王佳琪，李明龍，孫香蘭

1山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東濟(jì)南 250117；2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，山東濟(jì)南 250021

胰島素自身免疫綜合征（IAS）又被稱作Hirata病，是一種由胰島素自身抗體引起的疾病。雖然引起IAS的原因尚不完全清楚，但已發(fā)現(xiàn)某些藥物和人類白細(xì)胞抗原（HLA）類型與該綜合征的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。IAS為臨床罕見(jiàn)的疾病，容易誤診和漏診。本文報(bào)道了1例反復(fù)多次出現(xiàn)低血糖的老年女性IAS患者的臨床資料、診斷和治療，為IAS的診治及預(yù)后提供參考。

1 臨床資料

1.1 病例介紹 患者女，65歲，因“發(fā)作性出汗乏力3周”于2021年7月就診于我院老年內(nèi)分泌病房?；颊呔驮\3周前無(wú)明顯誘因于凌晨2點(diǎn)左右出現(xiàn)四肢抖動(dòng)、乏力、大汗、頭暈、意識(shí)迷糊，伴饑餓感，進(jìn)食甜食等食物后很快緩解，當(dāng)時(shí)未測(cè)血糖。后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)餐后血糖較高（約為15 mmol/L），遂給予服用格列美脲膠囊（1粒/天）治療3 d，患者又出現(xiàn)上述癥狀，停用藥物后仍有上述低血糖癥狀發(fā)作，于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院住院診療（住院期間具體治療不詳，未應(yīng)用胰島素），行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)示血糖波動(dòng)于1.0～16.9 mmol/L，需口服高滲糖?；颊咴V低血糖多在餐后2 h及夜間11點(diǎn)至凌晨2點(diǎn)時(shí)出現(xiàn)，發(fā)作時(shí)全身抖動(dòng)，常在血糖值4.0～5.0 mmol/L時(shí)防御性進(jìn)食，每日需自行進(jìn)食10余次，體質(zhì)量較前增加3 kg?；颊呒韧鶡o(wú)糖尿病病史，有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史10余年，并服用來(lái)氟米特1片/天治療。

1.2 體格檢查 體溫36.6℃，血壓145/76 mmHg，體質(zhì)量 60 kg，身高 165 cm，BMI 22.0 kg/m2，老年女性，神志清，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音。心率84次/分，節(jié)律規(guī)整，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。肝脾肋下未觸及腫大，雙下肢無(wú)水腫。雙側(cè)足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常，雙側(cè)巴氏征（－）。

1.3 實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查 空腹葡萄糖2.36 mmol/L，糖化血紅蛋白6.30%，胰島素＞1 000.00 μU/mL（參考值 2.6～24.9 μU/mL），C-肽 29.40 ng/mL（參考值1.1～4.4 ng/mL），胰島素自身抗體（IAA）127.00 COI（參考值0～0.9 COI），血清類風(fēng)濕因子97.50 kU/L（參考值0～20 kU/L），抗O＜50.90 kU/L（參考值0～200 kU/L），血 清 白 蛋 白 38.3 g/L，甘 油 三 酯6.31 mmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率84 mL/min，血常規(guī)、大便常規(guī)、肝功、甲狀腺功能、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、女性腫瘤系列標(biāo)志物大致正常。

入院行腹部MRI示：胰腺形態(tài)、大小未見(jiàn)明顯異常，未見(jiàn)確切異常強(qiáng)化灶，主胰管未見(jiàn)明顯擴(kuò)張；符合肝及右腎囊腫表現(xiàn)；符合膽囊結(jié)石表現(xiàn)。顱腦CT示：右側(cè)基底節(jié)區(qū)腔隙灶。

