葛小妮，朱 玲，宋若會，屠彥紅，鄭日新

1安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

聲帶息肉屬于聲帶良性病變，病因多與發(fā)聲濫用、嗓音過度使用或誤用、上呼吸道慢性感染、過敏、吸煙、胃食管反流等有關(guān)［1］。聲音嘶啞、發(fā)聲無力是主要臨床癥狀［2］。手術(shù)摘除息肉是臨床上治療聲帶息肉的主要方法，但術(shù)后患者聲帶功能恢復(fù)和癥狀緩解周期較長，聲音嘶啞、咽部不適等癥狀仍對患者的生活質(zhì)量及預(yù)后效果造成影響［3］。此外，聲帶息肉術(shù)后還需使用抗生素或激素類藥物輔助治療，雖能達(dá)到抗炎消腫的作用，但長期使用會對患者的聲帶黏膜造成刺激，延緩聲帶愈合及嗓音恢復(fù)時(shí)間［4］。近年來，中醫(yī)藥被廣泛用于治療聲帶息肉術(shù)后患者不適癥狀，其中具有活血養(yǎng)陰類功效的中藥復(fù)方對聲帶息肉術(shù)后的治療具有良好療效，能夠有效地改善患者術(shù)后咽痛、嘶啞、異物感等不適癥狀，加快患者恢復(fù)。但目前多數(shù)研究樣本量有限、客觀指標(biāo)不夠完善，缺乏較高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)分析。因此，本研究對活血養(yǎng)陰類中藥復(fù)方治療聲帶息肉術(shù)后的臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，以期為中藥治療聲帶息肉術(shù)后提供更科學(xué)的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫和PubMed、Embase、Web of Science、Springer、Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)活血養(yǎng)陰類藥物治療聲帶息肉術(shù)后的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。文獻(xiàn)檢索時(shí)間自2000年1月—2021年5月。檢索策略采用主題詞及自由詞相結(jié)合的方式。中文檢索詞為“聲帶息肉術(shù)后”“聲帶息肉”“聲帶良性腫物”“中藥”“中醫(yī)”“活血養(yǎng)陰”“臨床研究”等；英文檢索詞為“polyp of vocal cord”“vocal cord polyp surgery”“benign vocal cord lesions”“traditional Chinese medicine”“traditional Chinese medical science”等。排除重復(fù)的文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終確定納入文獻(xiàn)的數(shù)量。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：RCTs，語種不限。②研究對象：符合《臨床診療指南：耳鼻咽喉頭頸外科分冊》［5］有關(guān)聲帶息肉摘除術(shù)后患者，并符合《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》［6］有關(guān)慢喉喑“血瘀證”的臨床表現(xiàn)。③干預(yù)措施：對照組采用常規(guī)藥物（如抗生素、激素等）治療，試驗(yàn)組采用活血養(yǎng)陰類中藥復(fù)方治療，或采用活血養(yǎng)陰類中藥復(fù)方聯(lián)合常規(guī)藥物治療。④結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、臨床癥狀消退時(shí)間、治療前后癥狀體征積分變化、嗓音聲學(xué)分析、主觀嗓音心理聽覺評價(jià)（grade rough breathy asthenic strained，GRBAS）、不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表論文；②樣本量＜30；③文獻(xiàn)質(zhì)量評分＜3分；④無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員檢索文獻(xiàn)后按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)提取。提取信息包括納入研究的基線信息（第一作者、發(fā)表時(shí)間、平均年齡）、研究方法、干預(yù)方式、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

由2名研究人員根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)評估工具及改良Jadad評分量表［7］對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量則采用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示；二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）和95%CI表示。若P＞0.10，I2＜50%，表明各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P≤0.10，I2≥50%，表明納入研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況

共檢索到中文文獻(xiàn)605篇，外文文獻(xiàn)198篇，經(jīng)查重和篩選后納入15項(xiàng)RCTs，共1 628例患者，其中試驗(yàn)組813例，對照組815例。篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征Table 1 General characteristics of included studies

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

共有7篇文獻(xiàn)［8-14］具體描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，在數(shù)據(jù)是否完整方面3篇文獻(xiàn)［15，18，20］存在高風(fēng)險(xiǎn)，2篇文獻(xiàn)［16-17］有不確定可能，2篇文獻(xiàn)［10，18］在是否選擇性報(bào)告方面存在不確定因素。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)Figure 2 Methodological quality evaluation of included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 13篇文獻(xiàn)［8-13，15-19，21-22］報(bào)道了總有效率，共納入1 475例患者，其中對照組738例，試驗(yàn)組737例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.97，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝4.79，95%CI（3.15，7.26），P＜0.000 01］。見圖3。

