王靜文，唐曦

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腫瘤科，上海200040

胃癌是一種常見的消化道惡性腫瘤。盡管在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，但目前發(fā)病率仍然位居第五。老年人是胃癌的主要患病群體。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胃癌多在50 歲以后發(fā)病，發(fā)病高峰為65 ～80歲。胃癌的死亡率隨著年齡的升高而增加，其中80 歲以上人群死亡率最高［1］。因此改善老年胃癌人群的預(yù)后是目前臨床工作的重點(diǎn)之一。本文將圍繞老年晚期胃癌的臨床特征和藥物治療進(jìn)展做一綜述。

1 臨床特征

與年輕患者相比，老年胃癌患者在組織形態(tài)結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特征方面存在明顯差異。在回顧性的研究中發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增大，管狀腺癌比例呈明顯上升趨勢(shì)，＞60 歲、40～60 歲和小于40 歲3 組人群中管狀腺癌比例分別為54.9%、42.2% 和24.1%（P＜0.05）；相比之下，印戒細(xì)胞癌發(fā)生率則隨年齡的增大呈下降趨勢(shì)，分別為12.7%、15.6%和44.8%［2］。在另一項(xiàng)大樣本的回顧性研究中也得到了類似的結(jié)論，與全體人群相比，≥70 人群的印戒細(xì)胞癌發(fā)生率較低（18.5%vs24.2%，P＜0.0001），病理分級(jí)G1 較多（5.9%vs4.8%，P＜0.0001）而G3-4 較少（63.5%vs67.9%，P＜0.0001）［3］。

在Lauren 分型方面，老年患者和年輕患者之間也同樣存在巨大的差異。據(jù)統(tǒng)計(jì)，與≤70 歲人群相比，＞70 歲人群中腸型的比例顯著增高，而彌漫型的比例明顯降低［3-4］。除了組織類型的差異，Li Q 等［4］的研究結(jié)果顯示，＞70 歲患者還具有以下臨床特征：（1）臨床分期晚，表現(xiàn)為T3-4，N1-3 和Ⅲ／Ⅳ期的比例更高；（2）腫瘤直徑≥4 cm 者居多；（3）更易合并貧血、低蛋白血癥和營(yíng)養(yǎng)不良。然而，在神經(jīng)脈管侵犯、腫瘤生長(zhǎng)部位、食管受侵和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面，2 組人群之間并沒有差異。總而言之，老年患者胃癌的惡性程度相對(duì)較低。但由于未能及時(shí)就診或其他原因，老年患者的病灶較大且疾病分期較晚。

2 藥物治療進(jìn)展

抗腫瘤藥物治療是不可切除的晚期胃癌的主要治療手段之一。從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，到精準(zhǔn)的分子靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑，晚期胃癌患者有越來越多的藥物選擇。合理的治療方案和高效的藥物也為老年患者群帶來了顯著的生存獲益。

2.1 化療

由于缺乏針對(duì)老年人群的前瞻性臨床研究，而且絕大多數(shù)臨床試驗(yàn)很少納入高齡或超高齡老年患者，因此姑息性化療在老年胃癌人群中療效和安全性數(shù)據(jù)多來源于前瞻性研究的亞組分析數(shù)據(jù)或回顧性研究。例如在Laura Visa 的回顧性研究中，以總體生存期（overallsurvival，OS）為主要研究終點(diǎn)，比較了≥70歲和＜70 歲的2 組不可切除或轉(zhuǎn)移性食管胃結(jié)合部癌／胃癌患者在接受一線化療后的生存情況。結(jié)果顯示≥70 歲的老年組中位OS 為10.4 個(gè)月，這與＜70 歲組的10.8 個(gè)月相似（P=0.158），除此以外2 組的無進(jìn)展生存期（progression-free survival， PFS）和客觀緩解率（objective response rate， ORR）也沒有顯著差異。在安全性方面，老年組的血液學(xué)毒性并沒有增加。不過在腹瀉、腎毒性和乏力方面老年組的發(fā)生率更高［5］。在另一項(xiàng)薈萃分析中匯總分析了8 個(gè)臨床試驗(yàn)中接受一線化療的≥65 歲和＜65 歲老年進(jìn)展期胃癌患者的生存數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，2 組的中位OS （6.0 個(gè)月vs6.7 個(gè)月，P=0.45）和中位PFS （3.3 個(gè)月vs3.3 個(gè)月，P=0.46）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而≥65 歲組的3 級(jí)或以上不良反應(yīng)的發(fā)生率顯著高于＜65 歲組（73%vs66%，P=0.02）［6］。

因此對(duì)于老年患者而言，如何選擇有效且安全的化療方案一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題。在一項(xiàng)多中心的Ⅱ期臨床研究中入組了40 例＞76 歲的高齡晚期胃癌患者。受試者接受一線減量的替吉奧聯(lián)合順鉑方案化療。結(jié)果顯示該方案最常見的3／4 級(jí)藥物不良反應(yīng)為：厭食（25%）、中性粒細(xì)胞減少（23%）、低鈉血癥（20%）、貧血（18%）和中粒細(xì)胞缺乏性發(fā)熱（8%），此外研究中未發(fā)生治療相關(guān)的死亡事件。因此研究者認(rèn)為高齡患者對(duì)該減量的兩藥方案具有良好的耐受性［7］。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，在70 歲以上老年患者中比較了一線卡培他濱或卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑減量方案的有效性。研究證實(shí)與單藥相比，2 藥組的外周神經(jīng)毒性發(fā)生率更高，而其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況并無差異［8］。

