黃嬌鳳， 李友炳， 吳銀蓮， 賴瑞敏， 康娜玲， 張 瀅， 江家驥

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院肝病中心 福建醫(yī)科大學(xué)肝病研究所， 福州 350005

肝細(xì)胞癌(HCC)的系統(tǒng)治療可選擇的方案取得了令人矚目的進(jìn)展。在2007年，索拉非尼作為首個多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)的隨機(jī)臨床試驗證實(shí)了其生存獲益而成為第一個系統(tǒng)治療的藥物。近來聯(lián)合阿替麗珠單抗+貝伐珠單抗(atezo-bev，簡稱“T+A”方案)或者信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物已經(jīng)取代索拉非尼作為一線治療。HCC系統(tǒng)治療的進(jìn)展，不僅改善了患者總的生存情況，而且也為中期和進(jìn)展期HCC患者帶來新的希望。

1 有關(guān)HCC系統(tǒng)治療的總體認(rèn)識

HCC系統(tǒng)治療的總生存時間(OS)較前延長。索拉非尼的RESORCE研究和CELESTIAL研究的中位OS約為 8個月， KEYNOTE-240 研究索拉非尼組OS超過10個月。采用實(shí)體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評價表明，除了侖伐替尼的客觀緩解率(ORR)達(dá)18.8%，其他TKI的ORR均小于10%。相比而言，免疫檢測點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICI)單藥治療的ORR在15%～20%，聯(lián)合治療可顯著提高ORR至30%，其中完全緩解(CR)達(dá)8%。HCC的預(yù)后與治療前患者的腫瘤負(fù)擔(dān)、體力狀態(tài)及肝功能相關(guān)。目前藥物的有效性和安全性不能粗略地外推到疾病早期和肝功能較差的人群。

2 已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物臨床療效的科學(xué)證據(jù)

2.1 一線治療 對于未接受過系統(tǒng)治療的患者，索拉非尼延長中位OS優(yōu)于安慰劑，“T+A”方案優(yōu)于索拉非尼，侖伐替尼相比索拉非尼為非劣效性。

IMbrave 150是一項開放標(biāo)簽的Ⅲ期研究，將501例患者按照2∶1隨機(jī)接受“T+A”方案和索拉非尼治療。“T+A”組ORR更高(27.3% vs 11.9%)，持續(xù)時間更長(持續(xù)>6個月：87.6% vs 59.1%)，健康相關(guān)生命質(zhì)量(HRQOL)惡化時間更長(中位時間：11.2個月vs 3.6個月)。然而，“T+A”方案≥3級治療相關(guān)不良事件(TRAE)發(fā)生率較高(38.0% vs 30.8%)及因≥3級TRAE導(dǎo)致停藥的比例也較高(15.5% vs 10.3%)。隨著隨訪時間的延長， “T+A”方案中位OS延長到19.2個月，而索拉非尼組為13個月。REFLECT研究結(jié)果顯示侖伐替尼比索拉非尼主要研究終點(diǎn)中位OS長(13.6個月 vs 12.3個月)，為非劣效性研究結(jié)果(HR=0.92)。就次要研究終點(diǎn)而言，兩組按RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)的ORR、無進(jìn)展生存期(PFS)、疾病進(jìn)展時間(TTP)比較，侖伐替尼組優(yōu)于索拉非尼組。另外，侖伐替尼組導(dǎo)致治療中斷的TRAE發(fā)生率高于索拉非尼組。CheckMate459研究未證明納武利尤單抗治療優(yōu)于索拉非尼(HR=0.85，95%CI：0.72～1.02)。

2.2 二線/三線治療 有證據(jù)證實(shí)對于疾病進(jìn)展或者不能耐受索拉非尼的HCC患者，瑞戈非尼、卡博替尼及雷莫盧單抗是二線治療的可選擇藥物。

