軒曉倩, 趙君慧, 楊小茜

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科三病區(qū)，青海 西寧 810000)

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)健康[1]。其中，非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占肺癌的85%，是肺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[2]。隨著新的靶向藥物和免疫抑制劑的不斷涌現(xiàn)，NSCLC治療的選擇越來(lái)越多，但患者預(yù)后仍較差。研究表明，機(jī)體的炎癥反應(yīng)與NSCLC的發(fā)生發(fā)展，甚至侵襲轉(zhuǎn)移等密切相關(guān), 涉及基因毒性、異常修復(fù)、增殖和免疫監(jiān)視等過(guò)程[3-5]。早在19世紀(jì)，Virchow就發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)存在大量炎癥細(xì)胞，認(rèn)為慢性炎癥是孕育腫瘤的搖籃[6]。21世紀(jì)初，炎癥被列為腫瘤十大特征之一, 炎癥微環(huán)境的直接促腫瘤作用得到普遍認(rèn)可[7]。研究表明，腫瘤生長(zhǎng)是一種不可逆的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程，在慢性炎癥的持續(xù)作用下，可引起微小RNA (microRNA, miRNA)發(fā)生變化，即miR-155升高，導(dǎo)致參與DNA修復(fù)的蛋白水平下降，在細(xì)胞增殖過(guò)程中引發(fā)DNA損傷、細(xì)胞惡變[3，8]。同時(shí)，由炎癥介質(zhì)、自由基及趨化因子等形成的腫瘤微環(huán)境可維持和激活腫瘤的增殖活性[8]。肺癌與炎癥關(guān)系密切，是一種典型的炎癥相關(guān)性疾病，一方面，炎癥細(xì)胞參與腫瘤微環(huán)境的形成；另一方面，慢性肺部炎癥或炎性疾病也是肺癌高發(fā)病率的原因之一[9-10]。本研究通過(guò)對(duì)常見(jiàn)炎性指標(biāo)對(duì)NSCLC預(yù)后的影響進(jìn)行綜述，旨在為臨床診治提供依據(jù)。

1 炎性細(xì)胞對(duì)NSCLC預(yù)后的影響

1.1中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR) 外周血NLR可用于腫瘤、創(chuàng)傷等多種疾病的預(yù)后評(píng)估，NLR升高會(huì)降低機(jī)體抗腫瘤能力，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展：一方面，中性粒細(xì)胞具有促癌作用，在外周血中釋放一系列活性氧(reactive oxygen species, ROS)簇，當(dāng)ROS生成超過(guò)系統(tǒng)中和、消除的能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致肺部細(xì)胞穩(wěn)態(tài)變化，從而引起多種DNA損傷，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生成并增加腫瘤負(fù)荷[3]，同時(shí)通過(guò)各種旁分泌信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成及細(xì)胞外基質(zhì)重塑，并為腫瘤細(xì)胞生殖提供充足的營(yíng)養(yǎng)[10]；另一方面，中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放ROS、精氨酸酶-1等，抑制淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞[11]，而淋巴細(xì)胞是機(jī)體抗腫瘤的主要免疫組成部分，其數(shù)量減少會(huì)抑制機(jī)體免疫功能，易于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[12]。Weng等[13]研究表明，NLR可以獨(dú)立評(píng)估NSCLC患者的總生存期(overall survival，OS), 尤其是行手術(shù)治療的NSCLC，NLR越高，OS越短。Palomar-Abril等[14]認(rèn)為NLR可用于放化療NSCLC預(yù)后的動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià), NLR與OS、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)。Fujimoto等[15]研究發(fā)現(xiàn)，免疫治療的NSCLC患者，治療前NLR<2.86組免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)發(fā)生率明顯高于NLR≥2.86組，低NLR可能是irAEs的一個(gè)預(yù)測(cè)因素，影響免疫治療的NSCLC患者預(yù)后，與Gavrilov等[16]觀點(diǎn)一致。NLR水平升高代表機(jī)體高炎癥反應(yīng)狀態(tài)與低免疫反應(yīng)的失衡，是NSCLC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

