王能里， 謝新寶

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院 兒童肝病中心， 上海 201102

兒童急性肝衰竭(pediatric acute liver failure, PALF)是一種罕見的綜合征，病因多樣且因年齡而異。PALF的臨床表現(xiàn)主要包括黃疸、凝血功能障礙和肝性腦病。區(qū)別于成人急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)，PALF的定義并不強(qiáng)調(diào)既往是否有基礎(chǔ)肝病[1]，因?yàn)橐恍┻z傳代謝性肝病患兒可以ALF起病。目前，PALF通常被定義為：急性起病的肝臟疾病，出現(xiàn)維生素K1無(wú)法糾正的凝血障礙，且凝血酶原時(shí)間(PT)>20 s或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)>2.0，可伴或不伴有肝性腦?。换虬橛懈涡阅X病，PT>15 s或INR>1.5[2]。

PALF雖然少見，但致死率高，常需要肝移植。肝移植仍然是目前PALF唯一療效肯定的治療方法，兒童肝移植病例中約15%的病因是ALF。相當(dāng)比例的PALF患兒(包括進(jìn)入肝移植隊(duì)列的PALF患兒)可以自體肝存活[2]，因此準(zhǔn)確預(yù)測(cè)PALF患兒的預(yù)后極為重要，這將決定哪些PALF患兒接受肝移植治療。理想的PALF預(yù)后預(yù)測(cè)模型應(yīng)該能夠準(zhǔn)確區(qū)分PALF患兒的預(yù)后，即自體肝存活還是死亡，可幫助醫(yī)生做出正確的臨床決策。PALF預(yù)后預(yù)測(cè)模型通常具備以下特點(diǎn)：(1)臨床指標(biāo)穩(wěn)定且易得；(2)有較高的敏感度和特異度。

1 PALF的預(yù)后預(yù)測(cè)

臨床上，通常用敏感度、特異度和受試者工作特征曲線下面積(AUC)來評(píng)價(jià)PALF預(yù)后預(yù)測(cè)模型的效力，只有AUC>0.8的預(yù)測(cè)模型可以被接受[1]。臨床應(yīng)用PALF預(yù)后預(yù)測(cè)模型時(shí)，應(yīng)注意平衡敏感度和特異度的關(guān)系：(1)降低敏感度，可能導(dǎo)致更多預(yù)后不良(死亡)的PALF患兒未能進(jìn)入肝移植隊(duì)列；(2)降低特異度，則可能使一些預(yù)后良好(可以自體肝存活)的PALF患兒接受不必要的肝移植治療?！吨袊?guó)兒童肝移植臨床診療指南(2015版)》[3]推薦使用終末期肝病(model for end-stage liver disease, MELD)模型或兒童終末期肝病(pediatric end-stage liver disease, PELD)評(píng)分評(píng)估終末期肝病患兒的疾病嚴(yán)重程度，推薦使用肝臟損傷單元(liver injury units, LIU)評(píng)分指導(dǎo)兒童爆發(fā)型肝衰竭的手術(shù)時(shí)機(jī)選擇。

1.1 PELD評(píng)分 PELD評(píng)分主要適用于12周歲以下兒童，評(píng)估兒童終末期肝病的嚴(yán)重程度，評(píng)分≥29分提示預(yù)后不良。PELD評(píng)分納入了5個(gè)比較客觀的指標(biāo)，包括年齡、血清白蛋白(g/L)、INR、血膽紅素水平(mg/dL)和生長(zhǎng)發(fā)育情況。PELD的計(jì)算公式：4.36(若年齡<1歲)-6.87×ln血清白蛋白+ 4.80×ln 血清膽紅素+18.57×ln INR+6.67(發(fā)育落后于同年組2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)。值得注意的是，PELD評(píng)分不適用于接受某些特殊治療的PALF患兒，比如接受人工肝治療的PALF患兒，因?yàn)槿斯じ沃委熆娠@著影響PALF患兒的血清膽紅素、白蛋白及INR。

