葉 倩，凌 志，劉申香，路國(guó)濤，殷旭東

(揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院 a.腫瘤科；b.消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225100)

腫瘤內(nèi)科治療已經(jīng)進(jìn)入免疫治療時(shí)代，以程序性死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte antigen 4，CTLA-4)為靶點(diǎn)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)在晚期非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌等腫瘤治療中取得了巨大成功[1-3]。納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗相繼被批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌一線或者二線治療[4-7]。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)常用于處理腫瘤的并發(fā)癥、免疫相關(guān)不良反應(yīng)以及免疫聯(lián)合化療前的預(yù)處理。ICIs治療早期，GC常用于化療前的預(yù)處理或者降低顱內(nèi)高壓、疲勞、呼吸困難等多種并發(fā)癥，在ICIs治療后期，GC常用來處理較嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。一些研究報(bào)道[8-9]，在ICIs治療早期使用GC(主要指開始ICIs治療的30天內(nèi))對(duì)ICIs療效有較明顯的抑制作用，但是Pinato等[10]卻認(rèn)為GC的使用不會(huì)影響患者的總生存率，且進(jìn)一步證實(shí)GC使用的時(shí)間和劑量不影響免疫治療患者的預(yù)后。Arbour等[8]研究則認(rèn)為GC用藥(潑尼松≥10 mg/d)會(huì)降低非小細(xì)胞肺癌的療效，并且劑量越高，療效減低可能會(huì)越明顯。一些研究報(bào)道，當(dāng)GC用于緩解和減輕免疫相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，并未顯著影響患者的生存時(shí)間和疾病進(jìn)展的時(shí)間[11-13]。最近，Pinato等[10]一項(xiàng)關(guān)于GC對(duì)ICIs治療肝細(xì)胞癌預(yù)后影響的研究發(fā)現(xiàn)，GC用于治療腫瘤相關(guān)并發(fā)癥的患者預(yù)后較差，主要?dú)w因于自身合并其他預(yù)后不良的因素，而并不一定是GC對(duì)ICIs療效的抑制作用所致。GC對(duì)免疫治療患者預(yù)后的影響是一個(gè)很有爭(zhēng)議的問題。因此，本薈萃分析對(duì)相關(guān)的研究進(jìn)行收集和整理，以探討GC對(duì)接受ICIs治療患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1檢索策略 將immunotherapy、immune checkpoint inhibitors、PD-1 antibody、PD-L1 antibody、CTLA-4、inhibitor、glucocorticoid、corticosteroid、steroid、survival、 overall survival、progression-free survival、cancer、tumor、carcinoma”作為關(guān)鍵詞，使用PubMed、Wiley、Web of Science和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫檢索2020年10月以前發(fā)表的文章，對(duì)全文進(jìn)行評(píng)價(jià)，分析是否含有GC與接受免疫治療患者預(yù)后相關(guān)性的信息。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①英文全文；②涉及GC對(duì)ICIs治療療效影響的相關(guān)研究；③包含有總生存期(OS)、無進(jìn)展生存期(PFS)、生存曲線、風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)及95%置信區(qū)間(CI)等數(shù)據(jù)的全文。(2)文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①會(huì)議摘要；②綜述、審稿意見和信件；③案例報(bào)告；④動(dòng)物或者體外研究。

1.3文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)整理和質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9文獻(xiàn)管理器中。首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，然后根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題、摘要和全文剔除研究?jī)?nèi)容不符合的文獻(xiàn)。其間意見不統(tǒng)一時(shí)通過討論或由第3名研究者裁決，最終確定納入文獻(xiàn)。2名研究者將最終納入研究的相關(guān)數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表年份、地區(qū)、中位隨訪時(shí)間、總樣本量、腫瘤類型、ICIs種類、GC治療(GC類型、暴露率、ICIs開始治療前后GC持續(xù)時(shí)間、治療目的)、生存數(shù)據(jù)(PFS、OS)的HR值和95%CI進(jìn)行整理錄入Excel以供分析。2名研究者采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Nottingham-Ottawa-Scale，NOS)獨(dú)立完成質(zhì)量評(píng)價(jià)，從研究的設(shè)計(jì)、可比性、研究結(jié)果3個(gè)領(lǐng)域評(píng)估納入的文獻(xiàn)，≥7分的文獻(xiàn)被認(rèn)為是高質(zhì)量。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager 5.3軟件和Stata14.0軟件進(jìn)行Meta分析，OS、PFS等生存資料采用HR及95%CI作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用I2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)I2>50%)評(píng)估各項(xiàng)研究之間的異質(zhì)性；I2>50%被定義為研究結(jié)果之間存在異質(zhì)性；若存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析數(shù)據(jù)，減少異質(zhì)性對(duì)結(jié)果的影響；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用Begg秩相關(guān)法對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估, 逐篇排除法進(jìn)行敏感性分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出492篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的72篇文獻(xiàn)，通過閱讀題名和摘要剔除172篇不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，剔除效應(yīng)值無法從原文獲取或估算的文獻(xiàn)。最終，23篇文獻(xiàn)被納入薈萃分析。其中，2篇文獻(xiàn)的研究進(jìn)行了分組分析，一項(xiàng)研究依據(jù)GC適應(yīng)證分組，另一項(xiàng)研究依據(jù)腫瘤類型分組，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2文獻(xiàn)特征 納入的23項(xiàng)研究[8，11-32]，5項(xiàng)在日本進(jìn)行，5項(xiàng)在法國(guó)進(jìn)行，9項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行，2項(xiàng)在澳大利亞進(jìn)行，1項(xiàng)在意大利進(jìn)行，1項(xiàng)在多個(gè)國(guó)家進(jìn)行。23篇文獻(xiàn)均為回顧性研究。除3項(xiàng)研究納入不同癌種的受試者外，其余20項(xiàng)研究納入為單個(gè)癌種的患者。在接受免疫治療的患者中，大多數(shù)患者接受ICIs單藥治療，少數(shù)接受CTLA-4抑制劑或者聯(lián)合治療。GC使用原因主要包括治療腫瘤引起的相關(guān)不良反應(yīng)以及治療免疫相關(guān)不良事件，使用GC的時(shí)間從ICIs開始治療前1個(gè)月到治療后8周不等。大部分納入研究的NOS評(píng)分≥7分，屬于中等或者高等質(zhì)量研究[33]，見表1～2。

