過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)是內(nèi)/外源物質(zhì)代謝調(diào)控的關(guān)鍵核受體之一。Yes相關(guān)蛋白(YAP)是Hippo信號(hào)通路的核心調(diào)節(jié)元件，YAP激活后入核與轉(zhuǎn)錄因子TEAD結(jié)合，啟動(dòng)下游基因表達(dá)，對肝臟大小起到重要調(diào)控作用。PPARα激動(dòng)可致肝增大并在肝再生過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但具體機(jī)制仍不清楚。該研究旨在揭示PPARα通過YAP-TEAD信號(hào)通路促進(jìn)肝增大和肝再生的分子調(diào)節(jié)機(jī)制。

中山大學(xué)的Fan等采用野生型小鼠、肝細(xì)胞特異性Ppara敲除(Ppara△Hep)小鼠及2/3肝切除小鼠，確證PPARα激動(dòng)劑促進(jìn)肝增大及肝再生的作用；采用免疫組化染色方法，考察PPARα所致肝增大及肝再生過程中肝細(xì)胞的增大與增殖情況；采用多種分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)PPARα通過影響YAP與TEAD的結(jié)合促進(jìn)肝增大和肝再生；采用YAP-TEAD抑制劑小鼠模型，研究YAP-TEAD轉(zhuǎn)錄活性對PPARα所致肝增大作用的影響。最后利用AAV-YapshRNA小鼠和肝特異性Yap敲除(Yap△Hep)小鼠模型，證明PPARα所致肝增大是否依賴于YAP。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PPARα激動(dòng)劑WY-14643可顯著促進(jìn)野生型、Pparafl/fl小鼠的肝增大和部分肝切小鼠的肝再生，但該作用在Ppara△Hep小鼠中消失。免疫組化分析顯示PPARα激動(dòng)可致小鼠中央靜脈區(qū)肝細(xì)胞變大和門靜脈區(qū)肝細(xì)胞增殖。PPAR可促進(jìn)YAP總蛋白表達(dá)增加，同時(shí)胞質(zhì)磷酸化YAP含量減少，核內(nèi)YAP含量升高；YAP下游CTGF、CYR61、ANKRD1和增殖相關(guān)蛋白CCNA1、CCND1、CCNE1等表達(dá)顯著上調(diào)。免疫共沉淀和共定位實(shí)驗(yàn)證實(shí)PPAR與YAP具有潛在的蛋白相互作用，PPAR的E domain是PPAR與YAP蛋白互作的關(guān)鍵結(jié)合區(qū)域，PPAR激動(dòng)可促進(jìn)YAP核轉(zhuǎn)位。YAP-TEAD結(jié)合抑制劑維替泊芬能顯著抑制PPARα所致肝增大作用，提示YAP-TEAD轉(zhuǎn)錄活性在PPAR所致肝增大中發(fā)揮重要作用。AAV-YapshRNA小鼠和Yap△Hep小鼠中給予PPARα激動(dòng)劑，肝增大作用消失，提示PPAR激動(dòng)所致肝增大是YAP依賴性的。

本研究揭示了PPAR通過激活YAP-TEAD信號(hào)通路促進(jìn)肝增大和肝再生，發(fā)現(xiàn)PPAR所致肝增大是YAP依賴性的，為PPAR作為促進(jìn)肝再生的潛在靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)和新證據(jù)。

摘譯自FAN S, GAO Y, QU A, et al. YAP-TEAD mediates PPAR α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice[J]. Hepatology, 2022, 75(1): 74-88. DOI: 10.1002/hep.32105.

(南方醫(yī)科大學(xué)，中山大學(xué)藥學(xué)院 畢惠嫦 范仕成 高悅 報(bào)道)