張文合， 吳一菲

（1.云南省第一人民醫(yī)院，云南 昆明 650032；2.云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500）

白癜風是在臨床較常見的原發(fā)性、泛發(fā)性或局限性的涉及色素脫失性的一種皮膚病，任何年齡及身體部位均可發(fā)病，全球發(fā)病率可達0.5%～2%［1］。皮損處表現(xiàn)出在皮膚、粘膜或毛發(fā)的邊界清楚的白斑或白發(fā)［2］。中醫(yī)對于白癜風的研究已經(jīng)有很悠久的歷史，隋代《諸病源候論》、《外科大成》、《醫(yī)宗金鑒》等中醫(yī)古籍中均有對白癜風的認識和描述。目前國內(nèi)外關(guān)于白癜風發(fā)病機制的研究未有明確結(jié)論，一般多認為在白癜風的發(fā)病機制方面，基因遺傳、免疫機制、氧化應激等都參與其中并發(fā)揮作用，但是在眾多發(fā)病機制中，氧化應激后激活的各種免疫相關(guān)機制似乎發(fā)揮著更加重要的作用。并且隨著科學研究不斷深入，各種中藥成分，中藥組方都被發(fā)現(xiàn)可以通過對免疫機制的調(diào)節(jié)而應用到白癜風的治療中，為中醫(yī)中藥及中西醫(yī)結(jié)合從免疫機制層面干預白癜風病情提供了更多可能。

1 白癜風免疫發(fā)病機制

Gill L 等［3］一項橫斷面研究表明，大約20%的白癜風病人在整個疾病進展過程中都會合并至少一種自身免疫性疾病，說明白癜風的發(fā)生很可能和免疫機制有關(guān)；在對白癜風的診療過程中，免疫抑制劑顯示出較好效果也表明了自身免疫性可影響白癜風發(fā)病［4］；所以在白癜風發(fā)生的諸多機理中，免疫機制的研究得到越來越多的關(guān)注。通常認為，白癜風的免疫學發(fā)生機理與體液免疫、細胞免疫密切相關(guān)，尤其是細胞免疫方面，目前已找到的許多細胞因子都發(fā)揮著直接或間接的調(diào)節(jié)作用［5-6］。

1.1 細胞免疫 在細胞免疫學方面，影響白癜風病發(fā)生的主要有輔助性T 細胞（Th）、細胞毒性T 細胞（CTL）和可調(diào)節(jié)性T 細胞（Treg）等。在整個白癜風病情的發(fā)生過程中，細胞免疫功能調(diào)節(jié)主要由Th1和Th17發(fā)揮作用，當病人Th1和Th17細胞水平在外周血中明顯提高時，白細胞介素-17A（IL-17A）在病人血清的細胞表現(xiàn)水平上就會得到明顯提高［7-8］。CD8 細胞毒性T 細胞，在整個T 淋巴細胞當中占據(jù)著十分重要的位置，能夠?qū)毎M行毒性殺傷。相關(guān)研究表明，CD8 細胞毒性T 細胞能夠殺傷黑色素細胞，并且隨著CD8 細胞毒性T 細胞數(shù)量的增多，它對黑色素細胞的殺傷能力也越強，與此同時，患者的皮損范圍也隨之增加［9］。機體免疫力穩(wěn)定狀況的最主要調(diào)節(jié)者是Treg 細胞，在正常狀況下，人體內(nèi)的Treg細胞與Th17細胞之間會維持著相對均衡的狀態(tài)，但是外周血及周邊皮損范圍內(nèi)的Treg 細胞數(shù)量在白癜風患者體內(nèi)有著不同的變化，Treg 細胞數(shù)量出現(xiàn)減少，與之相對應的Th17細胞數(shù)量則會有所增加，Treg細胞和Th17細胞及其分泌的細胞因子處于失衡狀態(tài)，在白癜風的免疫病理損害中發(fā)揮重要作用［10-11］。