RESORCE是一項隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗，研究結(jié)果顯示瑞戈非尼組較安慰劑組具有更長的中位OS(10.6個月vs 7.8個月)，ORR為7%，中位緩解期為3.5個月；瑞戈非尼組中46%發(fā)生≥3級TRAE。CELESTIAL研究結(jié)果顯示整個隊列卡博替尼組中位OS更長(10.2個月vs 8個月)，68%卡博替尼組出現(xiàn)≥3級TRAE，16%因為TRAE終止治療。REACH-2研究選擇AFP>400 ng/mL且索拉非尼經(jīng)治出現(xiàn)進(jìn)展或不耐受的患者，雷莫盧單抗治療組較安慰劑組具有更長的中位OS(8.5個月vs.7.3個月)。

美國和其他國家批準(zhǔn)的納武利尤單抗、帕博利珠單抗及納武利尤單抗聯(lián)合伊匹單抗作為HCC的二線治療是依據(jù)單臂的臨床試驗。

3 系統(tǒng)治療患者的篩選

系統(tǒng)治療是進(jìn)展期HCC患者的主要治療手段。然而一些早期或者中期HCC患者因為首選治療方案存在禁忌，迫使采用下一階段的抗腫瘤治療方案。同樣，系統(tǒng)治療也適用于初始治療失敗的早期或者中期HCC患者。此外，對于治療反應(yīng)不佳或肝功能受損或疾病進(jìn)展而對經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療存在禁忌的中期HCC患者，系統(tǒng)治療也顯得尤其重要。如果不滿足上述情況，HCC已達(dá)到進(jìn)展階段，則應(yīng)考慮系統(tǒng)治療。

4 首次采用系統(tǒng)治療的推薦意見

“T+A”方案被認(rèn)為是系統(tǒng)治療的首選治療方案。存在出血風(fēng)險、合并癥(如高血壓和心血管疾病)和既往自身免疫性疾病可能會限制“T+A”方案的使用。目前沒有證據(jù)支持系統(tǒng)治療可用于美國東部腫瘤協(xié)作組評分≥2分的HCC患者。

一線藥物的禁忌證和可選擇的替代方案：對于ICI而言，兩個最主要的禁忌證是自身免疫性疾病和肝移植。自身免疫紊亂但未出現(xiàn)器官功能障礙，或者可控可治愈的器官功能障礙不作為ICI治療禁忌證。在沒有前瞻性研究出現(xiàn)之前，自身免疫性疾病患者要謹(jǐn)慎使用ICI，尤其對于合并自身免疫性肝炎或原發(fā)性膽汁性膽管炎的HCC患者。

抗血管生成藥物、貝伐珠單抗和TKI的主要禁忌證是出血。血栓或心血管疾病史、任何近期出血事件尤其是咯血和消化道出血，都是使用“T+A”方案和TKI的禁忌證。此外，有出血風(fēng)險并且未治療的食管靜脈曲張也是使用“T+A”方案的禁忌證。使用“T+A”方案和TKI治療前，必須評估近期6個月內(nèi)食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險。

5 適時調(diào)整為二線或三線治療

在一線藥物使用期間出現(xiàn)任何毒副作用無法耐受、直接或者間接證據(jù)證實(shí)腫瘤進(jìn)展時，需要調(diào)整治療方案。需根據(jù)不良事件表現(xiàn)和管理、AFP水平隨時間變化趨勢及影像學(xué)評估治療效果等來綜合判斷是否調(diào)整方案。出現(xiàn)危及生命的不良事件(CTCAE 4級)時必須立即停止治療。此外，在使用納武利尤單抗治療的患者中，高達(dá)12.7%的患者出現(xiàn)超進(jìn)展，因此，也應(yīng)探索“T+A”方案治療患者的超進(jìn)展發(fā)生情況，以決定治療策略。

二線或三線治療的用藥建議：根據(jù)肝功能、一般狀態(tài)和合并癥情況，有1/4～1/3的進(jìn)展期HCC患者適合接受二線治療。瑞戈非尼、卡博替尼，雷莫盧單抗(用于AFP ≥ 400 ng/mL患者)被廣泛應(yīng)用。目前并沒有“T+A”方案治療后的序貫治療的數(shù)據(jù)。

