馮 健

胰腺炎（pancreatitis）是常見(jiàn)的腹部外科疾病之一，由多種原因引起，包括膽石癥、酒精中毒或高脂血癥等，在我國(guó)最常見(jiàn)的病因?yàn)槟懯Y。胰腺炎可分為急性胰腺炎（acute pancreatitis AP）和慢性胰腺炎(chronic pancreatitis CP)，AP特征為胰腺的急性炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重程度不一，80%屬于輕癥急性胰腺炎；CP的特征是有顯著的基質(zhì)形成，伴有大量浸潤(rùn)性粒細(xì)胞（例如嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞（pancreatic stellate cells, PSCs）。二者并非完全獨(dú)立疾病、研究發(fā)現(xiàn)，20%的AP會(huì)表現(xiàn)為胰腺炎內(nèi)、外分泌功能不全，10%的初次發(fā)病AP和20%反復(fù)發(fā)作AP，最終發(fā)展為CP[1]。在胰腺損傷過(guò)程中，可激活炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞，釋放多種炎性因子，白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-18、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。這些炎性因子進(jìn)一步激活PSCs發(fā)展為CP。胰腺炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有多條自分泌和旁分泌信號(hào)通路參與，彼此相互作用構(gòu)成一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。為了解胰腺炎的發(fā)病機(jī)制和病理變化，構(gòu)建胰腺炎動(dòng)物模型至關(guān)重要，其可模擬人類胰腺炎的病變過(guò)程，滿足不同的研究需要。現(xiàn)將近年來(lái)胰腺炎動(dòng)物模型及相關(guān)信號(hào)通路的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 胰腺炎模型

胰腺的解剖位置特殊，且在胰腺炎發(fā)病的不同階段獲得人體組織非常困難。通過(guò)構(gòu)建胰腺炎動(dòng)物模型可以模擬胰腺炎的發(fā)病過(guò)程，研究胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，制定更有效的治療方法。

1.1 雨蛙肽誘導(dǎo)的胰腺炎模型 雨蛙素由澳洲蛙的皮膚中分離，結(jié)構(gòu)與膽囊收縮素（CCK）相似，具有促進(jìn)蛋白水解酶分泌的功能，導(dǎo)致胰腺腺泡內(nèi)酶原過(guò)早激活釋放，損傷胰腺組織。Lampel等[2]于1997年最先給大鼠持續(xù)滴注超大劑量的雨蛙素，在1 h內(nèi)誘導(dǎo)出急性水腫性胰腺炎，之后胰腺損傷逐漸加重，并于12 h達(dá)到高峰。雨蛙素誘導(dǎo)的胰腺炎模型操作簡(jiǎn)單、穩(wěn)定性強(qiáng)，是目前應(yīng)用最廣泛的AP模型。

1.2 膽胰管注射模型 Schmidt等[3]于1992年采用逆行胰膽管內(nèi)注射甘氨脫氧膽酸 (glycodeoxycholic acid，GDOC)的方法，導(dǎo)致大鼠胰腺組織出現(xiàn)急性出血壞死。此方法被大家普遍接受，目前為比較規(guī)范的AP造模方法。該模型在病因病機(jī)及病理等方面與臨床上的急性出血壞死性胰腺炎（AHNP）相似。膽汁反流致胰腺炎是由膽囊結(jié)石或膽汁反流阻塞進(jìn)入胰管，導(dǎo)致胰腺水腫，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，淀粉酶產(chǎn)生增加，誘發(fā)急性胰腺炎，故可以模仿膽源性胰腺炎，該方法優(yōu)點(diǎn)是可重復(fù)、可對(duì)比，模型選擇性強(qiáng)，缺點(diǎn)是操作費(fèi)時(shí)，注藥速度不易控制，只能借助微量泵才能維持理想的注藥速度。

