朱 晶， 高沿航

《臨床肝膽病雜志》編輯部， 吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心肝病科， 長春 130021

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。環(huán)境因素引發(fā)的免疫功能失調(diào)可能對遺傳易感宿主的小葉間膽管產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。PBC常見于中年女性，可表現(xiàn)為疲勞和瘙癢，或ALP/GGT無癥狀升高。病理特征為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)膽管炎，最終可形成肝硬化?？咕€粒體抗體(AMA)，尤其是其M2亞型(AMA-M2)，對PBC診斷具有高度敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸(UDCA)是治療該疾病的一線方案。 隨著這一疾病在亞太地區(qū)流行率的不斷上升，亞太肝病學(xué)會組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜抑贫伺R床實(shí)踐指導(dǎo)意見，于2022年2月在線發(fā)表于HepatologyInternational[1]。為讓我國各級醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)專業(yè)人員更加及時便捷地了解這一指導(dǎo)性文件的具體內(nèi)容，現(xiàn)將推薦意見簡介如下。

本指南中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級評估參照GRADE分級的指導(dǎo)原則，將證據(jù)質(zhì)量分為高(Ⅰ)、中(Ⅱ)、低(Ⅲ)和極低(Ⅳ)4個水平，將推薦意見分為強(qiáng)推薦(1)和弱推薦(2)2 種。

推薦意見1：PBC的診斷需滿足以下兩條或全部三條標(biāo)準(zhǔn)。(1)膽汁淤積的生化證據(jù)：主要為ALP和GGT的升高，影像學(xué)能夠排除肝外膽道梗阻；(2)AMA陽性或出現(xiàn)其他PBC-特異性抗核抗體，包括抗sp100或抗gp210；(3)組織學(xué)呈現(xiàn)非化膿性、破壞性小葉間膽管炎。(Ⅰ，1)

推薦意見2：吸煙、飲酒和肥胖損害人類健康，應(yīng)鼓勵PBC患者積極戒煙、停止飲酒并保持理想的體質(zhì)量。(Ⅲ, 2)

推薦意見3：所有PBC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為口服UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)，應(yīng)堅(jiān)持長期用藥，并對患者的治療依從性進(jìn)行監(jiān)察和提醒。(Ⅰ，1)

推薦意見4：建議對全部服用UDCA治療的PBC患者在治療后6個月(Ⅲ，1)或12個月(Ⅱ，1)評估治療應(yīng)答情況。

推薦意見5：對非肝硬化或Child-Pugh-Turcotte A級的肝硬化PBC患者，如UDCA治療出現(xiàn)不完全應(yīng)答，可加用奧貝膽酸(OCA)(初始劑量為5 mg/d，如耐受良好，6個月后增加至10 mg/d)；對UDCA耐受不良的患者，可行OCA單藥治療。治療前，應(yīng)與患者詳細(xì)溝通OCA使用的潛在風(fēng)險(xiǎn)和副作用，并進(jìn)行充分評估及治療監(jiān)測。(Ⅰ,1)

推薦意見6：對UDCA單藥治療不完全應(yīng)答的PBC患者，可在UDCA基礎(chǔ)上加用苯扎貝特(400 mg/d)或非諾貝特(200 mg/d)。應(yīng)密切監(jiān)測此類聯(lián)合治療的不良事件，尤其對已發(fā)生肝硬化的PBC患者。(Ⅰ,1)

推薦意見7：對UDCA應(yīng)答不佳的非肝硬化PBC患者，布地奈德(6～9 mg/d)可能成為聯(lián)合治療的用藥選擇。(Ⅱ,2)

推薦意見8：消膽胺(4～16 g/d)是治療瘙癢的一線藥物。為避免干擾其吸收，服用前至少1 h或服用后4～6 h可再服用包括UDCA在內(nèi)的其他藥物。(Ⅱ,2)

推薦意見9：利福平(150～300 mg，2次/d)可作為瘙癢的二線治療，應(yīng)用期間密切監(jiān)測其副作用。(Ⅱ,2)

推薦意見10：所有PBC患者均應(yīng)評估血清維生素D水平。(Ⅱ,2)

