曹麗娟，孫建飛，雷 霆，陳 超

腹腔粘連(peritoneal adhesion, PA) 是腹部、盆腔外科術后受到創(chuàng)傷或炎癥、異物等因素刺激后,腹腔臟器之間以及腹壁與腹腔臟器之間形成的范圍不定的膜狀或索帶狀粘連[1]。有報道腹部手術后90%會形成腹腔粘連，其中40%的患者會出現(xiàn)粘連性腸梗阻,非手術治療無效的患者需選擇手術治療[2]。手術雖然能暫時解除梗阻，但也是新的粘連形成的主要因素，容易形成惡性循環(huán)。隨著當前腹腔鏡手術的大量應用及術中預防性使用如透明質(zhì)酸鈉、N，O-羧甲基殼聚糖等防粘連材料，雖取得一定療效，但存在諸如免疫原性、缺少靶向覆蓋性、缺乏緩釋性及不可吸收等不足[3]。因此，找尋簡單、安全性高、效率高的中西醫(yī)結(jié)合治療方案是外科醫(yī)生的首要任務。

中醫(yī)學將腹腔粘連歸屬為“關格”“腸結(jié)”“腹痛”等領域，《醫(yī)貫》中有 “關者下不得過也，格者上不得而入也”的論述。病機則被認為是：術后腸絡受損，滲液為痰，溢血為瘀，痰瘀內(nèi)積，腸腑氣血痞結(jié)，壅而為實，通降失和，痛、吐、脹、閉諸證叢生，日久結(jié)成有形之物而發(fā)病,核心是氣滯血瘀[4]。因此治療中的原則以“活血化瘀、通里攻下”為主。近年來大量文獻表明：中醫(yī)藥治療術后腹腔粘連具有明顯的優(yōu)勢，可補充西藥治療的局限性，但作用機制暫未明確，本文對其作用機制進行歸納總結(jié)，從以下幾個方面進行闡述。

1 術后腹腔粘連的形成機制

術后腹腔粘連隨時間變化可分為炎癥期、纖溶期、纖維化期和重塑期。當腹腔發(fā)生損傷或外傷時，幾分鐘內(nèi)就可能會引起炎癥與凝血的級聯(lián)反應。由于局部出現(xiàn)的急性炎癥反應及缺血反應,造成毛細血管的通透性明顯增加,中性粒細胞和巨噬細胞可轉(zhuǎn)移到損傷部位形成纖維蛋白網(wǎng)。幾個小時內(nèi)，受損區(qū)域就能被巨噬細胞和組織修復細胞覆蓋，成纖維細胞和間皮細胞則被血小板生長因子激活，如果72 h內(nèi)無法完成腹膜修復的過程,成纖維細胞在第3天開始進行增殖逐漸形成纖維蛋白網(wǎng)，并在第5天開始形成血管，二者結(jié)合在一起形成更加緊密的粘合[5]，如果腹膜修復良好，纖維蛋白網(wǎng)被吸收，則粘連非常輕微；否則會形成嚴重腹部粘連。提示粘連形成的時間窗在術后5 d以內(nèi)，中性粒細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、間皮細胞及血管生成等在腹腔粘連的形成過程中發(fā)揮重要作用。反之，把握術后5 d的時間窗，作用于中性粒細胞、間皮細胞等則可發(fā)揮防粘連的作用。

2 中醫(yī)藥作用于術后腹腔粘連的機制

2.1 減輕炎癥反應 當腹部內(nèi)臟和其他組織受到刺激而形成損傷時，毛細血管通透性會增加，血液中的纖維蛋白和炎癥細胞會滲出血管，并在受到組織損傷、異物刺激、缺氧的同時被激活，釋放多種細胞因子（IL-1、PDGF、TGF、FGF、EGF、5-HT、TNF-a 等），造成炎癥反應的加重。通腑活血方可降低血清中炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α）的表達，皆可減少大鼠術后的腹腔粘連程度[6]。從減輕術后腹腔及其周圍組織炎癥方面，證實中藥可減少術后腹腔粘連的形成。