1.2 LIU評(píng)分 LIU評(píng)分可適用于18周歲以下的PALF患兒，主要納入以下3個(gè)指標(biāo)：血清膽紅素(mg/dL)、PT(s)或INR、血氨(μmol/L)。LIU評(píng)分分為PT評(píng)分法和INR評(píng)分法。PT評(píng)分法的計(jì)算公式：LIU評(píng)分(PT)=3.584 × 血清膽紅素+1.809×PT峰值+0.307×血氨峰值。INR評(píng)分法的計(jì)算公式：LIU評(píng)分(INR)=3.507×血清膽紅素+ 45.51×INR峰值+0.254×血氨峰值。通常認(rèn)為兩種評(píng)分均可適用于PALF患兒的預(yù)后預(yù)測(cè)，但由于PT測(cè)得值在不同實(shí)驗(yàn)室間存在明顯的差異，限制了PT評(píng)分法的臨床應(yīng)用；INR相對(duì)更穩(wěn)定，LIU評(píng)分(INR)可能有更強(qiáng)的適用性。LIU評(píng)分(INR)>295分是肝移植較強(qiáng)的指征[4]。

1.3 KCH(King’s College Hospital)評(píng)分 KCH評(píng)分主要用于成人ALF預(yù)后預(yù)測(cè)，共納入了以下幾個(gè)指標(biāo)：年齡、INR、肝性腦病、血清膽紅素、腎功能和乳酸。區(qū)別于成人ALF，PALF患兒診斷時(shí)往往沒有肝性腦病表現(xiàn)，因此PALF預(yù)后預(yù)測(cè)并不首選KCH評(píng)分。研究[5]表明，將KCH評(píng)分應(yīng)用于PALF預(yù)后預(yù)測(cè)導(dǎo)致較低的敏感度和特異度。

1.4 WD指數(shù)(Wilson’s Index) WD指數(shù)是一種病因特異性的PALF預(yù)后預(yù)測(cè)模型。WD指數(shù)共納入了5個(gè)指標(biāo)，包括血清膽紅素(μmol/L)、INR、谷草轉(zhuǎn)氨酶(U/L)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(109/L)和白蛋白水平(g/L)。當(dāng)評(píng)分>11分時(shí)提示預(yù)后不良，其敏感度和特異度分別為93%和97%[6]，提示病因特異性的PALF預(yù)后預(yù)測(cè)模型可以實(shí)現(xiàn)更準(zhǔn)確的預(yù)后預(yù)測(cè)。

此外，動(dòng)態(tài)評(píng)估也可有效提高PALF預(yù)后預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[7]。

2 PALF的肝移植手術(shù)方式

兒童肝移植的手術(shù)方式主要有原位全肝/部分肝移植和輔助性肝移植[2]。原位肝移植是最經(jīng)典的術(shù)式，但由于供肝短缺、術(shù)前準(zhǔn)備時(shí)間不足，在兒童肝移植中活體供肝肝移植(living donor liver transplantation, LDLT)、輔助肝移植和ABO血型不相容肝移植(ABO-incompatible liver transplantation, ILT)的實(shí)踐越來越多，并有逐年增高趨勢(shì)。