1.4 診斷思路 患者低血糖發(fā)作時(shí)即刻測(cè)血漿胰島素、C肽，顯示明顯升高，行影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)學(xué)檢查排除胰島素瘤、肝腎疾病等其他常見(jiàn)低血糖原因?；颊咴和怆m有短期服用磺脲類藥物史，但停藥后仍有反復(fù)低血糖發(fā)作，且服用磺脲類藥物前患者已有反復(fù)低血糖癥狀，所以不考慮藥物性低血糖。患者住院期間多次檢測(cè)空腹血糖低（波動(dòng)于2.3～3.4 mmol/L）、餐后血糖偏高（波動(dòng)于12.2～16.4 mmol/L），且低血糖時(shí)患者胰島素及C肽均呈較高水平，沒(méi)有肥胖或超重，無(wú)糖尿病史，實(shí)驗(yàn)室檢查糖化血紅蛋白＜6.5%，結(jié)合患者既往風(fēng)濕免疫類疾病史，糖尿病抗體系列測(cè)得高滴度IAA，該患者可確診為IAS。

1.5 治療經(jīng)過(guò) 患者確診后給予醋酸潑尼松片15 mg/d口服聯(lián)合阿卡波糖150 mg/d口服治療，根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)水平，將醋酸潑尼松片逐漸加量至40 mg/d口服，并將阿卡波糖加量至300 mg/d口服，患者未再出現(xiàn)夜間低血糖現(xiàn)象，測(cè)空腹血糖波動(dòng)于4.4～5.0 mmol/L，餐后血糖于11～13 mmol/L。治療14 d出院時(shí)空腹血糖6.3 mmol/L，復(fù)查C肽23.00 ng/mL，IAA 133 COI。

1.6 隨訪情況 出院2個(gè)月時(shí)對(duì)患者進(jìn)行電話隨訪，患者繼續(xù)口服阿卡波糖3次/天、100 mg/次，醋酸潑尼松片3次/天、7.5 mg/次，自測(cè)空腹血糖波動(dòng)于4.5～6 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于11～12 mmol/L，未再出現(xiàn)低血糖癥狀，也無(wú)需夜間預(yù)防性進(jìn)食。出院3個(gè)月時(shí)再次電話隨訪患者，服用阿卡波糖劑量不變，醋酸潑尼松片改為每次5 mg、3次/天，在外院行實(shí)驗(yàn)室檢查示空腹血糖波動(dòng)于5～6.3 mmol/L，餐后2 h血糖波動(dòng)于9.1～11 mmol/L，復(fù)查血胰島素42.04 mU/L（外院指標(biāo)參考值3～25 mU/L）、C肽3.25 ng/mL（外院指標(biāo)參考值0.81～3.85 ng/mL）、IAA 175.00 IU/mL（外院指標(biāo)參考值0.41～20 IU/mL）。

2 討論

2.1 鑒別診斷 本患者為老年女性，具有典型Whipple三聯(lián)征：低血糖癥狀、發(fā)作時(shí)血糖低于2.8 mmol/L、供糖后低血糖癥狀迅速緩解。故低血糖癥診斷明確?？梢鸪扇说脱堑脑蛴卸喾N，針對(duì)本患者的鑒別診斷考慮如下。

①藥源性低血糖癥：某些降糖藥物如胰島素制劑、磺脲類及非磺脲類促胰島素分泌劑能通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌，使外周組織攝取和利用葡萄糖增多、肝糖生成減少，從而導(dǎo)致低血糖。發(fā)生該病原因多是因?yàn)樗幬飫┝窟^(guò)大、服用方法不當(dāng)、攝食不足和不恰當(dāng)運(yùn)動(dòng)等。藥源性低血糖呈持續(xù)性，調(diào)整降糖藥物劑量一般可防治。本患者僅在外院服用磺脲類藥物3 d，服藥前及停藥后仍有反復(fù)發(fā)作的低血糖，故不考慮藥物性低血糖。

②胰島細(xì)胞瘤：常為晨起空腹低血糖，測(cè)血糖值可小于2.8 mmo/L，服用葡萄糖后恢復(fù)，空腹及低血糖發(fā)作時(shí)胰島素、C肽增高，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)呈低平曲線，行CT、MRI、血管造影等檢查有助于明確有無(wú)腫瘤，重要的一點(diǎn)是胰島素瘤沒(méi)有IAA滴度升高。本例患者胰島素、C肽異常增高且有高滴度IAA，影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)胰腺占位病變，故該患者可排除胰島素瘤。