1.2 體液免疫 在體液免疫方面，影響白癜風病情的因素主要是自身血清抗體與自身抗原。抗黑色素細胞抗體被發(fā)現(xiàn)存在于患者的血清中，且抗體水平密切影響患者的病情發(fā)展，當這些自身血清抗體和黑色素細胞膜抗原發(fā)生反應后，可經(jīng)過補體的溶解作用以及補體依賴性細胞毒作用破環(huán)掉黑色素細胞［12］。雖然在目前的眾多研究中，關(guān)于在白癜風發(fā)病機制中抗黑色素細胞抗體究竟有著哪些重要性還未能有清晰的研究結(jié)論，不過目前的各種相關(guān)試驗結(jié)果都已經(jīng)可以證實，白癜風患者體內(nèi)的IgG、IgA 和IgM 等各種抗體的不同水平，與白癜風患者病情的發(fā)展過程和嚴重程度表現(xiàn)出直接相關(guān)［13］。近年來，研究者在患者血清中找到了多種特異性抗體，得到較多認同的主要有TYR 抗體，抗黑色素集中激素受體1 抗體，抗酪氨酸羥化酶抗體，抗酪氨酸酶相關(guān)蛋白1 等。除了一部分自身血清抗體被研究人員找到之外，在某些黑色素細胞當中還找到了相應的胞漿和胞膜抗體，當病人的自身血清抗體與抗原蛋白特異性融合后，隨之產(chǎn)生的細胞毒性效應就會作用于黑色素細胞，使其凋亡，從而影響白癜風病情發(fā)展［14］。

1.3 細胞因子 細胞因子，是指包括一些免疫細胞和非免疫細胞在內(nèi)的多種細胞在接受到一定的刺激后所形成的小分子蛋白質(zhì)，它有著極其強大的生物活性，能參與細胞繁殖、分化的調(diào)控過程及相關(guān)的免疫應答和調(diào)節(jié)。目前的研究成果已經(jīng)表明其有助于干預白癜風病情的重要作用。學者們目前已找到的相關(guān)細胞因子主要有體內(nèi)細胞因子IL，細胞瘤壞死因子，干擾素，轉(zhuǎn)化生長因素及C-C 趨化因子配體5，C-X-C趨化因子配體9，CXCL10，CXCL16 等［15］。當這些細胞因子的表達水平發(fā)生變化的時候，能夠直接或間接影響到黑色素的含量、酪氨酸酶的活性以及黑色素細胞的凋亡，從而進一步影響白癜風病情發(fā)展。

2 中醫(yī)藥在白癜風中的應用

中醫(yī)對于白癜風的研究已經(jīng)有很悠久的歷史，對于白癜風的治療歷代醫(yī)家留下了眾多組方，為當代研究中醫(yī)藥干預白癜風病情提供了諸多思路。隨著現(xiàn)代醫(yī)學研究的不斷深入，大量中藥、中藥組方以及中醫(yī)內(nèi)外治法均對白癜風病情表現(xiàn)出較好的療效，為中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合干預白癜風病情提供了更多可能。

2.1 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)細胞免疫 在調(diào)節(jié)細胞免疫方面，張麗等［16］將57 位辨證為肝腎不足且疾病正在發(fā)展期的白癜風病人，分為研究組和對照組進行研究，一組病人口服補烏顆粒配合308 準分子光治療，另一組僅應用308 準分子光治療。在三個月后，根據(jù)病人外周血中檢測的CD3+CD4、CD3+CD8、CD4+/CD8及CD4+CD25+Treg 結(jié)果，顯示出兩組均對患者的免疫功能起到一定的調(diào)節(jié)作用，且口服補烏顆粒組的治療效果更好。任虎［17］曾通過觀察136 位白癜風病人來研究毫火針輔助的308nm 準分子激光，同時聯(lián)合他克莫司軟膏對白癜風病人免疫機能的作用。在聯(lián)合用藥治療3 個月后，經(jīng)過血液檢查，發(fā)現(xiàn)病人的CD4、CD4/CD8 以及CD4+CD25+Treg 水平均表現(xiàn)出顯著提高，與此同時病人的CD8、IgG、IgA、IgM 水平則均有降低的表現(xiàn)。由此認為毫火針可以調(diào)節(jié)白癜風患者的免疫機制，控制皮損范圍。祝逸平等［18］應用MTS 法測定了體外培養(yǎng)的CD8+T 細胞，在其生長增殖過程中丹參對其的抑制作用，同時，在體內(nèi)通過丹參對莫諾苯宗所誘導的對C57BL/6 小鼠脫色影響的研究表明，丹參中的有效成分可以很好控制CD8T細胞的生長繁殖，其抑制率也隨著丹參用量的增加而相應提高。由此得出丹參可從免疫機制方面干預白癜風病情。孫廣美等［19］對35 位進展期的非關(guān)節(jié)型白癜風病人應用黃芹素后發(fā)現(xiàn)其能抑制病人外周血中的CLA+CD8T 細胞的生長繁殖。沈芳等［20］選取150 位尋常型白癜風患者，應用激光治療聯(lián)合白芍總苷膠囊治療后發(fā)現(xiàn)白芍總苷能使白癜風患者外周血中CD4+CD25+Treg 的水平顯著提高，或使CD8T 細胞的含量明顯降低，證實白芍總苷通過免疫抑制干預患者白癜風病情。顧明生等［21］通過激光聯(lián)合退白顆粒治療發(fā)現(xiàn)其可通過上調(diào)患者外周血CD4+CD25+Treg 水平來調(diào)節(jié)免疫從而干預白癜風病情。