表1 研究的一般特征

表2 接受ICIs治療患者的GC使用特點(diǎn)

2.3OS的Meta分析 18篇文獻(xiàn)報(bào)告了使用GC對(duì)ICIs治療晚期腫瘤OS的影響。18項(xiàng)研究之間有較高的異質(zhì)性(I2=76%,P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在接受ICIs治療的患者中，GC使用與OS呈負(fù)相關(guān)(HR=1.54, 95%CI=1.29～1.83,P<0.01)，見圖2。

圖2 接受ICIs治療的患者中使用GC者與未使用GC者OS森林圖 注：steroids:糖皮質(zhì)激素；no steroids:無糖皮質(zhì)激素

2.4無進(jìn)展生存期的Meta分析 16篇文獻(xiàn)報(bào)告了使用GC對(duì)ICIs治療晚期腫瘤無進(jìn)展生存期的影響。16項(xiàng)研究之間有較高的異質(zhì)性(I2=78%,P<0.01)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，在接受ICIs治療的患者中，GC使用與PFS呈負(fù)相關(guān)(HR=1.82, 95%CI=1.36～2.43,P<0.01)，見圖3。

2.5亞組分析 本研究對(duì)腫瘤類型(非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤和尿路上皮癌)、ICIs的種類(抗PD-L1/PD-1、抗CTLA-4和其他)、GC的適應(yīng)證(腫瘤相關(guān)癥狀和非腫瘤相關(guān)癥狀)、國(guó)家、研究類型進(jìn)行亞組分析?；诓煌┓N的亞組分析結(jié)果顯示，肺癌組與黑色素瘤組在免疫治療期間使用GC明顯影響PFS和OS。在對(duì)免疫治療藥物的亞組分析中，可以發(fā)現(xiàn)無論單藥抗CTLA-4治療組、抗PD-L1/PD-1治療組或者聯(lián)合治療組，GC的使用都與患者的PFS和OS顯著相關(guān)。且GC的使用對(duì)抗CTLA-4治療組PFS和OS的影響大于其他治療組。在分析GC的使用適應(yīng)證與OS、PFS的相關(guān)性時(shí)，使用GC治療腫瘤相關(guān)癥狀(如腦轉(zhuǎn)移、癌性疼痛)時(shí)會(huì)顯著影響患者的PFS和OS。但是GC治療非腫瘤相關(guān)癥狀(如免疫不良事件、慢性阻塞性肺疾病和自身免疫病)時(shí)對(duì)PFS和OS的影響不大，見表3。

表3 接受ICIs治療的患者中使用GC者與未使用GC者OS亞組分析

2.6發(fā)表偏倚和敏感性分析 采用Egger回歸法和Begg秩相關(guān)法對(duì)PFS(Egger test:P=0.221和Begg test：P=0.303)和OS(Egger test:P=0.034和Begg test：P=0.156)的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示漏斗圖左右基本對(duì)稱，呈倒漏斗狀，各項(xiàng)研究之間不存在發(fā)表偏倚，納入研究的結(jié)果基本可靠。通過逐篇剔除納入文獻(xiàn)的方式進(jìn)行敏感性分析，其結(jié)果顯示針對(duì)PFS和OS的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定、可靠，見圖4～5。

