鄧 澤，李微綻

（廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，廣東廣州 511400）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常見的病理分型，占肺癌總病例數(shù)的80%以上。近年來，隨著人口老齡化進程加快和生活方式轉變，NSCLC發(fā)病率有上升趨勢，已成為呼吸道常見惡性腫瘤，其發(fā)病機制和治療方法成為臨床關注熱點之一[1]。目前，臨床認為NSCLC的發(fā)生與環(huán)境、遺傳等因素相關，且隨著研究深入，其發(fā)病機制已深入分子領域。另外，有關NSCLC的臨床治療也日益多樣化。對于早期NSCLC患者仍可通過手術方式達到根治目的[2]。而對于中晚期NSCLC患者，則可通過放化療達到控制腫瘤進展、改善患者預后目的。此外，靶向治療、免疫治療等新的治療方法也逐漸被臨床報道[3]，其治療方案也受到臨床醫(yī)師青睞。本研究對NSCLC發(fā)病機制和治療方法進行總結，現(xiàn)將結果報道如下，供臨床參考。

1 NSCLC病因

既往報道發(fā)現(xiàn)，NSCLC的發(fā)病與吸煙、環(huán)境污染、生活方式改變等因素相關[4]。其中吸煙因素最為突出，有報道顯示，吸煙人群發(fā)生NSCLC的概率是非吸煙者的2.3倍[5]。長期吸煙可能刺激呼吸道，并破壞呼吸道，誘導細胞變異。近年研究還證實，吸煙可成為NSCLC患者K-Ras、p53等發(fā)生基因突變的誘發(fā)因素，進而增加癌變風險[6]。另外，生活方式也與NSCLC密切相關，包括飲食運動不規(guī)律、睡眠時間少、長期接觸放射性物質或汽車尾氣等均可能增加NSCLC發(fā)生概率[7]。此外，有臨床報道發(fā)現(xiàn)，女性月經和雌激素分泌紊亂也可誘發(fā)NSCLC，遺傳因素作為眾多腫瘤的影響因素，在NSCLC的發(fā)病中也發(fā)揮重要作用[8]。有流行病學調查顯示，NSCLC存在家族遺傳性和民族差異性特征，提示NSCLC的發(fā)生可能與遺傳有關[9]，但有關遺傳在NSCLC發(fā)病中的具體作用還有待今后深入探討。

2 NSCLC發(fā)病機制

有關NSCLC的發(fā)病機制研究已深入基因分子領域，多認為NSCLC的發(fā)生是多基因、多階段共同參與的結果。相關基因主要包括抑癌和促癌基因，磷酸酶及張力蛋白同源基因（PTEN）是具有雙重特異性磷酸活性、可誘導腫瘤細胞凋亡的抑癌基因。基礎研究證實，PTEN失活后NSCLC進展迅速，且PTEN相對表達量與NSCLC腫瘤分期和組織分化程度具有顯著相關性[10]。PTEN可通過阻斷干擾磷酯酰肌醇-3-激酶（PI3K）/絲/蘇氨酸蛋白激酶/蛋白激酶B（PKB）信號轉導，使NSCLC細胞增殖停滯于G1期，從而抑制腫瘤生長。另外，PTEN可通過調控局灶黏附激酶表達，影響NSCLC腫瘤細胞的侵襲、遷移及血管生長[11]。此外，PTEN可經絲裂原活化蛋白激酶途徑介導有絲分裂過程，從而調控腫瘤細胞生長。抑癌基因結腸腺瘤性息肉病基因（APC）定位于染色體5q21，共21個外顯子，正常情況下低表達，是近年來新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，可通過與Axin蛋白形成復合物，調節(jié)細胞分化、增殖過程。APC基因突變分為點突變和框架移碼突變，APC突變可直接破壞基因蛋白結構，引起細胞分裂增殖和凋亡的失衡，增加癌變風險[12]。另外，Kelch樣ECH關聯(lián)蛋白1（Keap1）也是與NSCLC相關的抑癌基因，屬BTB蛋白家族成員，Keap1在結腸癌、食管癌、乳腺癌等惡性腫瘤中異常表達。Keap1有助于改善細胞內應力纖維的合成，保持細胞骨架的穩(wěn)定性，這對于抑制NSCLC病理進展具有重要作用[13]。