以總有效率指標(biāo)進(jìn)行亞組分析，將納入研究根據(jù)劑型分為活血養(yǎng)陰類湯劑組和活血養(yǎng)陰類中成藥組。其中9項(xiàng)研究［8，10-13，15，17，21-22］為活血養(yǎng)陰類湯劑，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.98，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝5.73，95%CI（3.29，9.97），P＜0.000 01］。5項(xiàng)研究［8-9，16，18-19］為活血養(yǎng)陰類中成藥，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.70，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR＝4.06，95%CI（2.21，7.46），P＜0.000 01］。見圖4。

2.4.2 癥狀消退時(shí)間 2篇文獻(xiàn)［8，21］報(bào)告了患者治療后癥狀消退時(shí)間。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，各研究間無異質(zhì)性（P＝0.68，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組癥狀消退時(shí)間明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-2.27，95%CI（-2.48，-2.05），P＜0.000 01］。見圖5。

2.4.3 臨床癥狀積分 4篇文獻(xiàn)［8-9，11，13］報(bào)告了患者治療前后臨床癥狀積分，因文獻(xiàn)［11］癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)存在差異，故不納入Meta分析。2組治療后臨床癥狀積分比較如下。

2.4.3.1 嘶啞 2篇文獻(xiàn)［9，13］報(bào)告了聲音嘶啞癥狀。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組聲音嘶啞癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.77，95%CI（-0.89，-0.64），P＜0.000 01］。見表2。

2.4.3.2 異物感 3篇文獻(xiàn)［8-9，13］報(bào)告了異物感癥狀。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組咽部異物感癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.83，95%CI（-0.97，-0.68），P＜0.000 01］。見表2。

2.4.3.3 疼痛感 2篇文獻(xiàn)［8，13］報(bào)告了疼痛感癥狀。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組疼痛感癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.86，95%CI（-1.41，-0.31），P＝0.002］。見表2。

圖3 2組總有效率比較Figure 3 Comparison of total effective rate between two groups

圖4 2組總有效率比較Figure 4 Comparison of total efficacy between two groups

圖5 2組癥狀消退時(shí)間比較Figure 5 Comparison of symptom resolution time between two groups

2.4.3.4 咳嗽 2篇文獻(xiàn)［9，13］報(bào)告了咳嗽癥狀。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組咳嗽癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.83，95%CI（-0.87，-0.78），P＜0.000 01］。見表2。

2.4.3.5 干燥感 3篇文獻(xiàn)［8-9，13］報(bào)告了干燥感癥狀。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組干燥感癥狀積分明顯低于對照組［MD＝-0.90，95%CI（-1.14，-0.65），P＜0.000 01］。見表2。

表2 2組治療后臨床癥狀積分比較Table 2 Comparison of clinical symptom score between two groups after treatment

2.4.4 嗓音聲學(xué)參數(shù)

2.4.4.1 基頻微擾 6篇文獻(xiàn)［9-11，14，17，20］報(bào)告了基頻微擾（Jitter）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組Jitter明顯低于對照組［MD＝-0.33，95%CI（-0.64，-0.01），P＝0.04］。見表3。

2.4.4.2 振幅微擾 6篇文獻(xiàn)［9-11，14，17，20］報(bào)告了振幅微擾（Shimmer）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組Shimmer明顯低于對照組［MD＝-0.49，95%CI（-0.76，-0.23），P＝0.000 3］。見表3。

2.4.4.3 標(biāo)準(zhǔn)化噪聲能量 4篇文獻(xiàn)［10-11，17，20］報(bào)告了標(biāo)準(zhǔn)化噪聲能量（normalized noise energies，NNE）。結(jié)果顯示，2組NNE比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD＝-1.55，95%CI（-4.07，0.96），P＝0.23］。見表3。

表3 2組嗓音聲學(xué)參數(shù)比較Table 3 Comparison of voice acoustic parameters between two groups

2.4.5 GRBAS評分 2篇文獻(xiàn)［9，12］報(bào)告了GRBAS評分。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后GRBAS評分明顯低于對照組［MD＝-0.64，95%CI（-0.79，-0.49），P＜0.000 01］。見圖6。