1.2淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比率(lymphocyte to monocyte ratio，LMR) 外周血LMR是反映宿主免疫應(yīng)答狀況的參數(shù)指標(biāo)。淋巴細(xì)胞具有免疫識(shí)別功能，參與機(jī)體免疫防御、免疫監(jiān)視以及抗腫瘤等過(guò)程[17]。單核細(xì)胞，特別是在腫瘤微環(huán)境中分化形成的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor associatied mcrophagea，TAMs)不僅能夠促進(jìn)腫瘤血管生成、細(xì)胞外基質(zhì)重塑，抑制免疫反應(yīng)，增加癌細(xì)胞的侵襲能力從而利于腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移[18]，還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增多，幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。此外，TAMs產(chǎn)生骨黏連蛋白，通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞-基質(zhì)的黏附特性，形成一個(gè)可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移的環(huán)境，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移。Casanova-Acebes等[19]發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞能幫助腫瘤入侵肺組織，對(duì)早期肺癌的發(fā)生和肺癌的復(fù)發(fā)有重大影響。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后NSCLC患者中高LMR組的OS明顯長(zhǎng)于低LMR組，尤其是在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC中[20]，提示LMR可能是評(píng)估晚期肺癌患者預(yù)后的可靠指標(biāo)。張利平[21]研究表明，肺癌患者LMR水平顯著低于良性疾病患者，且LMR與腫瘤浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期顯著相關(guān)，肺癌病理分期越晚，LMR水平越低，提示LMR降低可作為肺癌進(jìn)展的指標(biāo)。

1.3血小板-淋巴細(xì)胞比率( platelet to lymphocyte ratio，PLR) 外周血PLR代表促腫瘤反應(yīng)和抗腫瘤免疫功能之間的平衡。血小板作為炎癥反應(yīng)的參與者, 釋放大量的炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的聚集、生殖和血管生成；同時(shí), 血小板通過(guò)抑制T細(xì)胞功能幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，血小板癌細(xì)胞復(fù)合體保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受NK細(xì)胞殺傷并形成保護(hù)層與免疫防御系統(tǒng)隔離，有利于其在循環(huán)血液中的存活，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[22]。而淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞可以通過(guò)激發(fā)抗腫瘤免疫活性來(lái)抑制腫瘤進(jìn)展，延長(zhǎng)患者生存期[23]。目前，PLR在NSCLC預(yù)后方面的價(jià)值已被多項(xiàng)研究證實(shí)。徐小峰等[24]研究表明，低PLR的晚期NSCLC患者一線化療的有效率及疾病控制率均明顯優(yōu)于高PLR者。ochowski等[25]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于手術(shù)治療的NSCLC， PLR值與患者中位OS呈負(fù)相關(guān)，似乎是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。Liu等[26]研究表明，PLR是表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)突變的晚期NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素，PLR≥190的EGFR突變的晚期NSCLC患者無(wú)進(jìn)展生存期短于PLR<190者。既往只有EGFR突變作為表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)靶向治療療效和毒性的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，而越來(lái)越多的研究證實(shí)了PLR在EGFR突變的晚期肺癌患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)作用。能否通過(guò)預(yù)處理PLR使患者得到更好的預(yù)后，值得進(jìn)一步的研究。

1.4系統(tǒng)炎癥指數(shù)(system inflammation index，SII) SII是一項(xiàng)全身免疫炎性反應(yīng)狀態(tài)的綜合指標(biāo)，由血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的乘積與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的比值計(jì)算得到的，與其他炎癥指標(biāo)相比，SII在NSCLC患者預(yù)后中的預(yù)測(cè)作用更全面。研究表明，高SII意味著NSCLC患者預(yù)后不良，此時(shí)，機(jī)體炎性反應(yīng)與免疫狀態(tài)失衡，非特異性炎性反應(yīng)途徑被激活而適應(yīng)性免疫反應(yīng)途徑受到抑制，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[27]。Coutu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，在三聯(lián)療法的Ⅲ期NSCLC患者中，低SII者中位OS及無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于高SII者，低SII是患者預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因素。李影等[29]認(rèn)為，SII與NSCLC患者腫瘤分化程度低、TNM分期晚、卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分低、體重減輕有關(guān)。因此，依據(jù)SII水平預(yù)測(cè)患者預(yù)后，在治療前對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí)，進(jìn)行個(gè)體化治療，將可能延長(zhǎng)患者OS。

