量的LVEF差異均無統(tǒng)計學意義，提示心臟超聲造影可以有效提高圖像質量差的腫瘤患者雙平面辛普森法測量LVEF的可重復性。

3.4實時三維超聲心動圖(real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE) RT-3DE可以克服傳統(tǒng)二維超聲心動圖低估心臟容積的局限性。劉瑞[29]使用二維超聲心動圖及RT-3DE測量60例乳腺癌患者的LVEF、左心房收縮末期容積、左心房舒張末期容積、左心房主動收縮前容積等參數(shù)，研究發(fā)現(xiàn)，患者放療前后LVEF差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，左心房收縮末期容積、左心房舒張末期容積、左心房主動收縮前容積均較放療前增高，提示左心舒張功能受損，心房排空能力下降。三維超聲心動圖可以早期發(fā)現(xiàn)腫瘤患者治療過程中心功能減低，較二維超聲敏感性高。

3.5多普勒成像技術

3.5.1反映心室功能指標 心室整體收縮功能可以通過二、三尖瓣環(huán)收縮期運動速度(s’)評價；心室整體舒張功能可以通過測量二、三尖瓣環(huán)舒張早期運動速度(e’)，二、三尖瓣環(huán)舒張晚期運動速度(a’)，二尖瓣舒張早期血流峰值(E峰)與e’比值(E/e’)來進行評價。楊菲等[30]回顧性分析了40例首次進行胸部放療的患者，與基線比較，放療后s’、e’、 e’/a’降低，E/e’升高，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。常規(guī)超聲參數(shù)二尖瓣舒張早期前向血流速度、二尖瓣舒張晚期前向血流頻譜等放療前后差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。組織多普勒超聲心動圖通過測量室壁心肌的運動速度定量反映局部心肌及心臟整體的收縮和舒張功能，較常規(guī)超聲心動圖監(jiān)測早期RIHD更為敏感，但組織多普勒超聲心動圖存在受圖像質量影響、只能評價心臟的縱向運動、有角度依賴性等局限性。

3.5.2心肌做功指數(shù) 心肌做功指數(shù)是一種綜合評估心臟收縮和舒張功能的指數(shù)，可以由脈沖多普勒或組織多普勒超聲心動圖測得，等于心室等容收縮時間和等容舒張時間之和與射血時間的比值。心肌做功指數(shù)對負荷的依賴性小，不受心臟形狀影響。脈沖多普勒超聲心動圖測量左心室心肌做功指數(shù)時需要分別測量主動脈瓣和二尖瓣瓣口血流頻譜，所得數(shù)據不在同一個心動周期；而組織多普勒超聲心動圖可以保證心動周期的一致。章鳴等[31]分別使用脈沖多普勒及組織多普勒超聲心動圖對59例健康受試者右心室心肌做功指數(shù)進行測量，發(fā)現(xiàn)脈沖多普勒與組織多普勒超聲心動圖測得心肌做功指數(shù)(0.40±0.09 vs 0.38±0.10)呈正相關(r=0.86，P<0.01)，心率出現(xiàn)生理性波動時，與脈沖多普勒超聲心動圖相比，組織多普勒超聲心動圖測得的心肌做功指數(shù)也能可靠地評價心臟功能。

心肌做功指數(shù)包含收縮參數(shù)，可反映當前左心室收縮功能的變化，與射血分數(shù)成反比。畢亮亮[32]對72例乳腺癌患者進行隨訪，第6個療程化療結束后心肌做功指數(shù)、等容舒張時間與射血時間比值明顯增高，與基線比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，LVEF處于正常范圍且與基線相比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。心肌做功指數(shù)對于預測早期RIHD的敏感度高于LVEF。

李越等[33]指出，評價心臟功能是否異常時，心肌做功指數(shù)的敏感度為76%，特異度為97%，其中心肌做功指數(shù)與心室等容收縮時間與射血時間比值相關性較高，而與射血時間呈低中度負性相關。心肌做功指數(shù)可以綜合評估心臟功能，但是出現(xiàn)心功能下降時，心肌做功指數(shù)難以區(qū)分舒張功能障礙及收縮功能障礙，可以結合心室等容收縮時間與射血時間比值及等容舒張時間與射血時間比值等參數(shù)進行整體分析。

3.6二維斑點追蹤成像(two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI) 2D-STI消除了組織多普勒超聲心動圖對聲束角度的依賴，受心臟運動的干擾較小，是一種比較前沿的心功能評價技術。

美國臨床腫瘤學會[34]指出在癌癥治療期間最廣泛用于監(jiān)測心臟毒性的參數(shù)之一是整體縱向應變(global longitudinal strain, GLS)，患者接受抗腫瘤治療后GLS下降，即絕對值<19%，或GLS減小幅度大于11%均可預測心臟毒性。Tuohinen等[35]對60例左側乳腺癌患者放療前后進行的前瞻性研究顯示，左側乳腺癌患者放療后左心室GLS從(-18.3±3.1)%降至(-17.2±3.3)%(P=0.003)，常規(guī)超聲心動圖LVEF的測量值無明顯變化(P=0.810)。由于LVEF下降多出現(xiàn)于RIHD晚期，所以對于檢測早期亞臨床損害不敏感。李潛等[36]對36例左側乳腺癌保乳術后并進行放療的患者進行超聲心動圖檢查，分別于放療前1周、放療后1周及半年進行檢查，與基線相比放療后1周左心室GLS絕對值下降12.1%、放療后半年左心室GLS絕對值下降21.0%，差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。GLS可以檢測放療后心臟的亞臨床損傷，放療后GLS與放療前相比下降10%～15%，即使LVEF仍在正常范圍內，也可認定發(fā)生了早期心臟損傷[37]。

