師叢，閆小莉，葉新華

作者單位：1蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；

2蘭州大學第一醫(yī)院兒內科，甘肅 蘭州 730030

DiGeorge綜合征（DGS）于1968年首次描述為原發(fā)性免疫缺陷，是由于22q11.2 的微缺失造成胚胎發(fā)育過程中第三和第四咽囊發(fā)育異常所致。其臨床特征主要包括胸腺缺失或發(fā)育不良、心臟異常、低鈣血癥和甲狀旁腺發(fā)育不全［1］，現(xiàn)報告1 例以甲狀旁腺功能減退為表型的DiGeorge綜合征。

1 病例資料

1.1 病例概況 病兒男，10歲，2020年6月主因“間斷可疑抽搐10 余天”就診于蘭州大學第一醫(yī)院兒科。病兒于2016 年7 月確診“甲狀旁腺功能減退癥”后規(guī)律口服“骨化三醇及鈣劑”治療3年余，半年前自行停藥。于2020 年6 月因“活動”后再次出現(xiàn)可疑抽搐，表現(xiàn)為雙眼緊閉、雙上肢抖動，無口吐白沫、牙關緊閉、四肢強直，小便失禁2次，每次持續(xù)約2 min 后自行緩解，平時無手足麻木、抽搐。為求進一步診治收住我科病房。自發(fā)病以來，神志清、精神尚可，無咳嗽、鼻塞、流涕，無嘔吐、腹痛、腹瀉等不適，飲食、睡眠可，大小便正常。

1.2 既往史 2016 年7 月（6 歲）因突發(fā)抽搐：表現(xiàn)為意識不清、雙手抖動、雙目緊閉，無口吐白沫、大小便失禁、舌咬傷，約1 mim 后自行緩解，就診我院，查鈣1.39 mmol/L（參考值2.13～2.70 mmol/L），磷1.49 mmol/L（參考值0.81～1.45 mmol/L），甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）11.0 ng/L（參考值16～87 ng/L），甲狀腺超聲示：甲狀腺雙側葉多發(fā)低回聲結界（TI-RADSⅡ級）（內部回聲欠均勻，雙側葉內可見1 數(shù)個大小不等的低回聲區(qū)，邊界清，形態(tài)規(guī)則，其中左側葉較大一約2 mm×1 mm，右側葉較大一約2 mm×1 mm）。頭顱MRI 提示腦實質未見異常?？紤]“甲狀旁腺功能減退癥”，病情好轉出院，院外規(guī)律口服骨化三醇及鈣劑3年余。2018年我院行腹股溝斜疝修補術史。

1.3 生長發(fā)育史 病兒足月順產，母孕期體健，無特殊藥物用藥史，出生體重、身長不詳，智能發(fā)育較正常同齡兒童落后。

1.4 體格檢查 發(fā)育尚可，智能落后，神志清，精神可，長臉等輕微特殊面容，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。小陰莖畸形，神經反射未見明顯異常，無雞胸、漏斗胸及串珠胸、O型腿及X型腿等。

1.5 輔助檢查 血磷3.07 mmol/L（參考值：0.81～1.45 mmol/L），血鈣1.27 mmol/L（參考值：2.13～2.70 mmol/L）；24 h 尿磷13.5 mmol/24 h（參考值：23～48 mmol/24 h），24 h 尿鈣0.2 mmol/24 h（參考值：2.5～7.5 mmol/L）；25 羥維生素D 測定9.488μg/L；甲狀旁腺激素i PTH 9.57 ng/L（參考值：16～87 ng/L）；心電圖示：（1）竇性心動過速；（2）電軸不偏；（3）大致正常心電圖。4 h 視頻腦電圖示：異常兒童腦電圖：睡眠期中央區(qū)、頂區(qū)、枕區(qū)、顳區(qū)為主少量中-高波幅棘波、棘慢波發(fā)放，右側顯著。背景中額極、前額區(qū)及前顳區(qū)存在大量快波。甲狀腺B超（含頸部、鎖骨上區(qū)淋巴結）示：（1）甲狀腺彌漫性病變；（2）雙側頸部多發(fā)腫大淋巴結；（3）雙側鎖骨上區(qū)未探及淋巴結（多次甲狀腺超聲均提示甲狀旁腺未探及）。泌尿系統(tǒng)超聲示：雙腎、膀胱顯示部分未見明顯異常。頭顱CT 平掃示：（1）雙側額頂枕葉皮層下、基地節(jié)區(qū)、右側側腦室旁多發(fā)鈣化灶；（2）雙側篩竇、上頜竇炎癥。頭顱MR+MRA+MRV 示：（1）腦實質MR 平掃及DWI 未見明顯異常；（2）腦血管MRA、MRV 未見明顯異常；（3）雙側上頜竇炎、篩竇炎。肌電圖：未見肯定神經源性或肌源性損害。