1.3 L-精氨酸誘導(dǎo)的胰腺炎模型 L-精氨酸（L-Arg）誘導(dǎo)的模型可產(chǎn)生腺泡細(xì)胞壞死，廣泛用于研究急性壞死性胰腺炎的病理生理學(xué)改變。最初，Mizunuma等[4]和Tani等[5]證實(shí)了在大鼠靜脈注射過(guò)量的L-精氨酸（500 mg/100 g體重）可誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞的損傷。在72 h內(nèi)觀察到約75%的腺泡細(xì)胞出現(xiàn)壞死，電鏡下可見(jiàn)明顯的酶原脫顆粒，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴(kuò)張。其機(jī)制可能是注射過(guò)量的L-Arg后，胰腺腺泡細(xì)胞的氨基酸代謝失衡，蛋白酶合成減少，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致酶原被過(guò)度激活。其缺點(diǎn)是模型成活率低，胰腺損傷程度不易控制。尚宏清等[6]采用將大劑量L-Arg分次注射的方法，在一定程度上雖降低了模型動(dòng)物的死亡率，但仍然無(wú)法控制胰腺病理改變，故該方法還有待進(jìn)一步完善。

1.4 膽鹽誘發(fā)的胰腺炎模型 第一個(gè)實(shí)驗(yàn)性膽道急性胰腺炎模型由Bernard[7]于1856年通過(guò)將膽汁和橄欖油逆行注射到犬的胰腺中而建立，被廣泛使用和最佳表征的化學(xué)物質(zhì)，并且用于誘導(dǎo)AP。此外膽堿缺乏，補(bǔ)充乙硫氨酸飲食模型是另一個(gè)研究AP和CP發(fā)病機(jī)制的模型。

1.5 結(jié)扎模型 結(jié)扎法是一種制作AP動(dòng)物模型比較簡(jiǎn)單常見(jiàn)的方法，可模仿膽源性胰腺炎。Pfeffer等[8]于1957年首先提出十二指腸閉襻結(jié)扎法。該模型設(shè)計(jì)原理是模仿人膽管結(jié)石致膽道梗阻時(shí)，十二指腸腔內(nèi)壓力升高，使膽汁返流進(jìn)入胰管，膽汁內(nèi)的膽汁卵磷脂被胰液內(nèi)的磷脂酶A2分解成溶血卵磷脂；后者可導(dǎo)致胰內(nèi)蛋白酶在胰腺內(nèi)被過(guò)早激活，破壞細(xì)胞膜和導(dǎo)管，導(dǎo)致胰腺組織自身消化。CP小鼠模型中可觀察到胰腺萎縮、腺泡細(xì)胞損失和纖維化[9]。結(jié)扎法更符合動(dòng)物倫理，損傷輕微，模型同樣穩(wěn)定，但對(duì)實(shí)驗(yàn)人員的要求也更高。

1.6 酒精性胰腺炎模型 酒精是引起胰腺炎發(fā)病的另一個(gè)重要因素，在動(dòng)物模型中它被用來(lái)引發(fā)CP[10]。Lieber等[11]通過(guò)反復(fù)給大鼠和狒狒喂食乙醇作為飲食的一部分來(lái)研究乙醇對(duì)幾個(gè)器官的影響，這些動(dòng)物出現(xiàn)了脂肪性肝病、酒精性肝炎以及后來(lái)的肝硬化。令人遺憾的是，盡管實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，但僅攝入酒精并不能誘發(fā)CP。然而，酒精與各種藥物（如谷胱甘肽或溶血磷脂）的結(jié)合會(huì)加重胰腺炎并導(dǎo)致纖維化。在大鼠觀察中，給予等熱量利伯-德卡利液體飼料和酒精長(zhǎng)達(dá)10周，并給予1或3次重復(fù)劑量的脂多糖，致使大鼠胰腺星狀細(xì)胞活化和纖維化。酒精引起的胰腺損傷被認(rèn)為是由其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的，這種代謝產(chǎn)物激活活性氧，導(dǎo)致腺泡細(xì)胞損傷，激活胰腺星狀細(xì)胞，導(dǎo)致纖維化[12]。