2.2 刺激巨噬細胞活化 巨噬細胞是人體重要的免疫細胞，富有殺菌、吞噬、分泌炎癥因子的功能，并保持體內(nèi)的平衡。受不同的炎癥因子刺激，巨噬細胞將轉(zhuǎn)化成經(jīng)典激活（M1）及替代激活（M2）兩種類型。巨噬細胞在促炎因子作用下向M1型轉(zhuǎn)化，并分泌IL-1和IL-6等炎癥因子，加速炎癥反應，發(fā)揮促炎癥作用。相反，在抗炎性因子的作用下，巨噬細胞則向M2型轉(zhuǎn)化，分泌IL-4、IL-13等細胞因子，來減少炎癥反應[7-8]。因此，調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境是控制術后腹腔粘連的一條重要途徑。在活血通腑方實驗組，促炎因子IL-1和IL-6減少，抗炎因子IL-4、IL-10和IL-13表達上調(diào)[9]，提示中醫(yī)藥可通過增加巨噬細胞向M2型的轉(zhuǎn)化，減少M1型巨噬細胞的生成，來防治術后腹腔粘連。

2.3 干預纖維蛋白原形成 術后7 d時間內(nèi)，纖維蛋白沉積和降解之間的平衡，決定腹膜是否正常愈合。纖維蛋白原在炎性物質(zhì)的刺激下，可轉(zhuǎn)變成膠狀的纖維蛋白基質(zhì)，連接在腹膜、漿膜這兩個受損表面之間。纖維蛋白的形成是凝血級聯(lián)反應被激活的產(chǎn)物。然而，腹膜損傷和炎癥促進大量纖溶酶原激活劑抑制劑（plasminogen activators inhibiter，PAI）的產(chǎn)生和釋放，纖溶酶原激活劑（tissue plasminogen activators，t-PA）能力減弱，導致機體纖溶能力下降[10]。術后早期沉積的纖維蛋白一直存在，未被降解吸收，轉(zhuǎn)化成纖維素性粘連。纖維粘連接著轉(zhuǎn)化為成纖維細胞和不同類型膠原組成的纖維束，形成粘連的框架。丹紅注射液增加了t-PA 表達并降低了PAI-1 的表達，從而增強了纖溶系統(tǒng)[11]。表明中藥可以作用于纖溶系統(tǒng)，減少膠原蛋白沉積，促進粘連組織中的纖維蛋白溶解。

2.4 干預細胞外基質(zhì)的降解與重塑 成纖維細胞（adhesion tissue fibro-blasts, ATF）膠原蛋白在炎癥因素的刺激下，合成和分泌急劇增加,細胞外基質(zhì)（ECM）過度沉積，形成了粘連的結(jié)構(gòu)基礎。轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）被認為是一種關鍵因素，在傷口愈合過程的各個階段。同時也是主要的促纖維化細胞因子，可以激活成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白，直接誘導并激活上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），加速基質(zhì)的沉積，并激活Smad途徑，促進纖維化。白芨的抗纖維化作用于TGF-β，抑制 TGF-β的水平，減少盲腸膠原纖維的厚度，降低血管平滑肌肌動蛋白（α-SMA）和膠原蛋白表達[12]。細胞外基質(zhì)的形成和退化受基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMP）之間的動態(tài)平衡所調(diào)節(jié)。丹參素可促進MMP-9表達，下調(diào)TIMP-1表達,促進成纖維細胞膠原降解，減少成纖維細胞在TGF-β作用下的過度增殖，減輕ECM的沉積、抑制粘連帶的形成[13]。ATF TGF-β/Smads信號通路在中藥調(diào)控基質(zhì)沉積、減少粘連形成中發(fā)揮重要作用。