③糖尿?。涸缙?型糖尿病患者在胰島素分泌延遲時(shí)也可以有空腹或餐前低血糖癥狀，但此時(shí)胰島素水平一般不高。本患者雖動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)餐后血糖＞11.0 mmol/L，但糖化血紅蛋白未達(dá)到6.5%，且以低血糖為主，胰島素、C肽異常增高并有高滴度IAA，不考慮該患者為糖尿病。

④IAS：其特征是由于血清存在高滴度IAA導(dǎo)致高胰島素低血糖癥自發(fā)發(fā)作?；颊咴谶M(jìn)食后血糖升高刺激胰島素分泌，胰島素與患者體內(nèi)的高滴度抗體相結(jié)合，使其與肝臟和外周組織的受體結(jié)合下降，造成餐后高血糖，同時(shí)高血糖進(jìn)一步刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，使患者體內(nèi)積存大量與抗體結(jié)合的胰島素，這種激素與抗體的結(jié)合也使胰島素降解緩慢，其形成的復(fù)合物在餐后3～5 h解離，釋放大量胰島素，導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血糖[11]。本例患者有反復(fù)嚴(yán)重自發(fā)低血糖，從未使用外源性胰島素，血液中存在內(nèi)源性高胰島素血癥，高滴度IAA，結(jié)合患者有風(fēng)濕免疫疾病史，故患者可確診為IAS。

2.2 IAS發(fā)病機(jī)制 IAS最初由日本的Yukimasa Hirata及其同事在1970年報(bào)告，患者常伴發(fā)各類自身免疫性疾病，如Graves病、系統(tǒng)性硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[1-2]，多數(shù)患者有使用含巰基類藥物史，如甲硫咪唑、氯吡格雷、α-硫辛酸等，考慮此類藥物會(huì)結(jié)合并裂解胰島素鏈A與B之間的巰基鍵，使內(nèi)源性胰島素更具免疫原性。部分不含巰基的藥物也可以引起IAS，例如青霉素G、異煙肼、丙硫氧嘧啶等。最新有輔酶Q10也可引起IAS的報(bào)道[3]。使用外源性胰島素也可誘發(fā)IAS[4]。本患者從未接觸過(guò)外源性胰島素，無(wú)甲亢及藥物治療史，但有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，考慮該患者發(fā)病可能與自身免疫紊亂有關(guān)。

2.3 IAS臨床表現(xiàn) IAS的主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性的嚴(yán)重低血糖，常見(jiàn)于夜間低血糖或餐后反應(yīng)性低血糖，低血糖發(fā)作時(shí)測(cè)血糖可在2.8 mmol/L左右，嚴(yán)重者可引起低血糖昏迷。行OGTT實(shí)驗(yàn)在1 h、2 h測(cè)血糖多升高，約4～5 h后可出現(xiàn)低血糖。IAS患者通常有較高的胰島素濃度，常大于100 mU/L，部分患者可大于1 000 mU/L，而其他原因引起的低血糖患者胰島素濃度不會(huì)超過(guò)其正常的10倍。除此之外，IAS患者的C肽是升高的，但測(cè)得總C肽濃度遠(yuǎn)低于血中胰島素濃度，呈現(xiàn)C肽與胰島素分離狀態(tài)[5]。本例患者低血糖發(fā)作時(shí)測(cè)胰島素＞1 000.00 μU/mL、C-肽29.40 ng/mL，非常符合IAS的胰島素分泌特點(diǎn)。

