莊婉玉，洪 鈺，林 棟，黃龍生*

1福建省婦幼保健院，福建 福州 350001；2福建中醫(yī)藥大學(xué)針灸學(xué)院，福建 福州 350122

孤獨(dú)癥譜系障礙（autismspectrumdisorder，ASD）是一種具有臨床多樣性、病原學(xué)異質(zhì)性且常并發(fā)多種其他疾病的復(fù)雜神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。自1943年Leo Kanner首次報(bào)道兒童孤獨(dú)癥以來，有關(guān)孤獨(dú)癥及其相關(guān)功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直在不斷修訂完善。根據(jù)美國精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)最新發(fā)布的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅴ，DSM-Ⅴ）的定義，ASD以社會(huì)和/或交流障礙、狹隘興趣和重復(fù)刻板行為這兩大核心癥狀為主要診斷依據(jù)。值得注意的是，相較前幾版DSM，DSM-Ⅴ將感知覺異常（包括感覺過敏和感覺遲鈍）和特別癡迷某些感覺刺激加入到刻板行為類別中，成為ASD診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。由此可見，軀體感覺異常在ASD中普遍存在，也得到越來越多的重視。

根據(jù)2018年美國疾病控制和預(yù)防中心研究顯示，美國8歲以下兒童ASD患病率由2014年1/68上升到1/59［1］，給患兒、家庭和社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)。ASD發(fā)病率在全球呈逐年上升趨勢，已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。關(guān)于ASD的病因、發(fā)病機(jī)制及干預(yù)治療等也成為了臨床和基礎(chǔ)研究的熱點(diǎn)，但迄今為止，對(duì)ASD的研究絕大部分集中在高級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，較少關(guān)注外周神經(jīng)系統(tǒng)和初級(jí)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)ASD表型的影響。隨著對(duì)ASD疾病研究的不斷加深，越來越多的證據(jù)表明，外周軀體感覺神經(jīng)元功能障礙與ASD的社交行為異常及焦慮情緒等表現(xiàn)存在密切相關(guān)性［2］。

1 軀體感覺神經(jīng)元功能與人體生長發(fā)育的關(guān)系

1.1 軀體感覺信息在脊髓內(nèi)的編碼和轉(zhuǎn)化

人體通過皮膚接收外界各種刺激信號(hào)，經(jīng)過神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)換、傳遞等抵達(dá)大腦皮層，進(jìn)而產(chǎn)生各種不同感知。在體感知覺的產(chǎn)生過程中，首先需要激活初級(jí)感覺神經(jīng)元，初級(jí)感覺神經(jīng)元屬于假單極神經(jīng)元，其胞體位于脊髓背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）和顱感覺神經(jīng)節(jié)內(nèi)。該神經(jīng)元具有一個(gè)外周軸突分支支配皮膚和另一個(gè)分支支配脊髓背角并在脊髓灰質(zhì)的二級(jí)神經(jīng)元上形成突觸。根據(jù)神經(jīng)元所傳遞的皮膚信號(hào)特點(diǎn)，將其分為2種，一種是對(duì)疼痛信號(hào)敏感，優(yōu)先對(duì)有害的機(jī)械、溫度或化學(xué)刺激作出反應(yīng)的高閾值機(jī)械感受器（highthreshold mechanoreceptors，HTMR）；另一種是主要對(duì)無害的輕觸覺刺激有反應(yīng)的低閾值機(jī)械感受器（low-threshold mechanoreceptors，LTMR）。初級(jí)傳入纖維根據(jù)其髓鞘厚度及傳導(dǎo)速度可大致分為厚的有髓快傳導(dǎo)Aβ纖維、薄的有髓快傳導(dǎo)Aδ纖維和無髓慢傳導(dǎo)C纖維。根據(jù)LTMR的功能特性及對(duì)特定類型輕觸覺刺激的反應(yīng)性等特點(diǎn)，進(jìn)一步分為Aβ-LTMR、Aδ-LTMR和C-LTMR，不同的LTMR介導(dǎo)了對(duì)物體形狀、紋理、皮膚撫摸、皮膚壓痕、毛發(fā)移動(dòng)和振動(dòng)的感知［3］。LTMR產(chǎn)生的沖動(dòng)在脊髓背角中集合，并在脊髓背角的機(jī)械感覺柱中被整合、定向、排列、編碼和轉(zhuǎn)化，這是體感知覺在神經(jīng)系統(tǒng)的初級(jí)處理，是機(jī)體擁有感知觸覺能力的基礎(chǔ)。