2.5 減輕氧化應激反應 術后腹腔粘連被認為是機體對手術過度反應的結(jié)果。腹膜間皮細胞（PMC）對損傷極其敏感。手術造成腹膜的損傷，使間皮細胞層受損，進而脫落，出現(xiàn)一塊裸露的區(qū)域，成為形成粘連的最佳位置。同時腹膜剝脫也能促進炎性物質(zhì)釋放，加重基質(zhì)沉積，使基底膜增厚，加速纖維基質(zhì)的形成和永久性粘連。Nrf2-ARE通路在抗氧化應激中起重要作用。Nrf2結(jié)合抗氧化反應元件（ARE）促進了抗氧化酶抗氧化應激的發(fā)展，并可上調(diào)血紅素加氧酶(HO-1)和醌氧化還原酶1（NQO1），促進下游產(chǎn)物膽綠素、膽紅素的形成，減輕體內(nèi)應激性損傷[14]。川芎嗪[15]以及活血通腑方[14]治療腹腔粘連大鼠模型后，Nrf2、NQO1蛋白和mRNA的表達都有一定程度的上調(diào)，發(fā)揮抗氧化和細胞保護的作用。結(jié)果表明，中藥能通過調(diào)控Nrf2-ARE通路增加抗氧化酶的表達，抑制氧化應激，減輕腹腔粘連。組織器官過氧化損傷是機體在手術后短時間內(nèi)產(chǎn)生大量活性氧（ROS）造成。丹紅注射液可減輕PMC表面粘附組織中活性氧ROS的表達，增加抗氧化應激指數(shù)Nrf2表達[11]。因此，作用于調(diào)控Nrf2-ARE信號通路，減少ROS的形成，可能為治療術后腹部粘連提供新的嘗試和思考。

2.6 修復腸屏障功能 正常腸道屏障由正常腸道菌群組成的生物屏障，完整黏膜上皮細胞、細胞間的緊密連接以及黏液組成的機械屏障，免疫細胞及腸道相關淋巴組織及相關免疫分子構(gòu)成的腸道黏膜免疫屏障，腸道黏膜絨毛下隱窩組織分泌的黏液及酶形成的化學屏障[16]，此外，腸運動也被認為是腸屏障的一部分。不同的腸道屏障可通過不同的途徑，共同作用抵抗外來抗原物質(zhì)，發(fā)揮腸道保護作用。手術無疑會破壞腸道菌群的平衡性，腸道上皮細胞的連續(xù)性，導致腸道屏障的破壞，促發(fā)一系列免疫炎癥反應。中藥可促進緊密連接蛋白表達，增強機械屏障,也可通過調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)揮生物屏障作用以及增強免疫屏障的多種方式修復腸屏障[17]。綜上，中藥可通過減少腸屏障破壞減少粘連形成。

2.7 促進藥物的吸收 中醫(yī)灌腸療法由來已久，直腸黏膜吸收作用強，可加速藥物吸收入血，促進腸道的血液循環(huán)。此外，保留灌腸可以使腸壁內(nèi)壓增強，興奮性壓力感受器通過神經(jīng)反射刺激腸蠕動，產(chǎn)生排便，促進腸功能的恢復[18]。自擬承氣湯通過直腸給藥，能促進術后患者直腸黏膜吸收藥物，使藥物發(fā)揮最大藥效，并起到局部腸蠕動和潤滑的作用[19]。

中藥外敷解剖依據(jù)為腹部特別是臍部有豐富的血管及神經(jīng)，藥物吸收效果強，從經(jīng)絡上講任脈之神闕穴定位在肚臍，而任脈屬奇經(jīng)八脈，穿行于十二經(jīng)脈之間，為經(jīng)絡之總樞，氣之通百脈，布于五臟六腑。外敷療法使經(jīng)絡穴位效應與經(jīng)皮吸收藥物協(xié)同發(fā)揮作用,藥物起效迅速、方便快捷、藥物直接作用于病變部位、避免胃腸道刺激及減少藥物口服，滿足術后禁食的要求。芒硝貼臍促進腸道蠕動，還能消除水腫，吳茱萸鹽炒熱敷，可調(diào)節(jié)氣血，溫補脾胃,加強胃腸蠕動[20]。

