竇一民，馮愛平

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院皮膚性病科，湖北 武漢 430000）

腸道微生態(tài)與機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)系十分密切，腸道菌群可通過菌株/代謝物轉(zhuǎn)移、參與免疫調(diào)節(jié)、調(diào)控皮膚角化信號(hào)通路等途徑影響皮膚健康。腸道和皮膚都有密集的血管和豐富的神經(jīng)，作為機(jī)體與外部環(huán)境的主要接口，這兩個(gè)器官對(duì)維持生理動(dòng)態(tài)平衡是必不可少的。腸道和皮膚之間的雙向聯(lián)系十分密切，本文從腸道微生態(tài)的組成、作用機(jī)制等基礎(chǔ)研究出發(fā)，其與皮膚科常見炎癥性疾病的關(guān)系，以及益生菌干預(yù)腸道微生物群在皮膚病防治中的作用進(jìn)行總結(jié)。

1 腸道微生態(tài)概述

1.1 腸道微生態(tài)的組成 腸道微生態(tài)組成包括腸道菌群、腸黏膜上皮和腸黏膜免疫系統(tǒng)等，其中發(fā)揮著最重要作用的是腸道菌群。新生兒腸道菌群的組成及多樣性主要受其出生時(shí)母親的影響，并通過環(huán)境暴露和飲食習(xí)慣而逐漸成熟，進(jìn)而形成相對(duì)穩(wěn)定的腸道菌群［1］。正常成人，腸道菌群主要集中在結(jié)腸和末端小腸，鑒于其數(shù)量龐大、攜帶基因豐富、個(gè)體差異大等特點(diǎn)，腸道菌群也被稱為人類的“第二個(gè)基因組”［2］。

人體內(nèi)腸道菌群包括共生菌、條件致病菌和致病菌。共生菌主要由專性厭氧菌（如雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌）所組成，是腸道菌群的主體，占腸道菌群總量的99%以上，與人體腸道的免疫調(diào)節(jié)功能密不可分；條件致病菌多為兼性需氧菌，在正常情況下不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生危害，而在特定條件下可能具有侵襲性。除細(xì)菌外，腸道微生物中真菌與病毒也占據(jù)著重要的位置，但是近些年在腸道微生態(tài)的研究中對(duì)真菌和病毒的研究相對(duì)較少。

1.2 腸道微生態(tài)的作用 腸道微生物組是人體中最為龐大和至關(guān)重要的微生態(tài)系統(tǒng)，當(dāng)腸道菌群處于動(dòng)態(tài)平衡時(shí)才能維持腸道營(yíng)養(yǎng)功能、保持腸黏膜上皮完整性及確保腸黏膜免疫系統(tǒng)的正常運(yùn)轉(zhuǎn)；此外，腸道微生態(tài)還可通過參與多個(gè)生理生化過程，維持整個(gè)機(jī)體的動(dòng)態(tài)平衡［3］。在代謝方面，腸道菌群有助于分解難以消化的復(fù)雜多糖，并對(duì)一些營(yíng)養(yǎng)成分（如維生素k）的產(chǎn)生至關(guān)重要。腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的產(chǎn)物短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFA）有強(qiáng)大的抗炎作用，SCFA 可增加調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞產(chǎn)生，維持腸道穩(wěn)態(tài)，還可影響細(xì)胞因子的生成與遷移，一部分SCFA 進(jìn)入全身循環(huán)，影響細(xì)胞代謝及免疫應(yīng)答［4］。在局部免疫方面，腸道中的微生物還可以通過與腸上皮細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合直接或間接地觸發(fā)免疫保護(hù)反應(yīng)來抵御外源性病原體的入侵，此外，腸道微生態(tài)還可通過誘導(dǎo)免疫球蛋白 A 產(chǎn)生、維持效應(yīng)性T 細(xì)胞與調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的平衡等，參與全身性免疫調(diào)節(jié)［5］。

腸道中細(xì)菌的組成、數(shù)量、功能和分布的失衡都會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，繼而產(chǎn)生一系列的病理生理變化。腸道菌群的失調(diào)，包括細(xì)菌組成失衡或?qū)采旱漠惓Ｃ庖叻磻?yīng)等，與代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病和腫瘤有關(guān)，如糖尿病、肥胖、炎癥性腸病、高血壓、阿爾茲海默癥、銀屑病、特應(yīng)性皮炎等非消化系統(tǒng)疾病中也存在著腸道菌群失調(diào)。腸道菌群的改變可能有利于效應(yīng)性T 細(xì)胞的產(chǎn)生而不是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，從而促進(jìn)自身免疫性疾病的發(fā)展。因此，維持腸道微生態(tài)的平衡是保證機(jī)體健康的關(guān)鍵。