隨著分子生物學(xué)和遺傳相關(guān)研究技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)脊髓在軀體感覺形成中的作用有了更深認(rèn)識(shí)。機(jī)體體感系統(tǒng)主要通過廣泛的觸覺刺激獲得對(duì)物體識(shí)別、紋理辨別和精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制的能力，觸覺信息的傳遞通過從皮膚發(fā)出的LTMR活動(dòng)集合向脊髓和腦干中心投射，LTMRs匯聚在脊髓深背角內(nèi)，與LTMR-接受區(qū)（LTMR-recipient zone，LTMR-RZ）中間神經(jīng)元形成突觸。研究發(fā)現(xiàn)，LTMR-RZ內(nèi)有7種興奮性和4種抑制性中間神經(jīng)元亞型，表現(xiàn)出神經(jīng)元高度多樣性，LTMR-RZ的這些感覺中間神經(jīng)元接受多個(gè)LTMR輸入以及LTMR內(nèi)其他深背角神經(jīng)元和皮質(zhì)脊髓神經(jīng)元的突觸輸入［4-5］。因此，LTMR-RZ作為一個(gè)軀體感覺處理區(qū)域，并不是單純的傳遞信息，而是參與編碼和整合多種觸摸模式，并在脊髓上感覺運(yùn)動(dòng)中樞的下行信號(hào)中發(fā)揮重要作用，它具有與視網(wǎng)膜相媲美的神經(jīng)元復(fù)雜性，并具有形成觸覺知覺基礎(chǔ)的上行觸摸通路活動(dòng)模式及功能。背角內(nèi)抑制性中間神經(jīng)元以γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）或甘氨酸為主要神經(jīng)遞質(zhì)，興奮性中間神經(jīng)元以谷氨酸為主要神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)遞質(zhì)在處理外周軀體感覺信息中起關(guān)鍵作用［3］。因此，脊髓背角是軀體感覺信息整合和處理的起始部位，整合后的軀體感覺信息通過丘腦傳遞至初級(jí)軀體感覺皮層及其他各個(gè)腦區(qū)?？傊?，軀體感覺開始于外界對(duì)皮膚的刺激引起外周軀體感覺神經(jīng)元的激活，將體感信息傳至脊髓背角后，脊髓背角作為軀體感覺初級(jí)中樞，通過一系列多樣化的脊髓中間神經(jīng)元和投射神經(jīng)元的處理、轉(zhuǎn)化和擴(kuò)散后，將這些信息進(jìn)一步傳遞到腦干、丘腦，并最終傳遞到初級(jí)體感皮層。

1.2 觸覺對(duì)生長發(fā)育至關(guān)重要

正常的觸覺反應(yīng)是哺乳動(dòng)物大腦和行為發(fā)育所必需的，人類早在子宮內(nèi)發(fā)育8周就開始出現(xiàn)觸覺反應(yīng)，它是人類早期發(fā)育的關(guān)鍵組成部分［6］。適當(dāng)?shù)母杏X輸入對(duì)大腦發(fā)育至關(guān)重要，初級(jí)軀體感覺皮層、前額葉皮層、上丘、紋狀體等與某些對(duì)廣泛的情緒和社會(huì)行為有重要影響的區(qū)域密切聯(lián)系，在人體發(fā)育過程中軀體感覺反應(yīng)的異常改變會(huì)對(duì)大腦功能和社會(huì)行為產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明，觸覺不僅能傳達(dá)刺激物的特征，而且可以傳達(dá)愉悅感，具有社交屬性，觸覺的敏銳度也會(huì)影響大腦辨識(shí)能力、身體的靈活度及情緒的好壞［7-9］。異常的軀體感覺對(duì)人體發(fā)育的不同階段均有影響，如嬰幼兒通過觸摸傳遞情感，當(dāng)其觸覺系統(tǒng)沒有得到充分的刺激，使軀體感覺發(fā)育受損，會(huì)引起刻板行為增加以及社會(huì)行為和認(rèn)知能力的缺陷［10-11］。因此，外界對(duì)機(jī)體豐富的觸覺刺激在人體生長發(fā)育中是必要的。