2.1 活體供肝肝移植(LDLT ) 切取健康捐肝人部分肝臟作為供肝的肝移植手術(shù)稱為L(zhǎng)DLT，其中如果供體和受體存在血緣關(guān)系，則稱為親體肝移植。LDLT在一定程度上克服了供肝短缺的問題，成為亞洲部分國(guó)家PALF肝移植最主要的術(shù)式[8]。與傳統(tǒng)的尸體肝移植相比，LDLT具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)術(shù)者可以更好地選擇手術(shù)時(shí)機(jī)；(2)供肝離體(缺氧)時(shí)間短，提高了供肝質(zhì)量；(3)組織相容性好，肝移植排斥風(fēng)險(xiǎn)降低。但LDLT同時(shí)也對(duì)供者造成很大的心理壓力，因?yàn)楣└慰稍斐晒┱咚劳龌蛘咂渌麧撛诘牟l(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。由于移植物占體質(zhì)量比(graft to body weight ratio, GRBWR)> 0.8%才能有效避免小肝綜合征(small for size syndrome, SFSS)的發(fā)生和移植物失功能[9]，因此LDLT可能更適用于嬰幼兒。對(duì)于大年齡組PALF患兒，選擇LDLT時(shí)應(yīng)充分評(píng)估LDLT對(duì)供者的影響。

2.2 輔助肝移植 輔助肝移植保留受者的部分或全部肝臟，并植入供者的部分肝臟，其中植入的肝臟處于輔助地位。輔助肝移植可適用于遺傳代謝性肝病(非肝硬化性)與PALF。遺傳代謝性肝病患兒的肝臟只存在某些特定的代謝缺陷，往往僅需植入少量的正常肝組織即可糾正該代謝缺陷，因此理論上輔助肝移植是某些遺傳代謝性疾病患兒比較理想的選擇。而對(duì)于有望自體肝恢復(fù)功能的PALF患兒，輔助肝移植可幫助PALF患兒安全渡過肝衰竭期，為受者自體肝功能恢復(fù)提供機(jī)會(huì)，并可避免終生服用免疫抑制劑[10]。但由于輔助肝移植手術(shù)技術(shù)難度高，存在一定的技術(shù)問題：(1)如何平衡自體肝和植入肝的供血問題；(2)如何克服受者腹腔容積小的問題。此外，如何篩選有望自體肝恢復(fù)功能的PALF患兒也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。這些問題限制了輔助肝移植在PALF中的推廣應(yīng)用。由于輔助肝移植的總體療效優(yōu)于人工肝[11]，輔助肝移植仍然是PALF的一個(gè)治療策略。

2.3 ABO血型不相容肝移植(ILT) ILT即肝移植供者和受者的ABO血型不相容。與ABO相容肝移植(ABO-compatible liver transplantation, CLT)相比，3年內(nèi)ILT移植物存活率明顯降低，排斥反應(yīng)和膽道并發(fā)癥等明顯增加[12]。但在急需肝移植、血型相符的供者不可得時(shí)，ILT仍然是挽救PALF患兒生命的唯一選擇，為等待合適供者贏得時(shí)間。由于嬰幼兒免疫系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)發(fā)育不成熟，嬰幼兒期行ILT和行CLT的受者移植肝存活率相當(dāng)[13]。當(dāng)受者接受ILT時(shí)的年齡<1歲，則5年生存率可達(dá)到76%以上；但1歲以上兒童接受ILT的遠(yuǎn)期效果并不理想[14]。因此，ILT主要適用于無(wú)法獲得ABO血型相容供肝的1歲以內(nèi)兒童。ILT術(shù)前必須予預(yù)處理，主要是通過血漿置換和/或利妥昔單抗(375 mg/m2)有效降低血清中血型抗體滴度(1∶8以下)；術(shù)中行肝臟灌注，術(shù)后聯(lián)合適用免疫抑制劑。體液性排斥反應(yīng)和過度免疫引起的重癥感染是ILT的嚴(yán)重并發(fā)癥[15]。

3 PALF的肝移植術(shù)后并發(fā)癥管理

隨著肝移植技術(shù)的日臻成熟，肝移植受者5年存活率已較前明顯改善，但肝移植術(shù)后并發(fā)癥仍影響受者的生活質(zhì)量、長(zhǎng)期存活。肝移植的常見并發(fā)癥有移植物失功能、血管并發(fā)癥、膽管并發(fā)癥、感染并發(fā)癥、排斥反應(yīng)、代謝并發(fā)癥等[3,16]。對(duì)于PALF，由于準(zhǔn)備時(shí)間不足、手術(shù)方式比較復(fù)雜，因此對(duì)于因PALF進(jìn)行肝移植的受者，應(yīng)更加關(guān)注血管并發(fā)癥和排斥反應(yīng)。此外還應(yīng)注意原發(fā)病的進(jìn)展，甚至原發(fā)病的復(fù)發(fā)可能。

