茆 蓉，陶千山，沈元元，董 毅

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科，安徽 合肥 230601)

噬血細(xì)胞綜合征又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一種主要由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的異常激活、增殖，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子分泌增加，活化巨噬細(xì)胞、浸潤器官的臨床綜合征[1-2]。其起病急，診斷困難，病情進(jìn)展迅速，病死率高。HLH有原發(fā)性和繼發(fā)性，其中繼發(fā)性HLH可由感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫疾病等引起，其中腫瘤相關(guān)HLH中以造血系統(tǒng)腫瘤尤其是外周T細(xì)胞淋巴瘤及NK細(xì)胞淋巴瘤多見。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤 (extranodal natural killer/T-cell lymphoma, ENKTL)是一種侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差的疾病，約占非霍奇金淋巴瘤的3%，主要累及鼻腔和鼻竇，早期血管損傷破壞、隨著病情的進(jìn)展出現(xiàn)廣泛的壞死區(qū)域，預(yù)后較差，生存率較低，往往與EB病毒(epstein-barr virus, EBV)相關(guān)。ENKTL相關(guān)HLH相較繼發(fā)于感染、自身免疫性疾病的HLH，患者生存期明顯縮短[3-4]。由于病情嚴(yán)重，預(yù)后差，迫切需要有效的治療策略?，F(xiàn)報道1例以HLH起病的ENKTL成功診治經(jīng)驗(yàn)，為臨床診治提供參考。

1 臨床資料

患者，女性，17歲，因咳嗽咳痰伴發(fā)熱3天，上腹疼痛半天于2021年4月入院，體溫最高達(dá)40 ℃，抗生素治療無效，腹痛以中上腹為主，伴有后背部疼痛不適。既往體健，無家族遺傳病史。查體：左肩部可見紅斑，局部有結(jié)痂，邊界清楚，直徑2 cm，淺表淋巴結(jié)未及，雙側(cè)扁桃體不大，右上腹壓痛陽性，肝脾肋下未及。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.81×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)0.95×109/L，血紅蛋白94 g/L，血小板計(jì)數(shù)159×109/L；生化檢查：空腹血糖19.49 mmol/L，甘油三酯2.47 mmol/L，乳酸脫氫酶478 U/L，淀粉酶617 U/L，脂肪酶2 812 U/L。胸腹盆部CT：兩肺多發(fā)異常密度，左側(cè)腋窩大片狀稍低密度，胰頭部占位，脾稍大(圖1a)。診斷：①肺部感染；②急性胰腺炎。入院后予以亞胺培南聯(lián)合利奈唑胺抗感染，禁食、抑酸、抑酶、補(bǔ)液等對癥治療，患者體溫控制不佳，血壓下降，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房治療，予以高頻吸氧、胃腸減壓、升壓、加強(qiáng)腸外營養(yǎng)等對癥治療。病情穩(wěn)定后進(jìn)一步完善檢查：超敏C反應(yīng)蛋白為3.9 mg/L；降鈣素原(PCT) 為0.252 ng/ml，血培養(yǎng)4次均陰性，EBV-DNA為8.5×105拷貝/ml。完善PET-CT：全身多發(fā)彌漫性代謝增高灶，累及鼻腔(SUVmax13.6)、雙肺(SUVmax17.2)、胰腺(頭部及體部，SUVmax25.5)、左腋下(SUVmax20.3)、腹腔及皮下脂肪層(雙側(cè)肩部、左腹壁、左臀部、左大腿及右膝關(guān)節(jié)處，SUVmax14.6)、全身骨骼(顱底、雙側(cè)肩關(guān)節(jié)組成骨、胸骨、脊椎骨、骨盆、右肱骨中上段及雙側(cè)股骨，SUVmax9.4)，考慮淋巴瘤(圖2)。行支氣管鏡檢查并取組織未見惡性腫瘤細(xì)胞，肺部病變穿刺活檢術(shù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)示大片紅染徹底壞死物，少量淋巴細(xì)胞反應(yīng)，穿刺邊緣個別上皮樣細(xì)胞。行左肩部皮膚活檢(圖3a)示：真皮及皮下組織中見多量中等大小淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤，增生細(xì)胞核形不規(guī)則，部分細(xì)胞可見小核仁，核分裂像易見；免疫組化結(jié)果(圖3b～k): CKpan(-), CD3(+), CD5(+)，CD20(-), Pax-5(-), CD10(-)， Bcl-2 (弱+)，Bcl-6(-), MUM1 (少數(shù)細(xì)胞弱+)，Ki-67(+, 約70%)，MPO(-)，CD34(-)，TdT(-), CD99(弱+), CD30(部分細(xì)胞+)，CD2(+)，CD4(+)，CD56(部分細(xì)胞弱+)，CD68(部分+), TIA-1(+), GrB (+), Perforin(-), CD8(部分+)，CyclinD1(-)，原位雜交: EBER(+)，考慮為ENKTL。鐵蛋白為7 320 ng/ml，纖維蛋白原進(jìn)行性減少至0.65 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為0.70×109/L，血紅蛋白為66 g/L，血小板計(jì)數(shù)為14×109/L。骨髓細(xì)胞學(xué)(圖4)：噬血細(xì)胞散在易見，未見明確異常淋巴瘤細(xì)胞骨髓浸潤。最終診斷：ENKTL (Ann Arbor分期Ⅳ期，PINK-E 評分4分，高危組)、HLH、EBV感染?；颊咭话闱闆r進(jìn)行性惡化，予以地塞米松及依托泊苷、抗EBV治療后血細(xì)胞減少、凝血功能異常等改善不明顯，予P-GemOx方案 (吉西他濱1.5 g d1, 奧沙利鉑150 mg d1, 培門冬酶3 750 IU d2)治療同時輔以支持治療，后患者體溫逐漸下降，但化療后各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見明顯好轉(zhuǎn)，患者半月后再次發(fā)熱，治療調(diào)整為PD1單抗(200 mg d1)聯(lián)合P-GemOx(吉西他濱1 g/m2d1, 奧沙利鉑100 mg/m2d1，培門冬酶2 500 U/m2, d2方案，21 d為一個療程)，后患者體溫得到控制，繼續(xù)使用該方案3個周期后，采用Lugano2014標(biāo)準(zhǔn)CT評價為部分緩解(圖1b)；患者體溫正常，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)為3.34×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)為1.30×109/L，血紅蛋白為102 g/L，血小板計(jì)數(shù)為123×109/L，纖維蛋白為3.55 g/L，鐵蛋白為411 ng/ml，EBV-DNA水平下降至3.5×103?；颊吒赣HHLH缺陷基因篩查及NK細(xì)胞活性正常，EBV(-)，2021年9月患者父親作為供者行單倍體異基因造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，采用白消安、環(huán)磷酰胺、依托泊苷聯(lián)合抗胸腺細(xì)胞球蛋白的清髓性預(yù)處理方案，截止2022年3月患者一般情況良好，EBV陰性，持續(xù)完全緩解狀。