2 ASD患者的軀體感覺障礙

研究發(fā)現(xiàn)，超過90%ASD患者存在感覺異常，約60.9%ASD患者表現(xiàn)出觸覺敏感性異常，其中成年ASD患者對(duì)振動(dòng)和熱痛刺激的敏感性增加［12-14］。ASD中軀體感覺異常與社會(huì)行為異常、焦慮情緒等常常是同時(shí)出現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，ASD兒童的觸覺過度反應(yīng)與社交障礙之間存在顯著相關(guān)性，患兒觸摸刺激的愉悅度評(píng)級(jí)與交流受損之間存在負(fù)相關(guān)［15］；RICHARDS等［16］發(fā)現(xiàn)增加大鼠幼崽的觸覺刺激能夠改善其認(rèn)知，減輕焦慮樣行為。CASCIO［17］研究提出ASD幼兒缺乏觸覺輸入可能對(duì)其行為和發(fā)育產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。李博霞等［18］研究發(fā)現(xiàn)，觸覺感知刺激能有效改善孤獨(dú)癥患兒的情緒與行為問題，單亞等［19］發(fā)現(xiàn)特殊教育結(jié)合觸覺、前庭、本體等感覺統(tǒng)合訓(xùn)練可有效改善ASD患兒自閉程度、行為狀態(tài)，提高患兒的治療效果。這說明軀體感覺障礙在ASD中普遍存在，通過軀體感覺刺激后可改善ASD相關(guān)癥狀。軀體感覺異?？赡苷T發(fā)大腦發(fā)育異常，導(dǎo)致社會(huì)行為、認(rèn)知功能和情緒的異常，從而影響ASD發(fā)?。?0-21］。

3 ASD軀體感覺障礙的主要影響因素

3.1 ASD軀體感覺障礙的遺傳影響因素

ASD是遺傳和多種環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其中遺傳因素對(duì)ASD發(fā)病的作用估計(jì)高達(dá)80%［22］。隨著全基因組連鎖、全基因組關(guān)聯(lián)、拷貝數(shù)變異篩查等研究技術(shù)的開展，越來越多與ASD相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)，其中有多個(gè)致病基因會(huì)影響軀體感覺通路的正常發(fā)育。

3.1.1 GABA A型受體亞基β3基因突變 GABA A型（GABAA）能系統(tǒng)是許多神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病中常見紊亂的關(guān)鍵通路，有研究發(fā)現(xiàn)ASD出現(xiàn)GABA能信號(hào)傳導(dǎo)缺陷［23-24］。GABAA受體亞基β3（GABAA receptor b3 subunit，Gabrb3）基因突變可導(dǎo)致ASD發(fā)生，同時(shí)伴有軀體感覺異常癥狀，主要表現(xiàn)為對(duì)觸覺刺激的超敏反應(yīng)［25］。Gabrb3突變（Gabrb3+/-）ASD模型小鼠除了表現(xiàn)出ASD的相關(guān)核心癥狀以外，還伴有對(duì)熱和機(jī)械刺激過敏以及感覺運(yùn)動(dòng)損傷［26］。OREFICE等［27］研究發(fā)現(xiàn)含Gabrb3的GABAA受體主要位于脊髓背角Aβ-LTMR和Aδ-LTMR中樞末梢的突觸前區(qū)，是脊髓感覺輸入的主要調(diào)節(jié)受體，外周感覺神經(jīng)元中Gabrb3的缺失會(huì)導(dǎo)致GABAA受體介導(dǎo)的脊髓輸入突觸前抑制顯著減少，導(dǎo)致進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的感覺信息量增加，從而引起以軀體感覺過敏為主的軀體感覺異常。

3.1.2 甲基化CpG結(jié)合蛋白2基因功能缺失或突變

甲基化CpG結(jié)合蛋白2（methyl CpG binding protein 2，MeCP2）是一種豐富的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元和GABA能中間神經(jīng)元中高度表達(dá)，可調(diào)節(jié)突觸和神經(jīng)可塑性，促進(jìn)運(yùn)動(dòng)技能、認(rèn)知和社會(huì)行為發(fā)育，MeCP2基因功能缺失或突變會(huì)出現(xiàn)社交障礙、重復(fù)刻板行為及感覺統(tǒng)合缺陷等ASD和Rett綜合征的相關(guān)表現(xiàn)［28］。OREFICE等［27］研究發(fā)現(xiàn)，雖然MeCP2缺陷會(huì)導(dǎo)致大腦及初級(jí)軀體感覺神經(jīng)元中Gabrb3表達(dá)降低，但引起軀體感覺異常改變的主要機(jī)制是：由于脊髓和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的MeCP2突變使初級(jí)軀體感覺神經(jīng)元突觸前末梢上含Gabrb3的GABAA受體減少，導(dǎo)致輸入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸前抑制缺失，引起機(jī)械感覺神經(jīng)元功能障礙，從而表現(xiàn)出輕觸覺、有害性冷熱刺激等軀體感覺的異常改變。Rett綜合征患兒普遍存在皮膚敏感性異常，SYMONS等［29］研究發(fā)現(xiàn)，Rett綜合征患者皮膚中表皮感覺神經(jīng)纖維密度增加，形態(tài)異常，反映了DRG神經(jīng)元異常，導(dǎo)致患者皮膚神經(jīng)支配過度，引起外周軀體感覺障礙。