2 分子信號(hào)通路

2.1 核因子(NF)-κB NF-κB是一種廣泛存在于人體組織細(xì)胞中的核轉(zhuǎn)錄因子，具有多向性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用，可參與調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)、胚胎發(fā)育、組織損傷和器官修復(fù)等生理反應(yīng)。在外界刺激因子作用下，NF-κB可被激活，調(diào)控炎性因子、生長(zhǎng)因子、化學(xué)趨化因子、巨噬細(xì)胞趨化肽、細(xì)胞黏附因子、C反應(yīng)蛋白(CRP)等相關(guān)因子的基因轉(zhuǎn)錄[13]。目前學(xué)者普遍認(rèn)為NF-κB的活化參與了AP的發(fā)病發(fā)展過(guò)程，NF-κB活化引起炎癥因子的級(jí)聯(lián)瀑布式反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致局部或全身的炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能衰竭，可以說(shuō)NF-κB的活化是AP重要的起始因素之一。目前認(rèn)為，NF-κB在許多疾病中過(guò)度表達(dá)，如潰瘍性結(jié)腸炎、艾滋病(AIDS)、支氣管哮喘、感染性休克等，尤其是在SAP中的作用是研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域，同時(shí)也存在爭(zhēng)論。Samuel等[14]通過(guò)結(jié)扎法建立AP模型，在胰腺組織中可以檢測(cè)到NF-κB活性顯著增高，并引起下游TNF-α的水平相應(yīng)增加。在胰外器官實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)NF-κB高表達(dá)，活化的NF-κB可與炎性因子相關(guān)的表達(dá)基因位點(diǎn)相結(jié)合，調(diào)控炎性細(xì)胞因子的分泌，加重肝細(xì)胞損傷。但也有少數(shù)學(xué)者表示出不同的觀點(diǎn)，Steinle等[15]研究表明，在AP發(fā)病過(guò)程中，NF-κB的活化早于胰腺損傷，可誘導(dǎo)參與自身防御的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，防止胰腺腺泡細(xì)胞損傷，應(yīng)用NF-κB抑制劑后反而會(huì)加重胰腺損傷；故認(rèn)為NF-κB的激活可以防御應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞免受損害。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果的差異可能與胰腺炎動(dòng)物模型的炎癥程度和取材時(shí)間點(diǎn)有關(guān)。

2.2 TGF-β/ SMAD TGF-β是一種多能細(xì)胞因子，在哺乳動(dòng)物中以三種同種型（TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3）存在，在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化和凋亡中發(fā)揮著不可或缺的作用[16]。TGF-β通過(guò)與其特異性受體結(jié)合而介導(dǎo)其下游信號(hào)傳導(dǎo)，并觸發(fā)幾種SMAD蛋白的激活，這些SMAD蛋白充當(dāng)從受體到細(xì)胞核的信號(hào)的主要轉(zhuǎn)導(dǎo)物。受體調(diào)節(jié)的SMAD（R-SMADs）、SMAD-2和SMAD-3被TGF-β1受體直接磷酸化，并與易位的常見(jiàn)介體SMAD（即co-SMAD、SMAD-4）形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核并激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[17]。早期研究已證實(shí)TGF-β參與了AP、CP和纖維化的發(fā)病機(jī)制。PSC在誘發(fā)胰腺纖維化，通過(guò)參與SMAD-2、SMAD-3和ERK途徑以自分泌方式調(diào)節(jié)激活和增殖TGF-β中起著關(guān)鍵作用。通過(guò)過(guò)度表達(dá)TGF-β2型受體(pS2-dnR II)的顯性負(fù)突變形式，僅在ps2/tff1啟動(dòng)子的控制下，觀察了用有缺陷的TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改善雨蛙肽治療小鼠胰腺纖維化的效果。隨后的研究顯示，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)的抑制可以阻止雨蛙肽誘導(dǎo)的胰腺炎[18]。這些研究表明，神經(jīng)毒素可能需要一個(gè)功能性TGF-β信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)這些小鼠的急性胰腺炎。相反，TGF-β信號(hào)的失活誘導(dǎo)小鼠自身免疫性胰腺炎，表明TGF-β在維持體內(nèi)免疫平衡和抑制自身免疫方面的重要作用，可以保持胰腺腺泡細(xì)胞的完整性。大量證據(jù)表明，TGF-β參與了胰腺纖維化，但也發(fā)現(xiàn)TGF-α通過(guò)上調(diào)MMP-1增加了PSC的增殖和遷移，這可能有助于了解CP的發(fā)病機(jī)制。最近的一份報(bào)告顯示，在促進(jìn)胰腺化生、胰島發(fā)育和纖維化方面，Smad-4與TGF-α的過(guò)度表達(dá)失去協(xié)同作用。此外，在胰腺炎癥過(guò)程中，較高水平的TGF-β1會(huì)引起微RNA-217-SIRT1通路的放松調(diào)節(jié)，進(jìn)而促進(jìn)胰腺的纖維化。而且，TGF-β也激活了包括MAPK通路和磷酸肌醇（PI）3激酶在內(nèi)的SMAD獨(dú)立信號(hào)通路，但具體的機(jī)制還不太清楚。