1.6 基因檢查 結合該病兒有低鈣抽搐、甲狀旁腺功能減退、智力發(fā)育異常、腹股溝疝氣及小陰莖畸形等多系統(tǒng)異常，建議行基因檢測。經病兒近親屬知情同意后，于2020年6月16日委托上海捷易生物科技有限公司，長沙捷易健康醫(yī)學檢驗實驗室進行檢測，抽取病兒靜脈血2 mL，置于EDTA抗凝管混勻后提取外周血行臨床全外顯子檢測項目，檢測區(qū)域為：人類基因組中約21 000 個基因的外顯子區(qū)域及外顯子兩側翼20 bp 區(qū)域。通過對該病兒的全外顯子測序數(shù)據進行拷貝數(shù)變異（CNV）預測，提示與病兒臨床表現(xiàn)型相關的罕見致病性CNV：染色體22q11.2（chr22：18893857-20367790）位置共計1.47 Mb的拷貝數(shù)雜合缺失；此拷貝數(shù)缺失為致病性拷貝數(shù)變異，涉及基因為CDC45/COMT/DGCR2/DGCR6/DGCR8/GP1BB/HIRA/TBX1//TNAGO2/PRODH/SLC25AI/SEPTIN5/UFDIL 等，主要與22q11.2微缺失相關。

1.7 診斷方面 DiGeorge 綜合征伴甲狀旁腺功能減退、繼發(fā)性癲癇。

1.8 治療方面 根據病兒頭顱CT、腦電圖及臨床表現(xiàn)診斷為繼發(fā)性癲癇，給予左乙拉西坦抗癲癇，根據病兒實驗室檢查結果，予以輸注葡萄糖酸鈣及口服骨化三醇等治療后，5 d 后復查離子鈣1.53 mmol/L，病兒再無抽搐發(fā)作，病情好轉后出院，院外繼續(xù)口服藥物治療，隨訪半年，家屬訴病兒院外病情穩(wěn)定，無抽搐發(fā)作，我院門診復查離子鈣波動于1.54～2.19 mmol/L。目前定期我科門診隨訪。

2 結果

以“22q11.2 微缺失綜合征”和“低鈣血癥”及“22q11.2 deletion syndrome”和“hypocalcemia”為檢索詞，分別檢索中國知網和Pubmed 數(shù)據庫（建庫至2021 年5 月），檢索到可獲得的中文文獻5 篇，英文全文文獻共299 篇，其中國內有8 例以低鈣血癥表現(xiàn)為表現(xiàn)的22q11.2 微缺失綜合征，國外共檢出155例相關病例報道，均通過基因檢測明確存在“22q11.2 缺失”基因致病突變。相關研究表明甲狀旁腺功能減退可能與22q11.2 微缺失綜合征病兒發(fā)生低鈣血癥相關，臨床存在低鈣抽搐，血清甲狀旁腺激素減低等，經積極補鈣等對癥處理后，血鈣可逐漸升高，但均難以達到正常水平，且易反復出現(xiàn)低鈣等表現(xiàn)。關于其可引起的其他內分泌問題仍需進一步研究。

3 討論

22q11.2 染色體缺失1.5～3 Mb 半合子缺失，導致TBX1、CRKL 和MAPK1 基因單倍體功能不足引起一組綜合征，稱為22q11.2微缺失綜合征，22q11.2缺失綜合征為一個籠統(tǒng)的術語，描述了各種臨床表型，亦稱為腭-心-面綜合征（velocardiofacial syndrome，VCFS），圓椎動脈干-異常面容綜合征（conotruncal anomaly face syndrome，CAFS），Di-George 綜合征（DiGeorge syndrome，DGS），Opitz GBBB 綜合征（Opitz GBBB syndrome）［2］，除此之外，多年來，臨床確診的部分22q11.2 微缺失綜合征患者除主要表型外同時伴有異常臨床表現(xiàn)，多數(shù)學者認為剩余的22q11.2 單倍體等位基因上的基因存在突變，導致隱性疾病的同時發(fā)生，已發(fā)現(xiàn)具有常染色體隱性突變的基因有PRODH、SLC25AL、CDC45、GP1BB、TANGO2 等基因［3］。22q11.2 微缺失綜合征發(fā)病率約為1/3 000 至1/6 000［4-5］?，F(xiàn)已知22q11.2微缺失綜合征累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)廣泛，主要涉及面部畸形、先天性心臟異常、腭咽閉合不全伴或不伴腭裂、胸腺發(fā)育不全、免疫缺陷、甲狀旁腺發(fā)育不全、生長發(fā)育遲緩、認知遲緩及學習障礙、精神障礙、腎、眼和骨骼畸形、聽力損失、喉部畸形等各系統(tǒng)均有不同程度受累［6］。該病根據胸腺受累水平分為完全性和部分性22q11.2 缺失綜合征，本例病兒主要表現(xiàn)為輕微特殊面容，泌尿生殖發(fā)育異常，學習/認知/行為及精神心理發(fā)育異常等臨床表現(xiàn)，輔助檢查提示低鈣血癥，完善全外顯子測序檢查提示22q11.2 微缺失，故該病兒符合部分性22q11.2 微缺失綜合征。22q11.2 微缺失綜合征具有180 多個相關的表型特征，且基因型與表型的相關性多變，在不同的年齡階段可引起不同的表現(xiàn)型［7］。