2.4 IAS診斷標(biāo)準(zhǔn) IAS現(xiàn)沒(méi)有統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下幾點(diǎn)有助于診斷[6-7]：①典型或較嚴(yán)重的自發(fā)性低血糖臨床表現(xiàn)，如饑餓、出汗、心慌、顫抖、面色蒼白、精神不集中、頭暈、嗜睡、躁動(dòng)等癥狀。②發(fā)作時(shí)測(cè)血糖明顯降低（血漿葡萄糖水平＜2.8 mmol/L）。③未使用外源胰島素，實(shí)驗(yàn)室檢查示高滴度IAA。④應(yīng)用放射免疫法等實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)總免疫活性胰島素明顯升高，可＞1 000 mU／L。⑤常合并Graves病、系統(tǒng)紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，發(fā)病前有服用羥基藥物史。⑥排除其他導(dǎo)致低血糖原因的疾病。IAS是臨床引起低血糖癥的少見(jiàn)原因之一，部分可表現(xiàn)為自限性，對(duì)于任何表現(xiàn)為低血糖、胰島素濃度異常升高、胰島素原和C肽水平適度升高的患者都應(yīng)懷疑是否為IAS。依上述診斷要點(diǎn)，本患者可明確為IAS。

2.5 IAS治療原則 IAS的治療原則主要為對(duì)癥治療及激素治療。首先是盡快糾正低血糖，對(duì)于癥狀較輕患者，及時(shí)停用引起IAS的藥物，飲食采用低碳水化合物、高蛋白、高纖維飲食，少食多餐，避免餐后高血糖刺激胰島素分泌。對(duì)于控制飲食后仍有餐后明顯高血糖的患者，可用α-葡萄糖苷酶抑制劑延緩食物的吸收，避免內(nèi)源性胰島素生成，可視患者血糖情況給予不同劑量的阿卡波糖口服，對(duì)于減少IAS的血糖波動(dòng)具有獨(dú)特益處[8]。嚴(yán)重低血糖發(fā)作時(shí)，可靜脈注射葡萄糖。對(duì)于體內(nèi)存在高滴度IAA或低血糖反復(fù)發(fā)作的患者，可在停用相關(guān)藥物、補(bǔ)充葡萄糖的同時(shí)加用激素或免疫抑制劑，對(duì)極嚴(yán)重患者可進(jìn)行血漿置換[9]。激素治療一般口服潑尼松，10～30 mg/d起始，根據(jù)患者病情增減劑量，總療程約為2～12周[7]。但目前關(guān)于該病的激素使用劑量和療程無(wú)統(tǒng)一規(guī)范，建議根據(jù)患者的病情和血糖水平，個(gè)體化的應(yīng)用激素劑量。本文患者應(yīng)用醋酸潑尼松片40 mg/d，效果較好。此外，有新的研究表明，對(duì)于病情嚴(yán)重、難治性IAS患者，可應(yīng)用利妥昔單抗治療，對(duì)患者病情有明顯改善。BATRA等[10]報(bào)道過(guò)1例反復(fù)低血糖發(fā)作患者，應(yīng)用大劑量潑尼松龍、二氮嗪和奧曲肽等方案治療后效果不佳，使用利妥昔單抗治療連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)患者病情逐漸恢復(fù)。多數(shù)患者經(jīng)藥物治療后低血糖癥狀均能消退，少數(shù)不能及時(shí)明確診斷的患者可因低血糖昏迷或腦部并發(fā)癥而死亡。IAS總體預(yù)后良好，多數(shù)患者自身抗體可在3～6個(gè)月后逐漸消失，胰島素逐漸恢復(fù)正常。本文患者3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)低血糖消失，血糖波動(dòng)明顯減小，胰島素降至接近正常，C肽已降至正常，但I(xiàn)AA未明顯下降，應(yīng)繼續(xù)治療并隨訪觀察。

總之，本例患者臨床表現(xiàn)為夜間低血糖和餐后高血糖，血糖波動(dòng)幅度大，低血糖發(fā)生時(shí)血清胰島素及C肽水平異常升高，影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)胰腺占位或增生，高滴度IAA，既往有風(fēng)濕免疫類疾病，符合IAS診斷，經(jīng)潑尼松和阿卡波糖治療，效果顯著、預(yù)后良好。因此，對(duì)臨床中有反復(fù)發(fā)作低血糖合并餐后高血糖的患者，應(yīng)注意對(duì)低血糖病因的鑒別，正確區(qū)分高血糖的原因，要想到IAS的可能，避免此病的漏診、誤診，減少嚴(yán)重不良后果。