李周雷 陳菲 譚婉紅 周小琦 陳仲本

慢性肝病相關(guān)的肝纖維化

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）是由不同的肝損傷因素引起的相對(duì)慢性反應(yīng)過(guò)程的產(chǎn)物，這些產(chǎn)物最終導(dǎo)致肝纖維化。其特征是肝實(shí)質(zhì)中產(chǎn)生大量的與血管結(jié)構(gòu)變化有關(guān)的被纖維化隔膜分隔并包裹的結(jié)節(jié)。這些瘢痕形成的形態(tài)學(xué)變化是由纖維化相關(guān)ECM（主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白）在內(nèi)皮下空間的早期沉積而成，從而導(dǎo)致肝功能進(jìn)行性衰退［1］。

雖然全世界有數(shù)百萬(wàn)患者患有慢性肝?。╟hronic liver diseases，CLD），但只有少部分（25%～30%）可能發(fā)展為明顯的纖維化和肝硬化。對(duì)于由丙型病毒性肝炎（hepatitis C virus，HCV）感染引起的慢性肝炎尤其如此。在西方，肝硬化是引起的肝功能衰竭是重要的影響健康及壽命的原因之一［2,3］。一般而言，臨床證明與纖維化或肝硬化顯著相關(guān)的因素有：（1）男性；（2）病毒感染的年齡（＜50 歲）及類型（特別是HCV）；（3）肥胖和糖尿??；（4）每日酒精攝入量；（5）肝內(nèi)鐵含量。此外，肝功能相關(guān)的個(gè)體差異，如代謝或排毒功能的差異、免疫系統(tǒng)對(duì)感染和自身抗原的反應(yīng)以及慢性傷口愈合的反應(yīng)等都可能對(duì)纖維化的進(jìn)程造成顯著影響［4,5］。

一般來(lái)說(shuō)，慢性肝病引起的纖維化分為兩種：一種病程要10 年以上（病毒性肝炎引起）；一種病程較短，通常發(fā)生在膽道閉鎖或進(jìn)行性的肝內(nèi)膽汁淤積癥的兒童或發(fā)生于因乙型病毒性肝炎（HBV）或HCV 引起的終末期肝硬化而接受肝移植的患者。這種情況下，移植肝的再次感染且發(fā)展成為纖維化終末期之間的時(shí)間間隔可短至2～3 年［6,7］。

肝纖維化的進(jìn)展機(jī)制

CLD 相關(guān)的纖維化機(jī)制可分為三大類，包括傷口愈合反應(yīng)、氧化應(yīng)激產(chǎn)物及肝組織間病理性驅(qū)動(dòng)的相互作用。

1.傷口愈合反應(yīng)

由于傷口愈合反應(yīng)的慢性激活導(dǎo)致的肝纖維化具有以下特征：（1）組織損傷引起的細(xì)胞死亡；（2）ECM 外泌細(xì)胞［肝臟特異性星形細(xì)胞（hepatic stellate cells，HSC）、門(mén)靜脈肌成纖維細(xì)胞等］的激活；（3）炎癥引起的細(xì)胞浸潤(rùn)；（4）肝臟ECM 含量的顯著變化與及肝細(xì)胞重塑和再生活性受限［8,9］。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）是由活化的HSC 分泌的趨化因子，它負(fù)責(zé)招募炎癥相關(guān)的各類細(xì)胞并分泌大量白細(xì)胞介素-1 進(jìn)一步促進(jìn)MCP-1 的表達(dá)，形成增量循環(huán)［10-12］。實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明血小板衍生生長(zhǎng)因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在HSC 的促纖維化作用中扮演重要角色［13］。TGF-β1 受體家族包含大量結(jié)構(gòu)相關(guān)的多肽生長(zhǎng)因子，其在生物體所有組織的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和修復(fù)中發(fā)揮重要作用［14］。TGF-β1受體在慢性激活的傷口愈合過(guò)程中的關(guān)鍵作用之一是抑制纖維化相關(guān)的ECM 降解，也就是促進(jìn)ECM 不斷分泌，從而導(dǎo)致纖維化的進(jìn)一步發(fā)展［15-19］。

在多肽生長(zhǎng)因子中，血小板衍生生長(zhǎng)因子可促使HSC的大量增值。更具體地說(shuō)，PDGF-BB 二聚異構(gòu)體是HSC 增值的重要原因［20-22］。磷脂酰肌激酶3（phosphatidylinositol 3-kinase，PI-3K）代謝通路是另一種在PDGF 受體配體結(jié)合后被激活的通路將進(jìn)一步促進(jìn)PDGF 受體蛋白的作用［23］。

2.氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激反應(yīng)是CLD 普遍存在的現(xiàn)象，通常與肝臟抗氧化防御能力降低有關(guān)。而與氧化應(yīng)激相關(guān)的分子，如活性氧中間體（reactive oxygen intermediates，ROI）和活性醛，可能是調(diào)節(jié)肝纖維化進(jìn)程的重要介質(zhì)［24］。例如在酒精性肝損傷中，乙醇的主要代謝產(chǎn)物乙醛有活化HSC 刺激ECM基因轉(zhuǎn)錄和合成的作用［25,26］。除乙醛外，因乙醇刺激相關(guān)的脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物可刺激膠原蛋白I 前體基因的表達(dá)，從而持續(xù)活化HSC 并導(dǎo)致纖維化［27-29］。

在非酒精引導(dǎo)的脂肪性肝病（non-alcoholic fattyliver disease，NAFLD）中氧化應(yīng)激產(chǎn)物也扮演主要的促進(jìn)炎癥和促纖維化的角色［30］。

3.肝組織間的病理性驅(qū)動(dòng)的相互作用

膽管病是上皮細(xì)胞因自身免疫、感染因子、有毒化合物或缺血等引起的損傷，及由遺傳性疾病引起的膽管異常，包括膽道閉鎖或囊性纖維化。由于膽管細(xì)胞功能的異質(zhì)性，導(dǎo)致膽管較同部位其他組織的易感性存在很大差異［31］。

究其特征可歸納為膽汁淤積及膽管細(xì)胞死亡、膽管細(xì)胞增殖以及不同程度的門(mén)靜脈和門(mén)靜脈周?chē)装Y和纖維化并存，這些特征與周?chē)g充質(zhì)細(xì)胞及ECM 的改變密切相關(guān)［32,33］，并且改變了上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，進(jìn)而繼續(xù)促進(jìn)細(xì)胞因子和促炎癥介質(zhì)的釋放。因此，學(xué)者們認(rèn)為，膽管上皮細(xì)胞是炎癥性疾病的積極參與者，并且在病理?xiàng)l件下，分泌促炎癥和趨化細(xì)胞因子，如IL-6、TNF-α、IL-8和MCP-1［34-37］，能夠激活間充質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)基質(zhì)生產(chǎn)（ET-1、PDGF-BB、TGF 2、CTGF）［38-42］。這些介質(zhì)，對(duì)上皮細(xì)胞功能產(chǎn)生了顯著影響，在刺激纖維化反應(yīng)中發(fā)揮了重要作用。

總之，通過(guò)理清生長(zhǎng)因子/細(xì)胞因子及其他相關(guān)因素的生物學(xué)及信號(hào)通路的相互作用，明確肝纖維化進(jìn)展相關(guān)的細(xì)胞和分子機(jī)制為開(kāi)發(fā)能夠可視化及調(diào)節(jié)這一重要病理生理過(guò)程的藥理學(xué)策略提供了可靠建議。