3.1 胎兒表型 發(fā)現(xiàn)胎兒表型主要依據產前超聲檢查，其主要表現(xiàn)為先天性心臟缺陷，其中以動脈圓錐干畸形（conotruncal defects，CTD）最常見。CTD是指同時存在大動脈及心室流出道異常，又可分為法洛四聯(lián)癥、肺動脈閉鎖伴室缺、共同動脈干畸形、大動脈轉位、主動脈弓離斷（B型）、主動脈弓離斷（A型）、右室雙出口、肺動脈瓣缺如（法洛四聯(lián)癥型）、主動脈弓縮窄伴對位不良室缺、主肺動脈窗等類型。心臟缺陷臨床表現(xiàn)多樣，同時亦可合并其他系統(tǒng)的畸形，如泌尿道畸形、神經系統(tǒng)問題（神經管缺陷、腦畸形及羊水過多等）［8-10］。

3.2 嬰兒表型 在此階段22q11.2 缺失綜合征較為罕見，在嬰兒時期發(fā)現(xiàn)該病主要由于先天性心臟病，其出現(xiàn)臨床癥狀早，常表現(xiàn)為不明原因氣促、呼吸困難、發(fā)紺及心臟雜音，心臟畸形發(fā)生率與胎兒期相似，亦可因胸腺發(fā)育缺陷或缺如引起反復感染，甲狀腺、甲狀旁腺缺陷或缺如引起病兒低鈣抽搐，喂養(yǎng)困難及吞咽困難［11］等，對其完善DiGeorge基因檢查發(fā)現(xiàn)22q11.2 區(qū)域存在雜合缺失改變，診斷為該?。?2-13］。因此，胎兒時期心臟超聲檢查發(fā)現(xiàn)先天性心臟缺陷，尤其存在大動脈及心室流出道異常以及胸腺異常的胎兒時應格外注意22q11.2 微缺失綜合征。

3.3 兒童表型 兒童時期臨床表型多樣，輕重不一，累及多系統(tǒng)。主要表型有心血管畸形、免疫缺陷（胸腺發(fā)育不全）、甲狀腺/甲狀旁腺發(fā)育異常、腭缺陷、眼耳鼻發(fā)育異常、咽/喉/氣道發(fā)育異常、神經及腦發(fā)育異常、腹部/腎臟/腸發(fā)育異常、肢體發(fā)育異常、泌尿生殖發(fā)育異常、骨骼/肌肉發(fā)育異常、學習/認知/行為及精神心理發(fā)育異常等［14-15］。部分年長病兒可表現(xiàn)出特殊面容，包含以下特點：鼻梁寬且低平、球狀鼻或鼻翼發(fā)育不良、耳廓畸形、歪嘴苦笑面容、眼距增寬等［16-17］。盡管甲狀旁腺功能低下是兒童患者少見的內分泌疾病，但甲狀旁腺功能低下引起的低鈣血癥是22q11微缺失綜合征的經典癥狀之一，約16%～70%的患者中存在［18］。現(xiàn)有文獻報道稱多達30%～40%的患者存在泌尿生殖道異常，以腎盂積水、單側腎發(fā)育不全、多囊性增生性腎臟、隱睪癥及尿道下裂發(fā)生率較一般人群高［19］。

3.4 成人表型 由于22q11.2 微缺失綜合征表型及癥狀差異顯著，部分患者可能錯過在兒童期診斷該病，成年期因特殊面容、甲狀旁腺功能低下及精神心理等方面出現(xiàn)問題后確診［20］。成人的主要表現(xiàn)為精神疾病和心臟發(fā)育異常［21-22］。

3.5 診斷方面 22q11.2 微缺失綜合征的確診依靠細胞分子遺傳學檢測。常用的檢測技術包括熒光原位雜交技術（FISH）、短串聯(lián)重復序列（STR）、多重連接探針擴增技術（MLPA）［23］及染色體微陣列分析技術（CMA）。染色體微陣列分析通過陣列比較基因組雜交或使用單核苷酸多態(tài)性陣列進行，不僅可以定性分析，亦可明確缺失片段的大?。?4］。22q11.2微缺失綜合征患者多為心臟畸形、甲狀旁腺功能低下、胸腺缺如或發(fā)育不全引起的免疫缺陷。心臟畸形主要強調早期診斷及手術治療，產前超聲檢查尤為重要。T 細胞功能缺陷臨床可給予胸腺肽治療。低鈣血癥可用鈣劑及維生素D 治療。總之，22q11.2微缺失綜合征自1965 年首次由Angelo M DiGeorge博士報告了先天性胸腺和甲狀旁腺缺失［25］，至今已有50余年。由于22q11.2微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)類型的多樣性，國內目前對該病的認識尚且不足，且細胞分子遺傳學檢測的費用較為昂貴，尚未建立完善的篩查體系，很多病例不能得到確診，該文章分析各發(fā)育階段22q11.2 微缺失綜合征的臨床表現(xiàn)，有利于對該病認識，盡早診斷、干預及遺傳咨詢等，對產前檢查、妊娠期指導，以及病兒治療和康復具有重要意義。