2.3 MAPK 促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）有三種類型，即ERK、JNK和P-38，在包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、凋亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生在內(nèi)的多種細(xì)胞過(guò)程中起著重要作用[20]。在酒精性胰腺損傷中，乙醇及其代謝產(chǎn)物乙醛在PSC中誘導(dǎo)激活蛋白-1（AP-1）和MAPK信號(hào)[19]。此外，CX3CL1[20]是一種作為黏附分子和遷移因子的趨化因子，在酒精性CP患者中升高。最近的一項(xiàng)研究表明，乙醇通過(guò)ERK激活誘導(dǎo)PSCs中的CX3CL1釋放。然而，H2O2在PSC中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、AP-1、MAP激酶途徑和α（I）前膠原的表達(dá)。除此之外，PDGF還誘導(dǎo)了Raf-1、ERK 1/2和AP-1蛋白的快速激活，進(jìn)一步表明ERK活性和PSC激活之間存在相關(guān)性。此外，蛋白酶激活受體-2（PAR-2）參與了胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，PAR-2激動(dòng)劑通過(guò)激活PSCs中的JNK和P-38 MAP激酶途徑增加了膠原合成，提示PAR-2在誘導(dǎo)胰腺纖維化中的作用。PD98059是一種MAP/ERK激酶-1（MEK-1）途徑的抑制劑，能夠保護(hù)小鼠免受雨蛙肽誘導(dǎo)的急性胰腺炎的影響。除此之外，血管緊張素II治療的PSCs通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體激活ERK激活途徑開始增殖并增加DNA合成，這表明血管緊張素II可能在胰腺纖維化的發(fā)生中發(fā)揮作用?？傊?，這些研究拓寬了我們的知識(shí)，以了解MAPK信號(hào)通路在胰腺炎相關(guān)纖維化發(fā)展中的作用，但仍然存在幾種可能相互交叉的分子信號(hào)通路在其中起重要作用,對(duì)胰腺纖維化的具體機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索。