圖4 關(guān)于GC使用與免疫療效的漏斗分析圖 a.PFS；b. OS

圖5 分別移除每篇文獻(xiàn)后的敏感性分析 a.PFS；b.OS

3 討 論

目前已有許多關(guān)于探究GC與免疫治療療效關(guān)系的前瞻性或者回顧性研究，但研究的結(jié)果存在分歧。我們對(duì)納入的23篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)GC與免疫治療療效的關(guān)系。研究顯示，在免疫治療期間，GC使用與患者預(yù)后相關(guān)。GC的影響可能取決于用藥的適應(yīng)證，免疫治療的患者因?yàn)槟[瘤相關(guān)疾病比如腦轉(zhuǎn)移癥狀、疲勞、癌性疼痛等使用GC相比于未使用或者小劑量使用GC對(duì)患者的PFS和OS有負(fù)面影響，而因?yàn)榉悄[瘤相關(guān)疾病比如免疫相關(guān)不良反應(yīng)、自身免疫性疾病、合并癥的進(jìn)展等原因使用GC時(shí)對(duì)PFS和OS無影響。此外，GC的使用對(duì)PFS和OS的影響與ICIs的種類和腫瘤的類型無關(guān)。Petrelli等[34]一項(xiàng)關(guān)于類固醇使用與ICIs治療患者預(yù)后關(guān)系的系統(tǒng)綜述和薈萃分析與我們的結(jié)果相似。即在免疫治療期間，接受GC治療之后，患者PFS和OS有不良結(jié)局，進(jìn)一步亞組分析的結(jié)果表示這種負(fù)面影響與GC的適應(yīng)證相關(guān)。使用GC進(jìn)行支持治療對(duì)PFS和OS有明顯不利影響，而GC用于治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)對(duì)PFS和OS無負(fù)面影響。

在腫瘤免疫治療時(shí)代，一些臨床研究表明免疫治療對(duì)腫瘤患者治療的效果不容樂觀，需要更多的研究探討免疫治療的機(jī)制，減少削弱免疫治療效果的因素。GC抑制免疫功能的機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。免疫抑制劑是針對(duì)PD-1和PD-L1或CTLA-4的單克隆抗體，其作用是使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞重新獲得攻擊腫瘤細(xì)胞的能力[35]，但是GC可通過誘導(dǎo)T細(xì)胞的凋亡、抑制白介素-2 (IL-2)介導(dǎo)的效應(yīng)T細(xì)胞的增殖活化、促進(jìn)PD-1和CTLA-4表達(dá)及增加Treg的數(shù)目比例等多種機(jī)制[36]，對(duì)T細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用。T淋巴細(xì)胞的減少削弱了抗腫瘤免疫反應(yīng)能力。同時(shí)，GC可以誘導(dǎo)M2巨噬細(xì)胞極化和微生物群的變化[37]，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。此外，Giles等[38]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果表明地塞米松通過削弱CD28共刺激因子阻斷幼稚T細(xì)胞的增殖和分化。一些研究表明免疫相關(guān)不良反應(yīng)出現(xiàn)意味著抗腫瘤免疫反應(yīng)已到達(dá)最強(qiáng)，GC治療免疫相關(guān)不良反應(yīng)總是在治療后期使用，此時(shí)使用治療劑量GC會(huì)使免疫反應(yīng)不至于過強(qiáng)，而并不影響免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)。這可以解釋在免疫治療期間，使用GC處理免疫相關(guān)事件時(shí)對(duì)患者PFS和OS無明顯影響。

本研究存在一定局限性：(1)本研究納入的文獻(xiàn)都是回顧性研究，無法獲得原始數(shù)據(jù)，這些研究中存在許多混雜因素，比如高齡、厭食、體重減輕和KPS評(píng)分>2分等可能是不良預(yù)后因素，影響療效分析；(2)納入研究異質(zhì)性較強(qiáng)，且異質(zhì)性的程度不能在亞組分析中明確消除，這種異質(zhì)性可能源于患者臨床特征的差異以及其他混雜因素；(3)本次研究?jī)H能說明GC的使用與ICIs療效之間可能存在聯(lián)系。這一結(jié)論還需要進(jìn)行大規(guī)模的、良好的前瞻性研究來評(píng)估。盡管存在上述的局限性，但是本研究有助于臨床醫(yī)生對(duì)腫瘤患者的病情進(jìn)行充分評(píng)估以制定合理的治療方案，提高ICIs的療效。

綜上所述，在免疫治療期間，使用GC處理免疫相關(guān)不良反應(yīng)時(shí)，似乎并不能對(duì)患者的PFS和OS產(chǎn)生不利影響，可以安全用藥。相反，GC治療腫瘤相關(guān)癥狀時(shí)可能會(huì)影響免疫治療的療效，臨床醫(yī)師需要更加的謹(jǐn)慎，必要時(shí)進(jìn)行一個(gè)多學(xué)科的討論，尋找GC的替代治療，避免大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的使用GC。為了讓腫瘤患者從免疫治療中更大的獲益，仍然需要開展更多大樣本的前瞻性研究來進(jìn)行評(píng)估，為腫瘤免疫治療提供理論支持。