1.3 腸道微生態(tài)與皮膚穩(wěn)態(tài) 腸道微生態(tài)對(duì)人體的影響遠(yuǎn)不止消化系統(tǒng)，其中一個(gè)與腸道微生態(tài)有特別聯(lián)系的遠(yuǎn)處器官是皮膚。健康的腸道菌群對(duì)受損皮膚屏障功能的修復(fù)及創(chuàng)口的愈合有著積極影響，表皮角化的信號(hào)通路也可受到腸道菌群的調(diào)節(jié)，從而影響皮膚的表皮交替、屏障及保濕等功能［6］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，Levkovich 等［7］發(fā)現(xiàn)，服用益生菌的小鼠在表皮厚度、毛囊生成、皮脂細(xì)胞生成等方面較對(duì)照組小鼠均有明顯改善，表現(xiàn)為更厚、更有光澤的皮毛。Poutahidis 等［8］研究發(fā)現(xiàn)，使用雷氏乳桿菌的小鼠較對(duì)照組小鼠，傷口愈合速度加快，愈合時(shí)間縮短。在離體人類皮膚模型研究中，相比對(duì)照組，使用副乳桿菌CNCMI-2116（ST11）能消除誘導(dǎo)物導(dǎo)致的血管擴(kuò)張、水腫、肥大細(xì)胞脫顆粒和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的釋放，使得皮膚炎癥性反應(yīng)減少，屏障功能得到恢復(fù)和改善［9］。在臨床實(shí)驗(yàn)中也證明了補(bǔ)充益生菌對(duì)皮膚屏障功能有好處，補(bǔ)充短鏈乳桿菌可增加皮膚血流量、角膜水合作用及降低經(jīng)表皮水分丟失（transepidermal water loss，TEWL）［10］。

腸道微生態(tài)還可通過腸道菌群介導(dǎo)的固有性免疫和適應(yīng)性免疫，維持皮膚內(nèi)穩(wěn)態(tài)。因?yàn)槟c道和皮膚都與外部環(huán)境相接觸，Th17細(xì)胞在兩者中都很豐富，Th17及其產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子直接參與了包括銀屑病、白塞病和接觸性皮炎等多種炎癥性皮膚病的發(fā)病機(jī)制［11］。Th17效應(yīng)細(xì)胞與其對(duì)應(yīng)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞之間的平衡受到腸道微生物組的影響，Th17細(xì)胞可以在腸腔中被清除，或者獲得一種具有免疫抑制特性的調(diào)節(jié)性表型（rTh17），從而減弱其致病性［12］。當(dāng)腸道微生態(tài)失衡，特別是在腸道上皮屏障功能受損時(shí)，腸道對(duì)來自飲食中的抗原、病原體、腸道細(xì)菌以及其代謝物、細(xì)菌毒素等的滲透性就會(huì)增加，隨后通過血液循環(huán)，在皮膚中積聚，干擾表皮屏障，破壞皮膚穩(wěn)態(tài)，并導(dǎo)致慢性皮膚炎癥和持續(xù)的免疫反應(yīng)［13］。而且上皮通透性的增加可以進(jìn)一步觸發(fā)效應(yīng)性T 細(xì)胞的激活，破壞其與免疫抑制調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞的平衡，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子的增加，從而引起慢性全身性炎癥［5，14］。例如，游離苯酚和對(duì)甲酚是由某些病原菌（典型的如艱難梭菌）誘導(dǎo)產(chǎn)生的，被認(rèn)為是腸道環(huán)境紊亂的生物標(biāo)志物，游離的對(duì)甲酚和苯酚進(jìn)入血液循環(huán)后可在皮膚中累積，導(dǎo)致皮膚水合能力下降，還可通過降低角蛋白10 的表達(dá)而影響角質(zhì)形成細(xì)胞的分化，并進(jìn)而影響表皮分化和表皮屏障功能［14］。Ramírez-Boscá 等［15］成功在銀屑病患者血漿中分離出腸道細(xì)菌DNA，為腸道微生態(tài)和皮膚動(dòng)態(tài)平衡之間存在直接的聯(lián)系的提供了證據(jù)。