圖1 治療前后的CT結(jié)果 a.在診斷時，CT顯示結(jié)外多部位受累; b.經(jīng)過4個周期的PD1單抗聯(lián)合P-GemOx方案治療后，CT顯示病變部位明顯消退

圖2 PET-CT示全身多發(fā)彌漫性代謝增高

圖3 皮膚組織標(biāo)本免疫組化 a.HE染色顯示：真皮及皮下組織中見多量中等大小淋巴樣細(xì)胞彌漫浸潤，增生細(xì)胞核形不規(guī)則，部分細(xì)胞可見小核仁，核分裂像易見; b.CD3 (+); c.CD4 (+); d.CD5 (+); e.TIA-1 (+); f.Ki-67(約70%)呈陽性；g.CD8部分陽性; h.CD30部分細(xì)胞陽性; i.CD56部分細(xì)胞弱陽性; j.CD20(-); k.EBER原位雜交(+)

圖4 骨髓涂片可見明顯噬血現(xiàn)象(Wright-Giemsa染色，×100)

2 討 論

由于HLH較為罕見、缺乏特異性，導(dǎo)致早期診斷困難。但是，HLH一旦發(fā)生，進(jìn)展速度很快，常常危及患者生命，因此及時的診斷對治療至關(guān)重要[5]。HLH沒有單一的特異性臨床表現(xiàn)或指標(biāo)，發(fā)熱是絕大多數(shù)患者發(fā)病的首發(fā)癥狀，臨床上常常被誤診為感染。但是當(dāng)患者接受常規(guī)的臨床診治仍無法解釋發(fā)熱的原因，并且同時出現(xiàn)外周血細(xì)胞的減少時，其發(fā)生HLH的可能性增加。當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大和血細(xì)胞減少三聯(lián)征時應(yīng)懷疑HLH的可能[6]。本例患者發(fā)病隱匿，因“咳嗽咳痰伴發(fā)熱3天，上腹疼痛半天”入院，CT示兩肺多發(fā)異常密度，提示感染的可能性。完善皮膚及肺部穿刺病理、PET-CT后提示淋巴瘤可能。同時患者一般情況進(jìn)行性惡化，全血細(xì)胞及纖維蛋白原進(jìn)行性減少，高度懷疑HLH。后進(jìn)一步完善鐵蛋白、骨髓穿刺等最終明確診斷。建議臨床上提高對HLH的敏感度，尤其是發(fā)熱及血細(xì)胞減少的患者接受常規(guī)抗感染、支持治療等治療后仍無法改善時，應(yīng)及時行相關(guān)檢查以早期診斷HLH。

