喬云鳳，陳希琦，解廣東，張藝馨，周永坤

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，死亡率高，是世界第三大癌癥死亡原因[1]。國際癌癥聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會(Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer，UICC/AJCC)將有遠處轉(zhuǎn)移的胃癌定義為Ⅳ期胃癌，此期是威脅胃癌患者生命的危險因素[2]。Ⅳ期胃癌患者的手術(shù)切除率較低，新輔助化療可提高患者的手術(shù)切除率，其聯(lián)合手術(shù)的治療方法能提高患者生存率[2-3]。雖然患者生存率提高，但死亡率下降慢，仍需開發(fā)新的藥物來增加胃癌的根治性切除率，減少術(shù)后復發(fā)率和降低死亡率。

1 Ⅳ期胃癌的西醫(yī)治療

1.1 Ⅳ期胃癌的新輔助化療 胃癌Ⅳ期出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移瘤或巨大瘤，均影響手術(shù)的可行性，并降低了患者術(shù)后的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療可減小腫瘤，完全或部分消除遠處轉(zhuǎn)移瘤[4-5]。接受新輔助化療的患者獲得了較高的手術(shù)切除率和良好的治療效果[6]。

Sah等[7]開展的II期臨床試驗共納入74例ⅡB-ⅣA期胃癌患者，隨機分為FLOT組（5-FU＋亞葉酸＋奧沙利鉑＋多西他賽）和SOX組（奧沙利鉑＋替吉奧 S-1）。治療后，兩組患者降期為Ⅰ～Ⅲ期，未發(fā)現(xiàn)Ⅳ期胃癌，實現(xiàn)了腫瘤完全或部分消退（20%和32.4%），顯示了新輔助化療良好的“降期”功能。但來自III期臨床試驗的證據(jù)并不充足，仍需大量的臨床試驗證明新輔助化療對Ⅳ胃癌的“降期”作用。孟雷等[8]觀察了2015年至2017年期間接受過SOX+阿帕替尼組（n=46）與SOX組（n=46）的ⅡB-ⅣA胃癌患者，發(fā)現(xiàn)兩組的手術(shù)切除率得到提高，SOX+阿帕替尼組的手術(shù)切除率（91.30%）高于SOX組的手術(shù)切除率（73.91%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

新輔助化療藥的單用或聯(lián)合應用均已投入Ⅳ期胃癌的臨床治療，根據(jù)患者的病情，術(shù)前給予合適的新輔助化療方案來控制腫瘤進展、提高治愈性切除率、延長患者生存時間[5]。目前，研究報道了很多使患者獲益的新輔助化療方案，但在選擇化療方案時仍需謹慎，有必要根據(jù)患者對化療藥的耐受性、疾病發(fā)展階段、腫瘤的轉(zhuǎn)移是否逆轉(zhuǎn)等情況實施化療方案[9-10]。

1.2 Ⅳ期胃癌的放射治療 Gong等[11]研究分析了4 771例胃印戒細胞癌患者，分為術(shù)前放療組（n=218）和未放療組（n=4553）。術(shù)前放療組的中位特異性生存率（cancer-specific survival, CSS）和中位總生存率（overall survival，OS）均高于非放療組（25.0% vs 12.0%，P＜0.001和 24.0% vs 11.0%，P＜0.001）。韓勝南[12]共收治94例Ⅳ期胃癌患者，分為放療組（n=47）和放療加阿帕替尼組（n=47）。治療后，發(fā)現(xiàn)放療組完全緩解率和有效緩解率均優(yōu)于放療加阿帕替尼組（14.89% vs 6.38%和44.68% vs 23.40%)，差異有統(tǒng)計學意義。而且，阿帕替尼聯(lián)合放療提高了患者的生活質(zhì)量，減少了不良反應。

不可切除胃癌患者會出現(xiàn)威脅生命的局部癥狀，如出血和梗阻影響胃癌根治術(shù)的進行，危及患者生命，研究發(fā)現(xiàn)放療能夠控制出血情況[13]。Yu等[14]回顧分析61例伴有出血的不可切除胃癌患者，放療后，88.5%的患者成功止血，并獲得4.8個月的中位總生存期。

1.3 Ⅳ期胃癌的分子靶向治療 分子靶向治療作為新的治療方法可延長胃癌患者的生存期，改善胃癌預后。研究表明表皮生長因子受體和血管內(nèi)皮生長因子受體過度表達能促進胃癌腫瘤的增殖、侵襲和遷移，影響患者的預后和生存期[15]。