2 腸道微生態(tài)與常見炎癥免疫性皮膚疾病

2.1 痤瘡 痤瘡是一種比較常見的慢性炎癥性皮膚病，其發(fā)病率在青少年中日益增長(zhǎng)，以皮脂腺豐富區(qū)域的非炎性粉刺、炎性丘疹、膿皰和結(jié)節(jié)等為主要臨床表現(xiàn)。多種因素參與痤瘡的發(fā)病機(jī)制，如皮脂分泌過多，毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常導(dǎo)致導(dǎo)管阻塞以及由痤瘡丙酸桿菌介導(dǎo)的炎癥等。此外還與飲食中高碳水化合物、乳制品和飽和脂肪酸有關(guān)，高血糖負(fù)荷促進(jìn)胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin-like growth factor-1，IGF-1）信號(hào)傳導(dǎo)的增加，誘導(dǎo)代謝叉頭框轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box transcription factor，F(xiàn)oxO1）在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)增加，F(xiàn)oxO1 是細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的感應(yīng)器，F(xiàn)ox01 最終觸發(fā)哺乳動(dòng)物雷帕霉素復(fù)合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）通路，調(diào)控新陳代謝和細(xì)胞增殖，介導(dǎo)皮脂腺過度增殖、脂肪生成和頂端漏斗角質(zhì)形成細(xì)胞的增生，從而促進(jìn)痤瘡的發(fā)展［16，17］。腸道菌群的代謝產(chǎn)物能夠通過mTOR 途徑影響宿主細(xì)胞增殖、脂肪代謝等活動(dòng)，mTOR 途徑反過來也可以通過調(diào)節(jié)腸道屏障影響腸道菌群的組成，腸道菌群和mTOR 途徑之間的相互作用共同影響?zhàn)畀彽陌l(fā)病。當(dāng)腸道菌群失調(diào)和腸道屏障完整性被破壞時(shí)，mTOR 通路形成的正反饋調(diào)節(jié)會(huì)提高新陳代謝水平，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。鑒于mTORC1 在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的重要作用，這種關(guān)系可作為腸道微生物組影響?zhàn)畀彶±砩韺W(xué)的機(jī)制。

目前痤瘡常用的傳統(tǒng)治療方法在大部分患者中效果尚可，但存在易復(fù)發(fā)、抗生素耐藥性和皮膚微生物群失衡等副作用，使得研究痤瘡的新療法仍有必要。鑒于腸道微生態(tài)在炎癥性皮膚疾病中的作用，補(bǔ)充益生菌可作為一種輔助或替代痤瘡傳統(tǒng)治療的方法。益生菌可以通過抗菌、抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)影響?zhàn)畀彽陌l(fā)病機(jī)制。Bowe 等［18］發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充嗜酸乳桿菌和保加利亞乳桿菌益生菌的痤瘡患者中，80%的痤瘡患者癥狀得到改善，有炎癥病變的患者改善更加明顯，益生菌通過分泌抗菌蛋白，如唾液鏈球菌和HY449 乳球菌分別產(chǎn)生細(xì)菌素樣抑制物質(zhì)和細(xì)菌素，來抑制痤瘡桿菌的生長(zhǎng)，唾液鏈球菌還可以抑制IL-8 分泌、抑制NF-κB 通路等發(fā)揮抗炎作用［19］。研究發(fā)現(xiàn)尋常痤瘡患者血清中的白介素-10 水平在口服益生菌一個(gè)月后明顯升高，提示口服益生菌可作為尋常型痤瘡治療的補(bǔ)充輔助手段來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)［20］。相比單獨(dú)使用抗生素，聯(lián)合使用益生菌和抗生素的痤瘡患者，皮損數(shù)量減少更為顯著［21］。益生菌還可降低血糖負(fù)荷，降低IGF-1 信號(hào)通路，最終抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和皮脂腺增生。服用鼠李糖乳桿菌SP1 12 周后的患者的IGF-1 和氧化應(yīng)激標(biāo)志物表達(dá)比未服用的降低，并且痤瘡的癥狀也有所改善［22］。益生菌的補(bǔ)充還可改變腸道菌群的組成，通過分泌SCFA以及增加腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)來恢復(fù)腸道屏障功能［23］。

2.2 特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）特應(yīng)性皮炎是臨床最為常見的慢性瘙癢性炎癥性皮膚病之一，以瘙癢、多形性皮損和滲出傾向?yàn)橹饕憩F(xiàn)，常伴有過敏性鼻炎、哮喘。AD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病因尚不完全清楚。近年來的研究指出表皮屏障功能障礙、環(huán)境及全身免疫失調(diào)參與了AD 的發(fā)生發(fā)展［24］。