3.1 血管并發(fā)癥 血管并發(fā)癥可發(fā)生在肝動(dòng)脈、門靜脈和肝靜脈(移植肝流出道)，主要包括血管狹窄和血管內(nèi)血栓形成。肝動(dòng)脈血栓形成，肝移植受者多表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶急劇增高；門靜脈血栓形成，除肝功能急劇惡化外，肝移植受者還可出現(xiàn)門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)；而發(fā)生肝動(dòng)脈狹窄、門靜脈狹窄和移植肝流出道梗阻時(shí)，肝移植受者的臨床表現(xiàn)多樣，取決于血流受阻的輕重程度。多普勒超聲是首選的診斷方式，血管造影可進(jìn)一步明確診斷。

3.2 排斥反應(yīng) 肝移植后排斥反應(yīng)包括超急性、急性、慢性排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病。超急性排斥反應(yīng)發(fā)生在開放血流后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，主要見于ILT；臨床上表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功能異常伴凝血功能障礙，引起移植失敗。急性排斥反應(yīng)常發(fā)生在肝移植術(shù)后1周左右；臨床上出現(xiàn)黃疸并進(jìn)行性加重，伴GGT增高和凝血功能障礙；組織病理學(xué)是診斷急性排斥反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，輕度排斥反應(yīng)時(shí)應(yīng)調(diào)整他克莫司劑量，中度和重度排斥反應(yīng)時(shí)應(yīng)予激素沖擊治療。慢性排斥反應(yīng)又稱膽管消失綜合征，多發(fā)生在肝移植術(shù)后數(shù)月至數(shù)年，尚無(wú)理想的治療方案；臨床上表現(xiàn)為GGT增高，伴或不伴有黃疸；慢性排斥反應(yīng)的診斷依賴于病理檢查。移植物抗宿主病多發(fā)生在移植后數(shù)周，早期診斷困難，晚期可出現(xiàn)皮疹、腹瀉和骨髓移植等臨床表現(xiàn)；典型皮損病例可行皮膚活檢進(jìn)行診斷[17]。

3.3 肝移植后原發(fā)病復(fù)發(fā)和進(jìn)展 區(qū)別于成人肝移植，遺傳代謝性肝病是兒童肝移植的重要病因，占兒童肝移植總量的15%～25%[18]。除肝臟受累外，比較多的遺傳代謝性肝病存在肝外表現(xiàn)；當(dāng)肝移植無(wú)法糾正肝外的代謝缺陷時(shí)，肝外表現(xiàn)可能進(jìn)展，如酪氨酸血癥患兒的腎臟損害、線粒體病患兒的神經(jīng)系統(tǒng)損害等。當(dāng)嚴(yán)重突變導(dǎo)致受者肝細(xì)胞某種膜蛋白表達(dá)缺失，植入供者的正常肝臟后，受者產(chǎn)生針對(duì)該蛋白的特異性抗體，可導(dǎo)致原發(fā)病復(fù)發(fā)，如進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型[19]。

4 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)兒童肝移植技術(shù)日趨成熟，兒童肝移植已顯著改善PALF的預(yù)后。充分討論P(yáng)ALF的病因、準(zhǔn)確評(píng)估肝移植時(shí)機(jī)、選擇最合適的肝移植手術(shù)方式、科學(xué)管理防治肝移植術(shù)后并發(fā)癥，將進(jìn)一步改善PALF預(yù)后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王能里撰寫文章；謝新寶擬定寫作思路，修改文章并最后定稿。