6 特殊人群的推薦意見

目前缺乏應(yīng)用于既往有肝移植、HIV感染及接受血液透析HCC患者的高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)。肝移植術(shù)后出現(xiàn)HCC復(fù)發(fā)患者禁用ICI。程序性細(xì)胞死亡蛋白1配體在預(yù)防移植物排斥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，而程序性細(xì)胞死亡蛋白1抑制劑與肝移植患者發(fā)生嚴(yán)重排斥反應(yīng)會增加患者死亡率。

對于HIV感染患者，HCC的發(fā)病率和死亡率更高，經(jīng)常在年輕患者和進(jìn)展期患者中診斷。盡管證據(jù)僅限于索拉非尼和瑞戈非尼的回顧性研究或病例報告，但其有效性和安全性數(shù)據(jù)與在HIV患者中相似。

7 關(guān)于臨床試驗設(shè)計和數(shù)據(jù)分析的一些看法

由于HCC不同于其他腫瘤，會導(dǎo)致不同程度的肝功能異常。目前唯一理想的觀察終點(diǎn)是OS，但由于需要長時間的隨訪觀察，結(jié)果可能會受到隨訪過程中其他治療的影響，具有局限性。PFS是包含了死亡及治療后進(jìn)展的綜合終點(diǎn)指標(biāo)，但由于肝硬化自然病程死亡的影響，之前的指南并不推薦將PFS作為HCC評估終點(diǎn)指標(biāo)。目前對于HCC的系統(tǒng)治療效果評估，還未找到理想的替代終點(diǎn)指標(biāo)。

HCC進(jìn)展和緩解的評估方法存在變化。隨著腫瘤更早期被診斷及索拉非尼治療后腫瘤的持續(xù)穩(wěn)定，TTP和PFS被用來評估療效。腫瘤進(jìn)展被認(rèn)為是治療產(chǎn)生了耐藥性，建議終止原治療。然而，RECIST聯(lián)盟不建議使用TTP或PFS指標(biāo)來評估療效，并且認(rèn)為腫瘤進(jìn)展不應(yīng)要求治療中斷，目前的免疫治療也體現(xiàn)了這一觀點(diǎn)。

治療要點(diǎn)：

要點(diǎn)1

是否可以系統(tǒng)治療主要根據(jù)腫瘤分期和是否適合局部腫瘤靶向治療。HCC肝外轉(zhuǎn)移、大血管侵犯及巨塊型腫瘤的患者是主要的系統(tǒng)治療對象。接受了更高等級治療失敗的較早期HCC或者不耐受患者也可考慮系統(tǒng)治療。

要點(diǎn)2

“T+A”方案是系統(tǒng)初治患者的首選方案，索拉非尼或侖伐替尼是可替代的一線選擇方案。

要點(diǎn)3

卡博替尼、瑞戈非尼(用于索拉非尼耐受者)和雷莫盧單抗(AFP>400 ng/mL)可作為索拉非尼治療后的二線療法。

要點(diǎn)4

沒有證據(jù)顯示“T+A”方案和侖伐替尼后有更好的替代藥物，因此臨床上對于這部分患者的二線藥物的選擇需要根據(jù)疾病本身、藥物毒副反應(yīng)、藥物可及性綜合判斷。

要點(diǎn)5

RECIST 1.1是評估腫瘤對系統(tǒng)治療反應(yīng)的首選標(biāo)準(zhǔn)。其他可選擇評估標(biāo)準(zhǔn)如免疫相關(guān)RECIST和mRECIST等需要前瞻性研究證實(shí)。

要點(diǎn)6

是否改為二線治療方案不僅要參考影像學(xué)上的進(jìn)展，還要從患者肝功能、體力狀態(tài)和進(jìn)展模式等綜合考慮。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黃嬌鳳、李友炳、吳銀蓮、賴瑞敏、康娜玲、張瀅負(fù)責(zé)翻譯；江家驥負(fù)責(zé)審校。