1.5晚期肺癌炎癥指數(shù)(advanced lung cancer inflammatory index, ALI) ALI是患者體重指數(shù)(body mass index, BMI)和白蛋白(albumin, ALB)的乘積與NLR的比值，ALI已成為NSCLC患者的新型預(yù)后生物標(biāo)志物，與全身系統(tǒng)性免疫反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析顯示，低ALI的肺癌患者生存時(shí)間較短，其OS、無(wú)進(jìn)展生存期、無(wú)復(fù)發(fā)生存期均較短[30]。Mandaliya等[31]發(fā)現(xiàn)，ALI增加1個(gè)單位可導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加4%。ALI是肺腺癌患者切除術(shù)后不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，建議低ALT的患者無(wú)論癌癥分期如何，都應(yīng)仔細(xì)隨訪[32]。目前，ALI對(duì)評(píng)估術(shù)后肺癌患者預(yù)后的潛力也逐漸闡明，但關(guān)于ALI動(dòng)態(tài)變化與NSCLC預(yù)后方面的研究較少，可能成為以后的研究熱點(diǎn)之一。

2 炎性蛋白對(duì)NSCLC預(yù)后的影響

2.1C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP) CRP是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，作為全身炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，其水平的升高與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。由機(jī)體創(chuàng)傷、感染或腫瘤等各種內(nèi)源性和外源性的刺激產(chǎn)生并釋放炎性介質(zhì)及細(xì)胞因子，作用于淋巴細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步活化炎性細(xì)胞并釋放腫瘤壞死因子、白介素-1、白介素-6及巨噬細(xì)胞炎性反應(yīng)蛋白等細(xì)胞因子，刺激肝臟產(chǎn)生CRP，引起CRP升高[33]。另外，炎性反應(yīng)相關(guān)的氧化壓力及活化后的炎性反應(yīng)通路可使抑癌基因失活，或通過(guò)抑制調(diào)控DNA修復(fù)及細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的翻譯后修飾，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、血管滲透和血管形成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，抑制凋亡，引起腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移[34]。在肺癌患者中，CRP也可以由惡化的肺上皮細(xì)胞生成，對(duì)肺癌的預(yù)后評(píng)估具有較大意義。劉麗榮等[35]研究表明，CRP增高是晚期NSCLC患者獨(dú)立的不良預(yù)后因素，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，CRP水平越高，對(duì)化療反應(yīng)性越差，其總體和疾病特異性生存率越低，預(yù)后越差。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP與肺癌分期及轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，Ⅰ/Ⅱ肺癌患者的CRP低于Ⅲ/Ⅳ肺癌患者，且無(wú)轉(zhuǎn)移的肺癌患者的CRP低于有轉(zhuǎn)移的肺癌患者[36]。目前，CPR與肺癌患者預(yù)后的關(guān)系仍需要大樣本的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

2.2格拉斯哥預(yù)后評(píng)分( Glasgow prognostic score，GPS)與改良格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(modified Glasgow prognosis score，mGPS) GPS是結(jié)合了血清CRP和白蛋白(ALB)，用于衡量機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況的一項(xiàng)綜合指標(biāo)，把患者的炎性狀態(tài)分為3級(jí)：CRP≤10 mg/L且ALB≥35 g/L，為0分；CRP≤10 mg/L且ALB<35 g/L或CRP>10 mg/L且ALB≥35 g/L，為1分；CRP>10 mg/L且ALB<35 g/L，為2分。mGPS是在GPS的基礎(chǔ)上提出的，由于肺癌患者出現(xiàn)單獨(dú)的低ALB血癥并不多見(jiàn)，于是將CRP≤10 mg/L且ALB<35 g/L得分由1分降為0分，即與GPS不同的是僅有CRP>10 mg/L且ALB≥35 g/L為1分。Leung等[37]研究發(fā)現(xiàn)，mGPS是不能手術(shù)的NSCLC患者腫瘤特異性生存率的重要預(yù)測(cè)因子。Fan等[38]提出，GPS和mGPS均與NSCLC患者生存率顯著相關(guān), 而GPS在預(yù)測(cè)可手術(shù)和不能手術(shù)的NSCLC患者的生存率方面優(yōu)于mGPS。Takamori等[39]也認(rèn)為GPS在預(yù)測(cè)NSCLC患者OS方面優(yōu)于mGPS，與mGPS相比，在接受免疫治療的NSCLC患者中，GPS是更可靠的預(yù)后因素。Kishi等[40]研究表明，mGPS升高與肺癌患者OS縮短和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移明顯相關(guān)，低mGPS較高mGPS患者的3年生存率低(66.4% vs 44.5%)。盡管初步證實(shí)了GPS及mGPS在肺癌預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值，但能否通過(guò)營(yíng)養(yǎng)支持治療延長(zhǎng)患者的生存期值得進(jìn)一步研究。