2D-STI技術對于評價左心房的形態(tài)及功能也有一定輔助診斷價值。王亞男等[38]對62例心房顫動患者進行檢查，測量左心房最大、最小容積、左心房排空分數(shù)、左心房容積指數(shù)等指標，并脫機分析左心房存儲應變、通道應變及收縮應變，與對照組相比，左心房存儲應變、通道應變降低(均P<0.05)。

右心室在冠狀面上呈三角形，在橫切面上呈新月形，與呈橢圓形的左心室相比，評估右心室功能要困難得多。右心室由前壁、下壁和游離壁組成，各壁由基底段、中間段和心尖段組成。由于室間隔對左右心室的收縮功能均有影響，可以使用右室游離壁的應變來評價右心功能。Ahmed等[39]分別用常規(guī)二維超聲心動圖、組織多普勒超聲心動圖和2D-STI來評價右心室功能，在評價右心室功能的各項參數(shù)中，只有右室游離壁長軸應變低于對照組(-14.2±4.6 vs -17.7±4.2，P=0.026)，受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線顯示，右室游離壁長軸應變對右心室心肌梗死的判別能力最強(AUC=0.7，P=0.020，95%CI0.53～0.78)。右室游離壁長軸應變≤-20.5%作為診斷右心室心肌梗死的臨界值，敏感度為88%，特異度為33%。右室游離壁長軸應變是預測放療后心肌梗死等右心室功能障礙的可靠指標。余琳等[40]對46例應用免疫治療的腫瘤患者進行隨訪，治療后RVGLS[(-15.76±3.27)% vs (-18.43±4.75)%,P=0.003]以及右心室流出道縱向應變[(-11.83±3.74)% vs (-15.18±5.60)%,P=0.000)]較治療前減小，2D-STI技術對于右心室的早期變化可以進行良好的監(jiān)測。

3.7三維斑點追蹤成像(three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI) 3D-STI將2D-STI與實時三維超聲結合，能跟蹤斑點的空間運動，有效地減少了評估所需的時間，可以對RIHD患者進行更可靠和全面的評估。Iwahashi等[41]對239例接受經皮冠狀動脈成形術(percutaneous coronary intervention，PCI)的心肌梗死患者分別使用2D-STI和3D-STI超聲心動圖監(jiān)測GLS，多變量分析顯示，3D-GLS是左心室重構(OR=1.437，95%CI: 1.047～2.257，P=0.02)、心血管不良事件(OR=1.443，95%CI: 1.240～1.743，P<0.01)和心源性死亡(OR=1.596，95%CI: 1.17～1.56，P<0.01)的最強預測因子。左室整體面積應變(global area strain，3D-GAS)、左室整體周向應變(global circumferential strain，3D-GCS)也是RIHD預后的預測因子之一。Miyoshi等[42]招募了50例射血分數(shù)保留的腫瘤患者，與對照組相比，實驗組3D-GLS差異無統(tǒng)計學意義，而3D-GAS和3D-GCS減低。3D-STI可以監(jiān)測腫瘤相關性心功能損傷，有助于預測RIHD患者左心功能減低。

4 RIHD的防治

放療時心臟的照射劑量、輻射體積與RIHD有關，避免RIHD的一種重要方法是減少心臟接受的輻射量。調強放療、容積旋轉調強放療、質子調強放療等放療新技術可有效增強靶區(qū)適形性，保證靶區(qū)組織劑量并減少毒性。質子調強放療是一種先進的粒子治療方式，Mast等[43]對20例乳腺癌患者制定并實行了4種放療計劃，結果顯示，無論是在屏氣還是自由呼吸狀態(tài)下，質子調強放療都可降低心臟及左前降支區(qū)域的輻射劑量。

長期監(jiān)測及早期診斷可有效減少RIHD的發(fā)生。隨著抗腫瘤治療結束與開始進行心肌保護治療時間間隔的增加，心肌保護應答率逐漸降低，6個月后LVEF難以完全恢復[44]。及早發(fā)現(xiàn)心臟功能障礙并迅速開始心肌保護治療有利于LVEF的恢復和減少心臟不良事件的發(fā)生?！犊鼓[瘤治療心血管損害超聲心動圖檢查專家共識》[45]建議：抗腫瘤治療前需進行常規(guī)超聲心動圖和心肌應變檢查，明確患者是否有冠心病、瓣膜疾病等危險因素，并作為隨訪過程中的自身對照。放療過程中動態(tài)觀察亞臨床心臟損害，及時調整放療方案，并在放療后10～15年定期接受超聲心動圖檢查進行長期隨訪。

綜上，在胸部惡性腫瘤患者并發(fā)RIHD心功能評估過程中，應使用同一測量方法、同一設備，由同一檢查者進行隨訪。放療后出現(xiàn)節(jié)段性室壁運動異常時，可以使用雙平面辛普森法計算LVEF，也可以使用RT-3DE對心室容積進行自動測量?；颊叻暖熀髨D像出現(xiàn)質量變差，可結合心臟超聲造影以更好地觀察室壁運動及內膜情況。胸部惡性腫瘤患者放療后發(fā)生心肌損害、心功能異常、并發(fā)高血壓等疾病時，2D-STI或3D-STI結合17節(jié)段牛眼圖可以測量各節(jié)段及整體縱向應變參數(shù)，對心臟進行較為全面、準確地評估。