由此可見，對(duì)于體力狀況良好的老年患者，一線姑息性化療可以使其獲得生存獲益。減量的氟尿嘧啶類聯(lián)合鉑類的兩藥方案表現(xiàn)出良好的療效和安全性，但和年輕患者相比，這部人群的不良反應(yīng)情況更需要獲得臨床醫(yī)師的關(guān)注。

2.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前抗PD1 抑制劑帕博利珠單抗和納武利尤單抗均獲得FDA 和CFDA 的批準(zhǔn)，可應(yīng)用于晚期胃癌的姑息性治療。在CHECKMATE-649 研究中，納武利尤單抗聯(lián)合XELOX 或FOLFOX 化療一線應(yīng)用于HER2陰性、晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。結(jié)果顯示聯(lián)合治療組比單純化療組在OS 上獲得顯著延長(zhǎng)，PFS 也有改善的趨勢(shì)。該研究入組了620 例≥65 歲的老年患者。在OS亞組分析中，這組的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降25%，提示老年患者同樣可以從納武利尤單抗聯(lián)合化療方案中獲益［9］。Ⅱ期研究KEYNOTE-059 的隊(duì)列1 入組了259 例既往曾接受至少二線化療的患者，予以帕博利珠單抗治療。結(jié)果顯示即便是在三線以后，與全體人群相比，≥65 歲人的老年患者依然可以從帕博利珠單抗的治療中獲益［ORR （11.6%vs13.5%），OS （5.6 個(gè)月vs5.9 個(gè)月，95%CI4.2～7.9 個(gè)月）］［10］。

不過由于衰老和虛弱，臨床醫(yī)師在為老年患者處方這類藥物時(shí)往往對(duì)免疫相關(guān)不良反應(yīng)存在顧慮。在Fox B 等［11］的回顧性研究中，納入了20 例75 ～94歲不同癌種的高齡患者接受抗PD-1 或抗PD-L1 單抗治療。研究數(shù)據(jù)顯示，高齡患者在接受免疫治療后不良事件的發(fā)生情況與以往在非高齡患者中報(bào)道的數(shù)據(jù)相似。另一項(xiàng)大樣本的觀察性研究結(jié)果提示，與＜70歲的患者相比，≥70 歲人群中所有級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率反而更低（64.9%vs44.9%，P=0.018）。其中年輕組的內(nèi)分泌不良反應(yīng)明顯更常見（39.7%vs21.7%，P= 0. 002），而皮膚毒性在老年組更常見（35.0%vs11.3%，P=0.047）［12］。由此可見，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在老年人群中安全性良好，因此高齡不該成為用藥的禁忌癥。

2.3 靶向治療

目前國內(nèi)已上市的應(yīng)用于胃癌的靶向藥物有兩類：抗人表皮生長(zhǎng)因此受體2 （HER2）的曲妥珠單抗和抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2 （VEGFR-2）的阿帕替尼。ToGA 研究的結(jié)果顯示，與單純化療相比，≥60歲的老年患者可以從曲妥珠單抗聯(lián)合化療中獲益（HR=0.66，95%CI0.49～0.88）。另一項(xiàng)日本的Ⅱ期前瞻性研究也提示，≥65 歲的進(jìn)展期胃癌患者一線應(yīng)用曲妥珠單抗聯(lián)合替吉奧具有更好的療效（ORR =40.8%，中位PFS 5.1 個(gè)月，中位OS 15.8 個(gè)月），最常見的3／4 級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（12.0%）、貧血（24.0%）和腹瀉（10.0%）［13］。阿帕替尼作為一種抗VEGFR-2 的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可用于晚期胃癌三線治療。研究顯示阿帕替尼可以降低＞65 歲患者45%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR =0.55，95%CI0.26 ～1.19）［14］。在另一項(xiàng)AHEAD-G202 的真實(shí)世界研究中對(duì)比了阿帕替尼減量組與標(biāo)準(zhǔn)劑量組的治療結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量組，減量組的療效相似且安全性更好。值得注意的是，在這項(xiàng)研究中超過65 歲的老年患者比例高達(dá)36.8%，而且絕大部分老年患者接受了減量治療［15］。因此種種數(shù)據(jù)顯示靶向藥物在老年患者中的療效確切，安全性良好。

綜上所述，老年晚期胃癌患者在接受合理的藥物治療后可以獲得和非老年患者群相似的療效。鑒于老年人臟器儲(chǔ)備能力和體力狀況下降，可以通過下調(diào)藥物劑量的方法避免和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。隨著全球老齡化趨勢(shì)的進(jìn)展，未來需要更多以老年人為研究對(duì)象的前瞻性研究來提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床醫(yī)師指定有效且安全的治療方案。