2.3C反應(yīng)蛋白-白蛋白比率(C reactive protein to albumin ratio，CAR) CAR是反映機(jī)體炎癥和營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)。當(dāng)炎性信號(hào)長(zhǎng)期持續(xù)存在時(shí)，蛋白質(zhì)合成和分解代謝平衡破壞導(dǎo)致肌肉減少。此時(shí)，伴隨著ALB水平下降及體重、瘦組織(除脂肪以外身體其他成分)逐漸減少，導(dǎo)致癌癥患者治療的毒副反應(yīng)及死亡率增加。CAR可以作為初步判斷肺癌患者預(yù)后狀況的指標(biāo)，對(duì)臨床決策的制定提供幫助。王彥等[41]發(fā)現(xiàn)，治療前高CAR可能是亞洲肺癌患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。Matsubara等[8]報(bào)道，CAR與NSCLC患者術(shù)后不良預(yù)后有關(guān)，且高CAR與肺癌分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。Araki等[42]研究顯示，對(duì)于二線免疫治療的NSCLC患者，部分緩解者CAR較基線水平顯著降低，進(jìn)展者顯著升高，評(píng)估CAR可以預(yù)測(cè)免疫治療療效和患者生存期。Ni等[43]認(rèn)為，GPS、mGPS、NLR、PLR和LMR是晚期NSCLC患者的可靠預(yù)后指標(biāo)，CAR是晚期NSCLC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更能反映NSCLC患者的預(yù)后情況。

2.4預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI) PNI又稱(chēng)為“小野寺指數(shù)”，PNI=血清ALB(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)，是一種反映營(yíng)養(yǎng)免疫狀態(tài)的指標(biāo)，與各種實(shí)體瘤的治療效果和遠(yuǎn)期預(yù)后有顯著的相關(guān)性，可以用于判斷肺癌患者的預(yù)后。ALB是反映人體炎性反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀況最簡(jiǎn)單有效的指標(biāo)，而淋巴細(xì)胞可降低癌細(xì)胞的毒性反應(yīng)，若兩者均降低則會(huì)削弱全身免疫系統(tǒng)，促進(jìn)癌細(xì)胞免疫逃逸，最終影響患者預(yù)后及生存期。王曉蘭等[44]對(duì)術(shù)前PNI、GPS在NSCLC患者中的預(yù)后意義進(jìn)行評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)，PNI≤45.0與NSCLC患者不良預(yù)后顯著相關(guān)(3年生存率: 66.5% vs 92.6%)，同時(shí)Sun等[45]將PNI≤45.0定義為中度至重度營(yíng)養(yǎng)不良。有研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)處理PNI是轉(zhuǎn)移性NSCLC患者接受一線化療后預(yù)后的獨(dú)立影響因素[46]。因此，PNI可以作為NSCLC患者臨床實(shí)踐中的一項(xiàng)價(jià)廉、簡(jiǎn)便、實(shí)用且易于計(jì)算的血液學(xué)指標(biāo)。

3 小結(jié)

近年來(lái)，眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)NSCLC的預(yù)后因素進(jìn)行了廣泛研究，初步證實(shí)了炎性指標(biāo)對(duì)NSCLC的發(fā)生發(fā)展有著重要作用，這些指標(biāo)客觀反映了機(jī)體免疫狀態(tài)與炎癥微環(huán)境對(duì)NSCLC預(yù)后的影響，是臨床上常見(jiàn)的檢測(cè)指標(biāo)，且具有價(jià)廉、簡(jiǎn)便、實(shí)用、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后、采取個(gè)體化治療方案，減少腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和提高患者生活質(zhì)量等具有重要意義。但是，關(guān)于炎性指標(biāo)與NSCLC預(yù)后相關(guān)的各項(xiàng)研究大多是以炎性指標(biāo)水平高低的方式粗略判斷患者的預(yù)后情況，并沒(méi)有制定統(tǒng)一、規(guī)范的截點(diǎn)值。因此，尚需設(shè)計(jì)更好、樣本更大的前瞻性多中心研究來(lái)探討炎性指標(biāo)對(duì)NSCLC患者的預(yù)后價(jià)值，從而為NSCLC的精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù)。