2.8 促進胃腸蠕動 麻醉或手術損傷會導致患者術后胃腸蠕動障礙，也被認為是加重粘連形成的重要原因之一[21]。常見的胃腸激素包括血漿血管活性肽（VIP）、胃動素（MTL）及胃泌素(GAS）,其中VIP是主要的抑制性胃腸肽，MTL及GAS是主要的興奮性胃腸肽。大黃素治療后的腹腔粘連大鼠血漿中VIP水平下降，MTL、GAS水平上升，說明中藥能抑制VIP的釋放，加強腸道推進功能，加速胃排空，改善手術及麻醉對胃腸動力造成的障礙[22]。腸道的早期運動會破壞纖維蛋白橋并抑制成纖維細胞侵入粘附組織。腸功能恢復湯促進腸道功能的正?；謴停s短腸道與受損腹膜內(nèi)層的接觸時間，是預防大鼠腹腔粘連形成的有效路徑[23]。厚樸三物湯可作用于Ca2+通道，調(diào)節(jié)腸神經(jīng)-ICC-平滑肌細胞通路，減少Cajal細胞的損傷，保護平滑肌細胞間的縫隙連接。也可通過NO-cGMP-PKG通路發(fā)揮促胃腸道蠕動作用[24]。提示中藥可作用于減輕炎癥，維護Cajal細胞，減少受損腹膜接觸，促進激素分泌的各個環(huán)節(jié)來增強胃腸蠕動，治療術后腹腔粘連。

2.9 改善腹腔臟器血液循環(huán) 當腸梗阻發(fā)生時，腸管的收縮力和其受到的阻力結(jié)合形成腸內(nèi)的壓力。當腸道蠕動劇烈時，升高的壓力阻礙靜脈血回流腸壁，導致腸黏膜缺血。加速術后腹腔臟器血液循環(huán)恢復，抑制血小板聚集，減少粘連組織血管新生是改善術后腹腔粘連的重要途徑。研究表明，補腎活血湯有利于改善人體微循環(huán),發(fā)揮抵抗粘連的作用[25]。

3 結(jié)論

術后腹腔粘連的高發(fā)性及其造成的一系列不良反應，以及目前市場上防粘連治療的局限性，中醫(yī)藥作為優(yōu)秀的文化積淀，擁有悠長的歷史，歷經(jīng)幾千年臨床實踐，具有簡便、安全、高效的優(yōu)勢，在治療術后腹腔粘連的過程中占有一席之地。中醫(yī)藥通過減輕炎癥反應，刺激巨噬細胞活化，干預纖維蛋白原形成，干預細胞外基質(zhì)的降解與重塑，減輕氧化應激反應，修復腸道屏障，促進藥物的吸收，促進胃腸道蠕動，改善腹腔臟器血液循環(huán)等方面，通過多靶點、多效應、多途徑的優(yōu)勢，共同作用于粘連性腸梗阻。中醫(yī)治療方法多樣，術后患者禁食期間，可以早期用中藥灌腸、外敷、針灸等方式，在粘連形成的窗口期盡可能減少粘連形成。目前中藥治療粘連性腸梗阻已有大量文獻記載，但只是單一地針對某一方面進行研究，中藥方劑作為組方，藥物共同發(fā)揮作用機制，后續(xù)需要應用網(wǎng)絡藥理學等進一步研究單一藥物及配伍的具體作用機制，使中藥與現(xiàn)代藥理學結(jié)合，讓中藥能更長久地在臨床發(fā)揮作用。