2.4 Rho激酶 在CP中，PSC的激活和誘導(dǎo)的應(yīng)激纖維形成表明細(xì)胞骨架蛋白的重組參與了這種疾病的進(jìn)程。RHO家族蛋白質(zhì)RhoA、Rac和Cdc42被認(rèn)為是通過(guò)響應(yīng)外部信號(hào)重塑細(xì)胞骨架來(lái)誘導(dǎo)應(yīng)激纖維形成和調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附的核心分子。此外，RhoA信號(hào)抑制劑通過(guò)抑制F-肌動(dòng)蛋白聚集物降低了重癥急性胰腺炎患者肺損傷時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的高滲性。cyl Rho激酶抑制劑，如Y-27632和HA-1077（Fasudil），通過(guò)降低α-SMA、增殖、趨化性和培養(yǎng)激活的PSC中I型膠原的產(chǎn)生來(lái)阻斷PSC的活性[21]。在神經(jīng)毒素誘導(dǎo)的小鼠胰腺炎中，Y-27632在第一次注射雨蛙肽后12～18 h誘導(dǎo)血清淀粉酶水平升高、間質(zhì)水腫和空泡形成。Y-27632反過(guò)來(lái)抑制了第一次注射雨蛙肽18 h后Rock-II蛋白表達(dá)的恢復(fù)。這些結(jié)果表明，RhoA和Rock-II在正常CCK刺激的胰腺酶分泌中積累，并預(yù)防了雨蛙肽誘導(dǎo)的急性胰腺炎。在急性胰腺炎和隨后的CXC趨化因子形成、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和組織損傷過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)Rho激酶信號(hào)調(diào)節(jié)胰蛋白酶原激活及其從胰腺腺泡細(xì)胞的釋放。

因此，這些結(jié)果表明，Rho激酶可能作為今后治療胰腺炎一個(gè)新的分子靶點(diǎn)，但尚需進(jìn)一步了解Rho激酶信號(hào)在胰腺炎中的作用。這一領(lǐng)域?yàn)槲磥?lái)的研究開辟了一條新的道路。

2.5 JAK/STAT JAK/STAT信號(hào)通路調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，如細(xì)胞增殖、分化和炎癥反應(yīng)。IL-6是一種眾所周知的促炎細(xì)胞因子，通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)其作用，在胰腺炎的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用[22]。各種報(bào)告表明，與健康人相比，胰腺炎患者的血清IL-6水平更高。此外，體外研究還表明，在多種炎癥介質(zhì)的影響下，如TNF-α、IL-17、IL-1β和FGF-2，誘導(dǎo)人胰腺腺泡周圍肌成纖維細(xì)胞分泌IL-6；這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明了IL-6在急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。研究證明，使用抗IL-6抗體阻斷IL-6可抑制胰腺腺泡細(xì)胞中的STAT-3激活，從而通過(guò)誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，降低急性胰腺炎的嚴(yán)重程度[23]。除此之外，另一項(xiàng)研究表明[24]，PDGF通過(guò)激活JAK-2/STAT-3通路誘導(dǎo)PSCs的增殖。JAK-1/STAT-1抑制劑通過(guò)抑制NF-κB的激活來(lái)減輕胰腺損傷的嚴(yán)重程度，這表明JAK-1/STAT-1的激活參與了胰腺損傷的早期事件。目前仍需更好地了解JAK / STAT信號(hào)通路，以了解其在PSCs增殖和CP纖維化進(jìn)展中的作用。

2.6 PI3K-AKT PI3K-AKT是一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，屬于脂蛋白激酶家族[24]。當(dāng)生長(zhǎng)因子與膜結(jié)合受體酪氨酸激酶結(jié)合時(shí)，它激活PI3K及其下游調(diào)節(jié)因子Akt和mTOR，并調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、存活、凋亡和炎癥等幾個(gè)方面。PI3K抑制劑可降低腺泡細(xì)胞中胰蛋白酶原的胰腺內(nèi)激活，并降低嚴(yán)重急性胰腺炎大鼠的炎性細(xì)胞因子，提示PI3K通路參與了急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制。PI3Kγ是PI3K的一種亞型，已知在胰腺炎期間調(diào)節(jié)胰腺腺泡細(xì)胞的病理反應(yīng)。在兩種不同的急性胰腺炎模型中研究了PI3Kγ的作用：雨蛙肽和膽堿缺乏/蛋氨酸補(bǔ)充飲食，結(jié)果顯于缺乏PI3Kγ基因的小鼠受到腺泡細(xì)胞損傷/壞死的保護(hù)，急性胰腺炎的嚴(yán)重程度降低，表明PI3K抑制劑可能為急性胰腺炎提供一種可能的治療方法[24]。