推薦意見11：所有PBC患者，尤其是絕經(jīng)后女性，均應(yīng)評估骨質(zhì)疏松是否存在及存在的程度。(Ⅲ,2)

推薦意見12：PBC患者應(yīng)保證膳食中攝入足夠的鈣(1000～1500 mg/d)和維生素D(1000 IU/d)，或按需補(bǔ)充。(Ⅲ,2)

推薦意見13：并發(fā)骨質(zhì)疏松的PBC患者可考慮應(yīng)用雙膦酸鹽(阿侖膦酸鈉70 mg/周或伊班膦酸鈉150 mg/月等)。伴有胃食管靜脈曲張患者應(yīng)慎重使用雙膦酸鹽，所有使用者均應(yīng)監(jiān)測其副作用。(Ⅲ,2)

推薦意見14：在亞太地區(qū)，地諾單抗治療PBC骨質(zhì)疏松患者的數(shù)據(jù)非常有限，目前尚不能對此提出明確建議。(Ⅲ,2)

推薦意見15：暫無專門用于治療疲勞的藥物。可通過治療PBC并發(fā)的疾病如貧血、肝外自身免疫性疾病、睡眠障礙及抑郁等改善患者疲勞狀態(tài)。(Ⅲ,2)

推薦意見16：對于具有門靜脈高壓特征(如脾腫大、血小板減少等)的患者，應(yīng)篩查是否存在胃食管靜脈曲張。(Ⅱ,2)

推薦意見17：強(qiáng)烈建議對男性、疾病終末期階段以及對UDCA無應(yīng)答的PBC患者密切監(jiān)測肝細(xì)胞癌的發(fā)展情況。(Ⅱ,2)

推薦意見18：對失代償性肝硬化、MELD評分≥15、Mayo風(fēng)險(xiǎn)評分>7.8或嚴(yán)重、頑固性瘙癢的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行肝移植。(Ⅱ,1)

推薦意見19：移植后給予UDCA治療對改善肝功能以及預(yù)防PBC復(fù)發(fā)安全有效。(Ⅱ,1)

推薦意見20：如能滿足以下三條標(biāo)準(zhǔn)中的兩條，可診斷具有自身免疫性肝炎特征的PBC。(1)肝組織學(xué)呈現(xiàn)中/重度界面肝炎(必備條件)；(2)血清ALT/AST>5倍正常值上限(5×ULN)；(3)IgG水平>1.3×ULN或抗平滑肌抗體(ASMA)陽性。(Ⅲ,2)

推薦意見21：對明確診斷為具有自身免疫性肝炎特征的PBC患者，免疫抑制劑(包括皮質(zhì)類固醇聯(lián)合或不聯(lián)合硫唑嘌呤或麥考酚酸嗎乙酯)可作為UDCA的附加治療，或初始即與UDCA進(jìn)行聯(lián)合治療。(Ⅲ,2)

推薦意見22：對不明原因的膽汁淤積性肝損傷且AMA、抗gp210或抗sp100均為陰性的患者，應(yīng)進(jìn)行肝活檢以明確PBC診斷。(Ⅲ,2)

推薦意見23：單純AMA陽性不適合用于PBC診斷。血清肝生化學(xué)正常的AMA陽性患者，應(yīng)每年對肝臟生化進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測及重新評估。對某些特定人群(如IgM升高、高滴度AMA或ALP接近ULN的患者)，可考慮進(jìn)行肝活檢以識別處于臨床前期的PBC。(Ⅲ,2)

推薦意見24：對處在育齡期有生育要求的PBC患者，可建議其妊娠；如已發(fā)展為肝硬化階段，應(yīng)充分告知可能出現(xiàn)的母胎并發(fā)癥。(Ⅲ,2)

推薦意見25：盡管有關(guān)孕期和哺乳期UDCA治療數(shù)據(jù)不夠充分，在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下，可考慮繼續(xù)服用UDCA。(Ⅲ,2)

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱晶負(fù)責(zé)翻譯；高沿航負(fù)責(zé)審校。