研究證明阿帕替尼可通過抑制酪氨酸激酶表達來抑制腫瘤血管的異常形成，從而起到抗腫瘤作用[16]。蔡清等[17]將80例化療失敗的III～IV期胃癌患者分為單藥組（n=40，S-1）和聯(lián)合組（n=40，阿帕替尼+S-1），聯(lián)合組的有效緩解率(response rate，RR)和腫瘤控制率(disease control rate，DCR）均高于單藥組（32.50%、77.50% vs 22.50%、55.00%），且聯(lián)合組不良反應低于單藥組。說明患者接受阿帕替尼聯(lián)合S-1治療明顯獲益，且有更高的安全性。

人類表皮生長因子2（human epidermal growth factor 2，HER2)過表達可激活致癌信號通路促進腫瘤血管生成和細胞增殖。曲妥珠單抗是抗HER2陽性的一線治療藥物，可以延長患者的生存期[18]。Takahashi等[19]研究表明曲妥珠單抗聯(lián)合手術(shù)治療Ⅳ期HER2陽性胃癌或胃食管交界癌，25%的患者由HER2陽性轉(zhuǎn)為陰性，15例患者遠處轉(zhuǎn)移腫瘤消除，3年無復發(fā)生存率(relapse free survival，RFS）和OS分別是58.9%和89.5%。但是，本研究樣本量少，無法確定與RFS相關(guān)的預后因素。因此，需大量臨床試驗證實曲妥珠單抗治療HER2陽性Ⅳ期胃癌患者的效果。

雖然胃癌的分子靶向藥物治療效果顯著，但藥物種類有限，療程尚未統(tǒng)一，且藥物僅作用于單個或幾個靶基因等問題仍亟需解決。

1.4 Ⅳ期胃癌的轉(zhuǎn)化手術(shù)治療 近年來，有關(guān)化療后行根治性手術(shù)治療Ⅳ期胃癌的研究越來越多。Seo等[20]將419例Ⅳ期胃癌患者分為轉(zhuǎn)化手術(shù)組（n=23）、術(shù)后化療組 (n=124)、化療組（n=212）和基礎(chǔ)治療組（n=60）。轉(zhuǎn)化手術(shù)組R0切除率高于術(shù)后化療組(60.9% vs 16.1%)，其轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)數(shù)量少于術(shù)后化療組，且轉(zhuǎn)化手術(shù)組的3年生存率（42.8%）明顯高于術(shù)后化療(37.1%)和化療組(12.0%)組,結(jié)果表明轉(zhuǎn)化手術(shù)治療能提高患者生存率。研究發(fā)現(xiàn)，不可切除胃癌患者在接受新輔助化療后，腫瘤轉(zhuǎn)移得到控制，腫瘤體積減小，R0切除率提高，獲得更長的生存期[21-23]。

1.5 Ⅳ期胃癌的免疫療法 近年，免疫療法成為治療胃癌的新手段，對免疫檢查點的研究進入研究者的視野?？钩绦蛐运劳龅鞍?（programmed death 1, PD-1）是一種免疫檢查點分子，在活化的T淋巴細胞上表達，其與PD-L1結(jié)合可抑制T細胞識別腫瘤細胞[24]。納武單抗作為PD-1抑制劑有阻斷PD-1/PD-L1，恢復T細胞識別功能的作用，已被批準應用于腫瘤的三線治療[25]。Kano等[26]將31例Ⅳ期胃癌患者分為低PMI值組（n=9）和高PMI值組（n=22），給予納武單抗治療。治療后，低PMI值組更易發(fā)生腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移和多器官轉(zhuǎn)移，其中位PFS和DCR低于高PMI值患者（0.5個月vs 2.4個月，P=0.004和33% vs 86%，P=0.006），高PMI值組的患者對納武單抗的治療反應優(yōu)于低PMI值組。研究表明納武單抗有效提高了患者的DCR，延長患者生存時間。此研究局限于回顧性研究和小樣本量，需進行前瞻性研究來證實納武單抗對Ⅳ期胃癌的治療是安全有效的。

2 胃癌的中醫(yī)治療

2.1 中醫(yī)對胃癌的認識 胃癌沒有明確的中醫(yī)病名，中醫(yī)文獻記載的“伏梁”“胃脘痛”“癥積”“積聚”與胃癌的臨床癥狀相似。如《難經(jīng)·五十六難·論五臟積病》說：“心之積，名曰伏梁，起臍上，大如臀，上至心下，久不愈，令人病煩心。”中醫(yī)認為胃癌的病機為本虛標實，病因病機為外感六淫、飲食內(nèi)傷或情志不遂，損傷脾胃，導致脾胃虛弱，與血瘀、痰濕、熱毒等病理產(chǎn)物糾結(jié)，致使機體氣血、陰陽失調(diào)，臟腑、經(jīng)絡功能障礙，最后病理產(chǎn)物聚結(jié)成有形積塊[27]。治療應以益氣健脾、活血化瘀、清熱解毒為主[28]。