促癌基因是與NSCLC相關的基因蛋白，可為臨床靶向治療提供依據(jù)。表皮生長因子受體（EGFR）定位于7號染色體，含28個外顯子，具有酪氨酸激酶活性作用。研究顯示，EGFR可活化下游表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子等配體，進而經膜受體酪氨酸蛋白激酶信號傳遞途徑（Ras/Raf/MAPK）、磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3KAKT）等通路調控NSCLC細胞的增殖、凋亡[14]。EGFR在NSCLC腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用已得到臨床一致認可。c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶（ROS1）定位于6號染色體，有研究顯示，近2%的NSCLC患者可見ROS1基因重排，這提示ROS1可能參與NSCLC病變，而ROS1與間變性淋巴瘤激酶結構相似，但與間變性淋巴瘤激酶、表皮生長因子受體等其他致癌因子同時突變的可能性較小[15]。轉染原癌基因（RET）定位于10號染色體，含21個外顯子，RET受體與配體結合，形成RET-同型二聚體，引起結構域的磷酸化，進而激活下游信號通路。有研究顯示，RET基因重排不僅可直接促進NSCLC發(fā)展，還可與其他突變基因產生互斥效應，發(fā)揮致癌基因作用[16]。另外，鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因定位于7q34染色體，是細胞外調節(jié)蛋白激酶的上游調節(jié)因子，在調控MAPK/ERK信號通路中起重要作用，宋業(yè)穎等[17]認為BRAF的活化可引起下游蛋白的級聯(lián)反應，對細胞產生生物學效應，BRAF的活化可促進腫瘤細胞的生長增殖，加快NSCLC進程。此外，間質-上皮細胞轉化因子（MET）定位于7號染色體，可通過PI3K/AKT/mTOR或Rrs/Rsf/MEK等多種通路參與NSCLC腫瘤細胞生長的調控。肝細胞生長因子（HGF）是酪氨酸蛋白激酶（c-MET）重要的配體，二者結合后，激活下游信號通路，從而促進NSCLC發(fā)展。

3 NSCLC治療現(xiàn)狀

3.1 手術治療 NSCLC手術方式多樣，手術方式的確定與病情密切相關。術前應通過影像學檢查明確腫瘤大小、部位、形態(tài)、分期，進而為臨床手術方式的選擇提供依據(jù)。首先應明確手術適應證，對于早中期肺癌患者（包括Ⅰ期、Ⅱ期及部分Ⅲ期患者），腫瘤未發(fā)生遠處轉移，可采取手術干預治療。對于未發(fā)生孤立性轉移的Ⅳ期患者，在考慮患者身體狀況條件下，可給予手術治療。而對于ⅢB和已發(fā)生孤立性轉移的Ⅳ期患者，則不宜行手術治療。在行手術干預時，應堅持“LUNG”原則，即手術對象應均為局限性病變者（L），圍術期應注意采取措施，避免嚴重并發(fā)癥（U）、手術對象包括NSCLC和部分局限性小細胞肺癌化療后再手術者（N）、手術操作應遵循腫瘤外科原則，盡量避免醫(yī)源性擴散和種植（G）。同時應注意按指南共識規(guī)范手術操作，術中要盡量完整切除腫瘤病變組織，保存正常肺組織，并清掃胸內和腫大淋巴結。