腸道微生物組在AD 的發(fā)病過程中也發(fā)揮著重要作用。飲食微生物組學(xué)理論認(rèn)為，過敏性疾病發(fā)病率的增加更多的是由于免疫穩(wěn)態(tài)的不穩(wěn)定，以低纖維、高脂肪為主要特點(diǎn)的西方飲食會(huì)導(dǎo)致腸道微生物組發(fā)生根本性改變，引起免疫調(diào)節(jié)代謝物的產(chǎn)生不足，尤其是SCFA，進(jìn)而影響免疫穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致局部和全身免疫耐受降低，增加自身免疫和過敏性疾病的發(fā)生［25］。且相關(guān)研究表明，膳食脂肪攝入量與過敏性疾病的發(fā)生呈正相關(guān)，過多攝入高碳水化合物以及廣譜抗生素的使用都可能對(duì)腸道微生物的多樣性和屏障功能產(chǎn)生負(fù)面影響，從而引起AD 的發(fā)生［26］。AD 患者糞便中的普氏糞桿菌（faecalibacterium prausnitzii）較正常人明顯減少，同時(shí)SCFA 的產(chǎn)生也減少，普氏糞桿菌減少引起的腸道微生態(tài)失衡與上皮炎癥、上皮屏障破壞之間可能存在正反饋回路，腸道屏障受損導(dǎo)致消化不良的食物、微生物以及毒素等有害因子進(jìn)入循環(huán)，到達(dá)包括皮膚在內(nèi)的多種組織觸發(fā)Th2 免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織損傷，形成不良反饋回路［27］。

AD 的主要治療方法包括局部潤(rùn)膚保濕和抗炎、修復(fù)受損皮膚屏障功能和和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等。近年來新型生物制劑及小分子藥物如度普利尤單抗、Janus激酶抑制劑等為AD 的長(zhǎng)期、安全治療帶來了新希望，但其價(jià)格昂貴。鑒于腸道微生物群在免疫發(fā)育和動(dòng)態(tài)平衡中的重要作用，通過補(bǔ)充益生菌改善腸道微環(huán)境，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對(duì)于預(yù)防和治療包括AD 在內(nèi)的過敏性疾病可能是一種新方法。益生菌通過與上皮細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合來改變微生物組成，防止病原體入侵，并通過分泌細(xì)菌素來抑制病原體的生長(zhǎng)，它們還可以促進(jìn)受損屏障功能的恢復(fù)，抑制促炎細(xì)胞因子（IL-4、干擾素γ、IL-17）和促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子（IL-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β）［28］。目前許多臨床試驗(yàn)表明補(bǔ)充益生菌在治療特異性皮炎方面有效，乳酸桿菌和雙歧桿菌屬是AD 中常用的益生菌，Navarro-López 等［29］發(fā)現(xiàn)，口服乳酸桿菌和雙歧桿菌混合物能有效降低中度特異性皮炎患者的特異性皮炎積分指數(shù)（SCORAD）評(píng)分，且可減少局部類固醇的使用。一項(xiàng)關(guān)于益生菌在AD 癥狀控制中的療效的薈萃分析指出，除1 歲以下嬰兒外，其余年齡段使用益生菌均能改善AD，使AD 指數(shù)嚴(yán)重程度評(píng)分顯著降低［28］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)孕婦及其嬰兒產(chǎn)前和產(chǎn)后補(bǔ)充益生菌在預(yù)防AD 方面也有效，益生菌治療組的AD 發(fā)病率明顯低于對(duì)照組［30］。

2.3 銀屑病 銀屑病是一種以反復(fù)發(fā)作的鱗屑性紅斑、丘疹、斑塊為主要表現(xiàn)的慢性自身免疫性炎癥性皮膚病，其發(fā)生發(fā)展受到遺傳、環(huán)境、免疫因素等多因素的影響。銀屑病除了與其共病如炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）、脊柱炎、關(guān)節(jié)炎和心血管疾病等有著很多相同的致病因素外，還同樣存在著腸道菌群紊亂及細(xì)胞因子聚集［31］。目前部分研究認(rèn)為在銀屑病發(fā)展中起主要作用的Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子在IBD、強(qiáng)直性脊柱炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)展中也起作用，而這些自身免疫性炎癥性關(guān)節(jié)病在銀屑病和IBD 患者中也常見［32］。