2.2 改善患者生存質(zhì)量 手術(shù)或者放化療會降低胃癌患者的生活質(zhì)量，中醫(yī)藥通過增強術(shù)后胃癌患者免疫力及減少放化療產(chǎn)生的不良反應，能夠提高患者的生活質(zhì)量[29]。毛躍峰等[30]共收集86例Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，分為對照組（n=43，XELOX方案）和觀察組（n=43，XELOX＋參芪扶正湯）。治療前，對照組與觀察組的生活質(zhì)量評分，差異無統(tǒng)計學意義（34.19±4.57 vs 34.26±4.61，P＞0.05）；治療后，觀察組生活質(zhì)量明顯優(yōu)于治療前，對照組生活質(zhì)量低于治療前，觀察組生活質(zhì)量明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（46.51±5.48 vs 30.42±4.19，P＜0.05）。通過對治療前后胃癌患者的生活質(zhì)量進行評分，參芪扶正湯聯(lián)合化療能提高患者的生活質(zhì)量，增強臨床效果。

2.3 逆轉(zhuǎn)化療耐藥 Ⅳ期胃癌患者最重要的治療方法是化療，但容易出現(xiàn)的腫瘤耐藥現(xiàn)象是導致化療失敗的常見因素[31]。中藥具有毒性低、安全性高的特點，可以作為耐藥逆轉(zhuǎn)劑減輕化療藥的毒副作用，逆轉(zhuǎn)腫瘤的耐藥[32]。蘭煒蘭等[33]研究表明，八寶丹通過下調(diào)胃癌耐藥細胞相關(guān)通路TGF-β/Smad 及其下游相關(guān)蛋白的表達，抑制耐藥細胞的生長和轉(zhuǎn)移,增強腫瘤化療敏感性。單味中藥化合物黃酮類、生物堿類、皂苷類和多酚類等被證明可逆轉(zhuǎn)胃癌多藥耐藥現(xiàn)象[34]。中藥逆轉(zhuǎn)劑能有效提高胃癌的化療效率，但仍未開展中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)劑的臨床試驗，急需臨床試驗來驗證其療效。

2.4 減輕放化療毒副作用 黃美琴[35]將86例胃癌患者分為對照組[OFL方案，奧沙利鉑（OXA）＋氟尿嘧啶（5-FU）＋亞葉酸鈣（LV）]和研究組（OFL方案+益胃消癌湯），治療后研究組的總有效率（83.72%)顯著高于對照組(65.12%) ,且研究組生存率高于對照組(P＜0.05)，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。而且，研究組的胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應顯著少于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。中藥對于降低化療的毒副作用，改善生活質(zhì)量有重要意義。

2.5 改善機體免疫 放化療藥的毒副作用和腫瘤切除術(shù)會降低患者的免疫力，降低患者的生活質(zhì)量。郭風[36]將90例胃癌患者分為對照組（奧沙利鉑＋卡培他濱）和研究組（化療＋益氣健脾消癌方）。結(jié)果顯示，研究組的CD3+、CD4+及CD3+/CD8+的比值高于對照組，CD8+含量低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。劉抒玉等[37]將98例胃癌患者分為對照組（SOX）和治療組（SOX＋扶正散結(jié)合劑)。治療后，治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK 細胞高于對照組 (P＜0.05)，CD8+低于對照組(P＜0.05)。研究表明中藥聯(lián)合化療可提高細胞免疫功能，增強患者免疫力。

3 總結(jié)

放化療、免疫治療和手術(shù)等西醫(yī)手段可有效治療胃癌，但同時給患者帶來一定的不良反應，而中醫(yī)藥治療胃癌具有減少毒性反應、逆轉(zhuǎn)多藥耐藥、增強免疫力和提高生活質(zhì)量等作用。中西醫(yī)結(jié)合治療胃癌能提供精準的治療方案，達到相輔相成的治療效果。目前關(guān)于中醫(yī)藥治療Ⅳ期胃癌的療效，缺少足夠的試驗,缺乏大樣本量的支持，需要進行大樣本、多中心的臨床試驗證明中醫(yī)藥在Ⅳ期胃癌中的作用。