3.1.3 SHANK3基因突變 SHANK3基因所編碼的興奮性谷氨酸能突觸后致密體折疊蛋白可促進(jìn)興奮性突觸形成和樹突棘發(fā)育，維持谷氨酸受體功能。SHANK3是SHANK家族中與ASD相關(guān)性較強(qiáng)的基因，2%ASD患者中發(fā)現(xiàn)了SHANK3基因突變。SHANK3基因?qū)SD的作用研究主要集中在大腦，但在外周軀體感覺神經(jīng)中傷害性感受器神經(jīng)元和脊髓背角的LTMR突觸前末梢也有SHANK3表達(dá)。瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）通道家族成員賦予了其對(duì)傷害感受器（a和C）廣泛的模式敏感性，其中最顯著的是在肽能傷害感受器中表達(dá)瞬時(shí)受體電位亞型V1（transient receptor potential subtype V1，TRPV1）的高閾值熱敏感性和對(duì)有害化學(xué)辣椒素的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，SHANK3基因在外周軀體感覺神經(jīng)元中的缺失會(huì)導(dǎo)致傷害性感受神經(jīng)元中TRPV1表達(dá)的減少，LTMR中的超極化激活環(huán)核苷酸門控通道（hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channel，HCN）功能缺陷，從而引起輕觸覺及疼痛等軀體感覺異常［30-31］。

3.1.4 Fmr1基因缺失 由于Fmr1基因的轉(zhuǎn)錄沉默使其編碼的脆性X智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein，F(xiàn)MRP）丟失而出現(xiàn)脆性X染色體（fragile X syndrome，F(xiàn)XS），這是ASD最常見的單基因病因。FXS突變除了社交障礙、重復(fù)刻板行為等ASD核心癥狀外，還出現(xiàn)熱痛敏感性降低引起的自傷行為、輕觸覺過敏等。ANTAR等［32］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MRP在外周軀體感覺系統(tǒng)中定位于傷害性感受器神經(jīng)元軸突以及脊髓背角內(nèi)淺層神經(jīng)元，F(xiàn)MRP通過對(duì)Ⅰ型代謝型谷氨酸受體（mGluR1/5）活化的調(diào)節(jié)作用影響突觸的可塑性。脊髓背角中mGluR1/5對(duì)中樞敏感化，尤其是對(duì)痛覺信息傳遞至關(guān)重要，F(xiàn)mr1基因表達(dá)沉默使外周神經(jīng)元缺乏對(duì)mGluR1/5刺激的敏化反應(yīng)，從而引起疼痛敏感性改變和自傷行為等相關(guān)表型的出現(xiàn)［33-34］。此外，研究發(fā)現(xiàn)FXS的感覺異常與大腦皮層神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)回路改變相關(guān)［35］，至于Fmr1缺失引起的感覺異常是否起源于外周并擴(kuò)散到軀體感覺皮層，或者是同步發(fā)生，還有待進(jìn)一步研究。

3.1.5 Cntnap2基因缺失 Cntnap2基因所編碼的接觸蛋白相關(guān)蛋白-2（contactin associated protein-like 2，CASPR2）是軸突蛋白家族神經(jīng)元黏附分子，CASPR2基因具有參與協(xié)調(diào)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)、中間神經(jīng)元發(fā)育和功能發(fā)揮、突觸組織活動(dòng)以及發(fā)育大腦中神經(jīng)元的遷移等重要作用。Cntnap2基因的破壞與ASD、精神分裂癥、智力殘疾、閱讀障礙和語言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生密切相關(guān)［36］。Cntnap2基因在許多腦區(qū)均有表達(dá)，尤其是在所有感覺處理通路中高表達(dá)，并存在于所有初級(jí)感覺器官中［37］，CASPR2基因與電壓門控鉀通道Kv1形成電壓門控鉀通道復(fù)合物，通過調(diào)節(jié)Kv1通道定向聚集，影響DRG神經(jīng)元興奮性。Cntnap2基因敲除小鼠除了表現(xiàn)ASD核心癥狀，還伴有熱痛敏感性增強(qiáng)等感覺異常表型。DAWES等［38］研究發(fā)現(xiàn)Cntnap2基因敲除小鼠Kv1通道不再聚集在有髓軸突近端，即鉀通道的錯(cuò)誤定位，導(dǎo)致DRG神經(jīng)元的興奮性增強(qiáng)，使初級(jí)傳入興奮性和隨后背角內(nèi)的傷害性傳遞均增加，最終表現(xiàn)出對(duì)有害機(jī)械刺激、熱和致痛劑的疼痛相關(guān)超敏反應(yīng)增強(qiáng)。