圖6 2組GRBAS評分比較Figure 6 Comparison of GRBASscoresbetween two groups

2.4.6 安全性評價(jià) 共有3篇［8，11，13］描述了不良反應(yīng)，僅有1篇［8］具體報(bào)道不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組表現(xiàn)為乏力，對照組則出現(xiàn)惡心癥狀，其余納入研究均無不良反應(yīng)。

2.4.7 發(fā)表偏倚分析 以總有效率進(jìn)行漏斗圖分析，圖形呈倒漏斗型，缺乏對稱性，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖7。

圖7 總有效率漏斗圖Figure 7 Funnel chart of total efficacy

3 討 論

聲帶息肉屬于中醫(yī)“慢喉喑”之范疇，其主要病機(jī)為痰、瘀、風(fēng)三邪相互膠著，痰凝脈絡(luò)，血脈瘀滯，氣血閉澀，致脈絡(luò)不通，運(yùn)行失常，息肉遂成，阻礙聲戶開合，日久失用，陰津耗損，聲門失養(yǎng)，則聲音嘶啞。痰凝血瘀阻滯咽喉，日久形成息肉，已耗傷津液，損傷人體正氣，息肉摘除術(shù)后，聲帶復(fù)經(jīng)金刃所傷，脈絡(luò)筋膜受損，短時(shí)間難以恢復(fù)，故復(fù)有失音滯澀之感，又或因飲食、護(hù)理不當(dāng)，常有復(fù)發(fā)之象。因此治宜應(yīng)以活血化瘀、顧護(hù)陰津?yàn)橹?。聲帶?chuàng)傷后其愈合的過程要經(jīng)歷止血凝固期、炎癥期、間充質(zhì)細(xì)胞遷移和增殖期、血管生成和上皮形成期、蛋白多糖合成期和傷口重塑期［23］。聲帶息肉摘除術(shù)后患者聲嘶、腫脹并未完全恢復(fù)，甚至存在加重可能。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床總有效率明顯高于對照組，癥狀消退時(shí)間、臨床癥狀積分、Jitter、Shimmer等指標(biāo)評分均明顯低于對照組，這提示活血養(yǎng)陰類中藥復(fù)方更有利于聲帶息肉術(shù)后患者聲帶功能的修復(fù)，縮短治療周期，有效改善聲帶息肉術(shù)后患者嘶啞、咳嗽、異物感等癥狀。這可能與以下因素有關(guān)：①聲帶息肉術(shù)后使用具有活血化瘀、清熱養(yǎng)陰類功效的中藥（赤芍、丹參、桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、莪術(shù)、玄參、麥冬、生地黃、金銀花、浙貝母等）能夠擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，抑制血小板集聚，促進(jìn)血管新生，達(dá)到修復(fù)組織的作用［24］。②玄參具有抗菌抗炎解熱的作用，可以降低炎癥因子腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6的含量，提高抗炎因子IL-10的濃度［25］；麥冬中麥冬總皂苷和麥冬多糖等有效成分能促進(jìn)上皮細(xì)胞的生長增殖，調(diào)節(jié)生長因子水平，抑制炎癥反應(yīng)，對氣道提供保護(hù)作用［26］，改善聲音嘶啞、咽干咽痛等癥狀。

本研究采用Meta分析方法對活血養(yǎng)陰類中藥治療聲帶息肉術(shù)后的療效和安全性進(jìn)行評價(jià)，為聲帶息肉術(shù)后治療提供可靠的循證醫(yī)學(xué)支持。但本研究仍存在一些不足之處：①納入均為中文文獻(xiàn)，可能導(dǎo)致文獻(xiàn)發(fā)表存在一定的偏倚；②文獻(xiàn)質(zhì)量評分普遍不高，可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響；③納入研究客觀指標(biāo)有限，無法進(jìn)行更完善的數(shù)據(jù)分析，只有少數(shù)文獻(xiàn)對患者進(jìn)行了術(shù)后隨訪研究；④納入文獻(xiàn)中僅有3篇報(bào)道了不良反應(yīng)，尚不能明確地認(rèn)為聲帶息肉術(shù)后使用活血養(yǎng)陰類中藥安全性高。下一步研究還需開展大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究，以進(jìn)一步驗(yàn)證活血養(yǎng)陰類中藥復(fù)方治療聲帶息肉術(shù)后不適癥狀的臨床療效，并加強(qiáng)出院后隨訪，為中藥復(fù)方治療聲帶息肉術(shù)后患者提供更科學(xué)的循證依據(jù)。