本綜述介紹了雨蛙肽注射法、L-精氨注射法、胰管結(jié)扎法和酒精法制作動(dòng)物AP模型，各法誘導(dǎo)胰腺炎模型機(jī)理不盡相同，大多具有重復(fù)性好、模型穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，但病理改變具有劑量和時(shí)間依賴性，研究人員需要根據(jù)具體要求選擇一種或兩種造模方法，更加符合臨床胰腺炎的發(fā)病過(guò)程和病理變化。采用幾種損傷因素協(xié)同作用制作CP動(dòng)物模型，接近人類慢性胰腺炎發(fā)病過(guò)程，但損傷機(jī)制與人類慢性胰腺炎并不相關(guān)，不能完全反映人類CP的病理特征，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)研究有一定局限性，目前多用于實(shí)驗(yàn)研究藥物的治療效果。所以，目前的胰腺炎動(dòng)物模型尚無(wú)一種能完全模擬胰腺炎臨床實(shí)際情況，將來(lái)應(yīng)為胰腺炎的實(shí)驗(yàn)研究設(shè)計(jì)更理想的動(dòng)物模型。

胰腺炎發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上多認(rèn)為是胰酶異常激活引起胰腺的自身消化，導(dǎo)致大量炎性因子被釋放入血，造成胰腺實(shí)質(zhì)損傷；腸道屏障被破壞，菌群異位種植，內(nèi)毒素及細(xì)菌被吸收進(jìn)入血液系統(tǒng)，觸發(fā)炎癥介質(zhì)的“瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)”,造成胰腺二次損傷，使得AP從局部病變迅速發(fā)展成為SIRS，進(jìn)而導(dǎo)致MODS。

AP的“白細(xì)胞過(guò)度激活學(xué)說(shuō)”認(rèn)為外界各種損傷因素可以激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，釋放多種炎性因子，進(jìn)而觸發(fā)炎癥介質(zhì)被大量釋放，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和多臟器功能障礙，病情最終發(fā)展成為SAP。胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展及演變涉及多條信號(hào)通路協(xié)同作用，共同調(diào)控胰腺炎的病情變化。NF-κB是炎癥反應(yīng)的中心信號(hào)通路，JAK/STAT、PI3K-AKT等多條信號(hào)通路都可通過(guò)其發(fā)揮生物效應(yīng)。檢測(cè)MAPK可能對(duì)胰腺炎的早期診斷提供幫助。PI3K-AKT、MAPK在胰腺炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)放大中需要通過(guò)NF-κB作為下游信號(hào)分子介導(dǎo)，調(diào)控胰腺炎癥反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明TGF-β、RHO激酶、JAK / STAT參與了胰腺纖維化過(guò)程?？梢?jiàn)細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路共同參與介導(dǎo)胰腺炎癥反應(yīng)，目前很多學(xué)者都在致力于揭示炎癥途徑中細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)的相互作用，但由于人體內(nèi)信號(hào)通路彼此關(guān)聯(lián)復(fù)雜，仍有許多難點(diǎn)亟需攻克，比如信號(hào)通路相互作用的關(guān)鍵靶點(diǎn)、具體上下游信號(hào)如何相互影響、干擾或阻斷相關(guān)信號(hào)通路磷酸化及調(diào)控基因表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

3 展望

目前對(duì)于胰腺炎相關(guān)信號(hào)通路的研究取得一定進(jìn)展，但其內(nèi)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)尚需深入探討。通過(guò)動(dòng)物模型探討胰腺炎癥反應(yīng)機(jī)制及相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控方法，深入了解胰腺炎的發(fā)病機(jī)制，為將來(lái)臨床上精準(zhǔn)治療胰腺炎提供指導(dǎo)。