開胸手術是NSCLC常規(guī)手術治療方法，其中肺葉切除術在局限性肺癌中應用較為廣泛，肺葉切除術將病灶所在肺葉及其引流所在支氣管周圍淋巴結一并切除，達到局部切除治療的目的。近年來臨床對局部肺葉切除術意見不一，認為局部肺葉切除術難以達到改善患者遠期預后目標。也有研究顯示，局部肺葉切除與肺葉切除術患者復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義[18]。但目前對局部肺葉切除術的效果仍未形成定論，有待今后大樣本量觀察。雙肺葉切除術指同時切除一側肺上葉和下葉，臨床根據(jù)NSCLC腫瘤病變部位不同給予雙肺葉切除。陳穎等[19]對比單肺葉與雙肺葉切除術的效果，結果顯示，兩種術式術后患者無病生存期差異無統(tǒng)計學意義，雙肺葉切除術還可能增加手術并發(fā)癥風險，臨床應用時應注意掌握手術適應證，采取措施防治手術并發(fā)癥。對于已累及主支氣管的中央型肺癌或巨塊型癌腫者，則應選擇全肺切除，全肺切除雖能達到腫瘤根治效果，但全肺切除術手術并發(fā)癥較多，且術后患者機體功能衰退，抵抗力差，其對患者遠期預后和生活質量的影響還有待考證。

除上述手術方式外，針對不同病情狀態(tài)的NSCLC患者，可選擇不同術式。對于累及上葉支氣管開口或肺動脈干的上葉中央型肺癌患者，尤其是處于心肺功能代償期的患者，可采用袖式肺葉切除術，即同時切除肺葉及相連的主支氣管和肺動脈干，并行支氣管和血管的吻合成形術。另外，對于心肺功能較差、腫瘤病灶累及某一肺段的NSCLC患者，可行肺段切除術。而對于病灶直徑＜3 cm、未發(fā)生支氣管腔內擴散、淋巴結及遠處轉移者，可采用楔形切除。

近年來，微創(chuàng)理念得到臨床醫(yī)師和患者青睞，微創(chuàng)手術也得到長足發(fā)展，取得顯著成效。微創(chuàng)手術具有創(chuàng)傷小、恢復快等特點，微創(chuàng)手術切口僅為傳統(tǒng)手術的1/3，這對于手術恢復具有重要意義。此外，電視胸腔鏡手術切除（VATS）自20世紀90年代提出以來，其效果已得到臨床一致認可。目前，VATS包括胸腔鏡輔助小切口肺葉切除和小切口輔助胸腔鏡肺葉切除兩種術式，后者已成為胸腔鏡微創(chuàng)手術的標準術式。近年來有關VATS術式的報道逐漸增多，張海軍等[20]將VAST與傳統(tǒng)術式比較，發(fā)現(xiàn)前者能顯著減少術中出血量，縮短術后康復時間。王軍等[21]則對VATS進行優(yōu)化，提出單孔VATS方案，能進一步改善康復效果。臨床還有學者提出達芬奇機器人技術，該技術用于臨床后能縮短術后康復時間[22]，但該技術醫(yī)療成本較高，在基層醫(yī)院推廣具有一定局限性，其實際臨床應用價值還有待觀察。

3.2 放化療治療 放化療是NSCLC重要的治療方法，尤其是對于腫瘤進展期患者，放化療已成為局部進展期NSCLC標準治療模式的重要組成部分，臨床有多因素分析顯示，放化療是影響患者近期預后的獨立影響因素[23]。而對于晚期NSCLC患者，機體功能衰退，對放化療的耐受程度顯著降低。近年來有關晚期NSCLC，尤其是老年晚期NSCLC患者的化療方案，還存在一定爭議。目前，對于NSCLC的化療包括單藥和聯(lián)合化療兩種類型，其中對于老年晚期NSCLC患者，首選單藥化療，指南推薦將第3代細胞毒藥物作為單藥化療治療藥物。近年來還有學者將培美曲塞用于晚期NSCLC患者，不但可取良好的化療效果，而且具有更高安全性[24]。

以鉑類為基礎的聯(lián)合化療是NSCLC主要的聯(lián)合治療方案，但對具體方案還缺乏統(tǒng)一認識。因老年患者肝腎功能衰退，增加了藥物的腎毒性作用和不良反應發(fā)生風險。但近年也有研究顯示，鉑類聯(lián)合化療方案并非影響患者預后的獨立因素[25]。因而，有關聯(lián)合化療的應用價值還有待今后深入研究，以規(guī)范臨床治療方案。