近年來，不少證據(jù)提示腸道微生物也參與了銀屑病的發(fā)病機(jī)制。腸道微生物群的代謝產(chǎn)物能夠通過調(diào)節(jié)T 細(xì)胞的反應(yīng)、影響幼稚T 細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞或Th17細(xì)胞來改變免疫耐受和炎癥之間的平衡［33］，發(fā)揮強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)功能，從而影響銀屑病的發(fā)展。如梭狀芽孢桿菌可通過調(diào)節(jié)輔助性T 細(xì)胞17 的反應(yīng)參與咪喹莫特誘導(dǎo)的皮膚炎癥的發(fā)病機(jī)制［34］。丁酸是SCFA 中的一種，可為結(jié)腸細(xì)胞提供能量，減少氧化應(yīng)激，并通過觸發(fā)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞提供抗炎作用，產(chǎn)生超出胃腸道系統(tǒng)的免疫作用，而普氏桿菌是丁酸鹽的重要來源［35］，銀屑病患者體內(nèi)的普氏桿菌數(shù)量較健康對(duì)照組顯著減少［36］。此外，患有IBD 的銀屑病患者還存在其他有益腸道菌種（如類副桿菌和棒狀桿菌）的減少，而有益菌群的減少可能會(huì)造成腸道免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)不良，進(jìn)而影響遠(yuǎn)端的器官系統(tǒng)［37］。

目前局部外用藥是輕、中度銀屑病患者的主要治療，傳統(tǒng)藥物包括甲氨蝶呤、阿維A 酸等的使用受到毒性大、副作用明顯、耐受性差等缺點(diǎn)的限制［38］。生物制劑如白介素-17A、TNF-a 抑制劑等可以彌補(bǔ)傳統(tǒng)治療起效緩慢、治療效果有限等缺點(diǎn)，但也存在著價(jià)格昂貴、不良反應(yīng)多、療效衰減等問題。一些研究表明，補(bǔ)充益生菌可作為一種輔助治療手段來改善和治療銀屑病，Navarro-López 等［39］發(fā)現(xiàn)，口服益生菌聯(lián)合使用局部皮質(zhì)類固醇能顯著減輕銀屑病的嚴(yán)重程度。在個(gè)案報(bào)道中，對(duì)使用類固醇、氨苯砜和甲氨蝶呤無效的嚴(yán)重膿皰型銀屑病患者，予以每天補(bǔ)充三次產(chǎn)孢乳桿菌，2 周內(nèi)觀察到臨床癥狀有改善，4 周后癥狀幾乎完全消失［40］。在Chen［41］的研究中，口服戊糖乳桿菌GMNL-77 的銀屑病模型鼠皮膚中促炎細(xì)胞因子的mRNA 水平相較對(duì)照組明顯降低，紅斑、鱗屑和表皮增厚等銀屑病皮損也顯著緩解。所以，可通過使用益生菌干預(yù)來恢復(fù)微生物群功能以及輔助治療一些皮膚疾病。

3 小結(jié)和展望

大量基礎(chǔ)科學(xué)研究和臨床研究表明，腸道微生物群對(duì)宿主全身免疫穩(wěn)態(tài)維持的重要性，通過復(fù)雜的免疫機(jī)制，腸道微生物群的影響延伸到如皮膚等遠(yuǎn)端的器官系統(tǒng)。而通過益生菌干預(yù)調(diào)節(jié)微生物群，已被證明對(duì)預(yù)防和/或治療炎癥性皮膚?。ò▽こｐ畀?、AD 和銀屑?。┯幸妫矠檫@些疾病治療提供了更多的選擇。鑒于腸道微生物群對(duì)炎癥性疾病的影響，我們可以通過有目的地調(diào)整改變微生物群以達(dá)到治療的目的，益生菌的補(bǔ)充，即腸道有益細(xì)菌的管理，在預(yù)防和治療各種皮膚病方面有很好的潛在作用。同時(shí)、益生元、非活細(xì)菌成分和代謝物，以及益生菌和益生元的組合（合生元），也可提供與益生菌類似的健康益處。在這個(gè)朝陽般的領(lǐng)域，希望未來研究對(duì)腸-皮膚軸進(jìn)一步探索，提高我們對(duì)腸-皮膚軸的復(fù)雜機(jī)制的理解，以便于研發(fā)更全面的長(zhǎng)效菌群干預(yù)手段，以充分利用腸道微生物群在治療皮膚病中的影響。