ENKTL是一類高度侵襲性非霍奇金淋巴瘤，合并HLH的預(yù)后更差。Li等[7]分析了533例ENKTL患者，其中71例被診斷為HLH，累計(jì)發(fā)病率為13.3%，有和無HLH患者的2年生存率分別為14.7%和77.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Han等[8]對15例ENKTL相關(guān)HLH患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，被確診ENKTL同時已合并HLH是影響患者預(yù)后的因素之一。Jia等[9]對23例ENKTL相關(guān)HLH患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，以HLH起病的淋巴瘤患者比淋巴瘤復(fù)發(fā)時以HLH起病的患者表現(xiàn)更差。風(fēng)險分類、乳酸脫氫酶、纖維蛋白原水平和脾腫大是影響該病預(yù)后的因素；較高的ECOG評分、呼吸道及皮膚受累是其危險因素。初次誘導(dǎo)治療后達(dá)到緩解的患者預(yù)后比未緩解患者更好，外周血EBV陽性，淋巴細(xì)胞功能下降是不良預(yù)后的影響因素[10-12]。本研究病例病灶累及鼻腔、雙肺、胰腺、皮下脂肪層及全身骨骼，分期為Ⅳ期，確診ENKTL同時已合并HLH 、PINK-E 評分高危、EBV陽性等多項(xiàng)高危因素，為高度侵襲性進(jìn)展期ENKTL，提示預(yù)后極差。

ENKTL相關(guān)HLH的治療應(yīng)該先針對HLH還是先針對淋巴瘤，抑或兩者同時進(jìn)行，目前還沒有定論，需要根據(jù)具體情況決定。文獻(xiàn)指出化療后接受HSCT的患者與未接受HSCT的患者相比，總生存率顯著提高[13]。使用門冬酰胺酶(L-asp)治療的ENKTL患者的預(yù)后有所改善，在ENKTL相關(guān)HLH組，接受含吉西他濱化療的患者與未接受吉西他濱治療的患者相比，總生存率沒有改善[14-16]。此外，診斷HLH時間延遲是患者不良預(yù)后因素之一[13]。目前HLH最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是依托泊苷+地塞米松為基礎(chǔ)的方案，聯(lián)合或不聯(lián)合環(huán)孢素，環(huán)孢素是免疫抑制劑，對T淋巴細(xì)胞有明顯的抑制作用，對于自身免疫疾病相關(guān)HLH效果較好，但是應(yīng)用于ENKTL相關(guān)HLH風(fēng)險較大[16-17]。ENKTL相關(guān)HLH中部分患者可接受針對原發(fā)病的化學(xué)免疫治療。由于ENKTL對含蒽環(huán)類方案療效不佳，建議選用含L-asp的方案，如SMILE方案、P-GemOx方案、P-GDP方案等[14-15]。由于ENKTL細(xì)胞自身不能合成天冬酰胺，因此在L-asp水解天冬酰胺的作用下，腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制。Han等[8]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合與未聯(lián)合培門冬酶治療的患者中位總生存時間分別為116 天與15 天，培門冬酶可使患者明顯獲益。在一項(xiàng)43例ENKTL相關(guān)HLH患者的回顧性研究中，27例患者接受了依托泊苷+地塞米松聯(lián)合培門冬酶為主的化療方案，HLH總體緩解率為45.9%[17]。

EBV感染ENKTL后，上調(diào)PD-L1表達(dá)，其與效應(yīng)T 細(xì)胞上的 PD-1連接導(dǎo)致T細(xì)胞活性抑制，為 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視提供了潛在機(jī)制, 可以用于HLH的治療[18]。有文獻(xiàn)報道復(fù)發(fā)性ENKTL在中位7個周期的單藥PD1單抗，有效率為100%，大多患者達(dá)到完全緩解[19]。Tao等[20]指出PD1單抗治療ENKTL患者有效且耐受性良好，可能是控制患者病情的一種新的治療方法[20]。在本例患者，予以地塞米松聯(lián)合依托泊苷控制HLH，后患者體溫控制，行第二次P-GemOx方案聯(lián)合PD1單抗，過程相對順利。4個周期后，評估ENKTL為部分緩解，HLH指標(biāo)正常，說明PD1單抗聯(lián)合P-GemOx方案可以有效控制EBV陽性的ENKTL相關(guān)HLH。

淋巴瘤相關(guān)HLH診治中國專家共識指出，異基因HSCT可以用于侵襲性淋巴瘤導(dǎo)致的HLH[21]。移植前應(yīng)盡可能在患者藥物治療達(dá)到臨床緩解后及時進(jìn)行。對于藥物治療后僅達(dá)到部分緩解的淋巴瘤相關(guān)HLH，但淋巴瘤病理類型屬于高度侵襲性的患者，可以考慮進(jìn)行異基因HSCT。本例患者對PD1單抗聯(lián)合P-GemOx方案反應(yīng)尚可，后續(xù)進(jìn)行異基因HSCT有治愈可能[13]。

綜上，ENKTL相關(guān)HLH是一種進(jìn)展迅速的高度致死性疾病，早期診斷和適當(dāng)?shù)拿庖呋熂赢惢騂SCT對改善預(yù)后至關(guān)重要，含PD1單抗的方案是治療ENKTL相關(guān)HLH有希望的療法，本例患者的成功診治為臨床提供一定借鑒意義。