放療是NSCLC的治療方法之一。早期NSCLC患者可采用單純放療，適用于對手術不能耐受或機體功能衰退的高齡患者及拒絕手術治療的患者。有學者還認為，放療用于早期NSCLC可取得與手術相近效果[26]。臨床還有學者將立體定向體部放療（SBRT）用于NSCLC患者，并認為SBRT采用高分次劑量、短療程分割模式能顯著提高靶區(qū)放療劑量，同時減少對鄰近正常組織的損害，具有較高臨床可行性[27]。近年來還有研究提出重離子束放療方案，重離子在貫穿靶物質時能量損失小，提高腫瘤靶區(qū)照射劑量的均勻性[28]。另外，與常規(guī)放療相比，重離子束放療可提高腫瘤靶區(qū)對放療的敏感性，有助于實現(xiàn)精準放療。此外，臨床對于中晚期NSCLC患者，將放療用于綜合治療。有學者將術前放療與手術切除聯(lián)合應用于Ⅲ期NSCLC患者，陳科等[29]則將同步放化療與標準劑量化療聯(lián)合用于晚期NSCLC患者，顯著提高了腫瘤微小病灶轉移發(fā)生率。也有學者將手術聯(lián)合術后放療用于晚期NSCLC患者，使患者預后得到顯著改善[30]。

3.3 靶向治療 靶向治療是在NSCLC基因分子研究的基礎上提出的治療模式，與常規(guī)治療相比，靶向治療能針對誘導NSCLC發(fā)病的相關基因，進行高選擇性治療，將治療藥物更加精準地用于腫瘤治療，提高治療效果。EGFR是NSCLC重要的促癌基因，以EGFR為靶點進行治療已在臨床得到應用。其中吉非替尼被美國食品藥物管理局批準用于臨床以后，成為首個口服表皮生長因子受體絡氨酸激酶抑制劑（EGRF-TKI）制劑，用于NSCLC，可改善患者生存時間[31]。此外，拉帕替尼作為可逆性EGFR和表皮生長因子受體2（HER-2）雙受體阻斷劑，治療NSCLC效果得到臨床認可，且患者對其具有較高耐受性。西妥昔單抗和西妥珠單抗是目前臨床應用較為廣泛的單克隆抗體，對NSCLC細胞增殖生長有明顯抑制作用。另有報道也證實，聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同作用，提高抗腫瘤效果[32]。

除了以基因分子為靶點的治療藥物外，臨床還出現(xiàn)以腫瘤血管生長為靶點的治療藥物，其中貝伐單抗為重組人源化血管內皮生長因子（VEGF）的免疫球蛋白G1（IgG1）型單克隆抗體，可直接阻斷VEGF與其受體結合，進而抑制腫瘤新生血管的生成[33]。另外，國產抗腫瘤血管生成劑重組人血管內皮抑制素，通過阻斷EGFR誘導的血管生成過程，起到抗腫瘤作用[34]。近年來還有學者提出針對多靶點基因和信號轉導通路的靶向治療藥物。其中索拉非尼于2006年上市，可抑制VEGF和血小板衍生生長因子，破壞腫瘤血管，抑制腫瘤新生血管生成[35]。此外，舒尼替尼是目前臨床應用靶點較多的腫瘤治療藥物，有學者提出單藥治療效果難以達到理念治療效果[36]，因而靶向治療藥物可能通過與其他藥物聯(lián)合應用以提高療效，但這有待今后進一步觀察。目前國內對這些藥物的研究和應用尚處于探索階段，臨床大規(guī)模推廣還有待今后進一步研究探討。

4 總結

NSCLC病因和發(fā)病機制復雜，病因包括涉及吸煙、環(huán)境污染、生活方式改變及遺傳等。目前臨床有關NSCLC治療方法包括手術治療、放化療及靶向治療，其中靶向治療有助于實現(xiàn)精準治療，可能成為今后NSCLC治療的研究方向之一。