3.2 ASD軀體感覺障礙與環(huán)境影響因素

除了遺傳因素外，環(huán)境也是影響ASD的重要因素。圍產(chǎn)期感染、藥物、壓力、肥胖等不利因素會(huì)大大增加后代罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。孕期感染導(dǎo)致的母體免疫激活（maternal immune activation，MIA）會(huì)引起胎兒患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加［39］。MIA動(dòng)物的后代也表現(xiàn)出了ASD樣社會(huì)交往障礙、刻板重復(fù)的行為方式、興趣狹窄、焦慮等癥狀［40］。有研究發(fā)現(xiàn)，MIA小鼠在初級(jí)軀體感覺皮層的顆粒異常區(qū)表現(xiàn)出解剖和功能異常，并且有觸覺過度反應(yīng)性的表型［41］，但其感覺異常是否與外周軀體感覺神經(jīng)元功能障礙相關(guān)有待進(jìn)一步研究。此外，研究表明，在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸（valproicacid，VPA）的嚙齒動(dòng)物幼崽表現(xiàn)出了社交障礙、重復(fù)刻板行為等行為改變，同時(shí)伴有軀體感覺的異常［42］；BOLD等［43］發(fā)現(xiàn)VPA宮內(nèi)給藥會(huì)導(dǎo)致小鼠胎兒DRG神經(jīng)元解剖結(jié)構(gòu)和相鄰節(jié)段的束間吻合被破壞，使脊神經(jīng)出現(xiàn)缺損?？梢?，產(chǎn)前暴露于VPA會(huì)增加ASD發(fā)病率，但VPA誘導(dǎo)的DRG神經(jīng)元變化是否是引起軀體感覺改變的原因，目前尚未有相關(guān)研究證實(shí)，有待進(jìn)一步研究探索。

4 總結(jié)與展望

兒童早期觸覺輸入對(duì)大腦發(fā)育、認(rèn)知功能和社會(huì)行為有深遠(yuǎn)的影響，感覺缺陷情況與負(fù)性情緒、焦慮和抑郁等情感癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)［44］。從外周神經(jīng)系統(tǒng)到脊髓、大腦構(gòu)成的軀體感覺通路中任何部位的異常均會(huì)影響機(jī)體對(duì)軀體感覺的處理。外周軀體感覺神經(jīng)元作為通路中感覺初級(jí)處理和神經(jīng)傳遞樞紐，是ASD的感覺障礙表型中重要的功能障礙位點(diǎn)。因此，在臨床診療過程中需要考慮是否由于外周感覺神經(jīng)元的功能改變影響了大腦功能和各種復(fù)雜行為的正常發(fā)展，并最終導(dǎo)致ASD相關(guān)表型出現(xiàn)的可能性。這也許可為ASD治療提供新的思路，如可利用人工智能技術(shù)輔助ASD的診斷及康復(fù)訓(xùn)練［45］，減少具有不良反應(yīng)的中樞性藥物的使用，使ASD患者的軀體感覺異常得到改善，從而改善ASD大腦功能及其他相關(guān)行為。

ASD患者的軀體感覺障礙與外周初級(jí)感覺神經(jīng)元病變密切相關(guān)，但ASD是高度異質(zhì)性的神經(jīng)障礙性疾病，其臨床表現(xiàn)極具多樣性，如感覺異?？杀憩F(xiàn)為感覺過敏、感覺遲鈍或執(zhí)著于某些感覺刺激。相關(guān)研究表明，ASD患者的軀體感覺障礙與相關(guān)致病基因缺失或其他致病因素相關(guān)，值得注意的是，不同的致病基因或因素的發(fā)病機(jī)制存在差異，但基本都在脊髓中發(fā)現(xiàn)了異常病變，這可能是ASD軀體感覺異常有不同表型的重要原因。此外，脊髓背角內(nèi)感覺中間神經(jīng)元存在高度多樣性，其中存在的功能細(xì)胞類型和各種觸覺模式在脊髓背角內(nèi)的編碼轉(zhuǎn)換尚未完全明確，有關(guān)脊髓相關(guān)病變對(duì)軀體感覺障礙的影響還有待進(jìn)一步研究。