2.2 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)體液免疫 在調(diào)節(jié)體液免疫功能方面，王上游等［22］對106 位白癜風病人隨機分成實驗組和對照組，并分別予以激光治療聯(lián)合桃紅消白湯口服和激光治療聯(lián)合胸腺肽口服，在各自治療六個月后，觀察桃紅消白湯對于白癜風病人的療效以及其能達到的免疫機制的作用。觀察發(fā)現(xiàn)桃紅消白湯可達到與胸腺肽相似的免疫抑制作用，且能更好降低患者外周血IgG 和IgM 抗體水平和提高血清補體C3水平，從而影響白癜風病情發(fā)展。胡文韜等［23］對60 位白癜風病人，通過前瞻性、開放性隨機對照研究設計方法，觀察了補腎I 號方防治白癜風的臨床效果以及對血清酪氨酸酶抗體水平的影響。發(fā)現(xiàn)補腎Ⅰ號方能夠下調(diào)TYR-IgG 和TYR-IgM 在患者血清中的水平，通過免疫機制干預白癜風患者病情。張瑾等［24］對68位快速進展期白癜風患者進行觀察，探討口服祛白顆粒聯(lián)合倍他米松和免疫抑制劑他克莫司對快速進展期白癜風的療效。經(jīng)治療后，病人血清中的TYRIgG 和TYR-1IgG 水平都有明顯降低，表明白癜風病情的發(fā)展與這兩項抗體的水平關(guān)系密切，肯定了基于免疫機制干預白癜風病情的可行性。田連迎教授等［25］選擇了80 位尋常型的白癜風患者開展調(diào)研，以探索火針療法結(jié)合NB-UVB 對白癜風病人的治療效果。他們采取隨機數(shù)字表法將80 位病人分為了觀測組和對照組，對照組的40 位白癜風病人單純接受激光照射治療，觀測組40 位病人同時接受激光照射治療和火針治療。經(jīng)治療，患者IgG、IgA、IgM 水平均有顯著降低，由此可得火針療法聯(lián)合NB-UVB 可以有效調(diào)節(jié)患者免疫功能從而干預白癜風病情。

2.3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)細胞因子 在調(diào)節(jié)細胞因子水平方面，徐漫遠等［26］選擇了18 位健康對照者和40 位白癜風病人進行了觀察，研究CXCL10/CXCR3 軸與白癜風病情的關(guān)系以及甘草酸對白癜風病情的影響。針對40 位病人再隨機分成對照組和實驗組各20 例，并分別給予不同治療方案。對照組僅予補腎活血方，而實驗組選擇補腎活血方搭配復方甘草酸苷片的治療方案。通過此項觀察，得出了在白癜風的發(fā)生進展過程中，CXCL10/CXCR3 軸確實能夠產(chǎn)生一定影響，且證明了甘草酸通過抑制CXCL10 水平來調(diào)節(jié)免疫干預白癜風病情的可能。房欣等［27］通過探究IL-17和IL-23 在白癜風病人外周血中的水平及“白斑Ⅰ號”對二者的作用，證明了“白斑Ⅰ號”對IL-17 和IL-23 在病人外周血中的表現(xiàn)水平有一定抑制作用，通過對IL-17/IL-23 軸的作用來調(diào)控免疫機制影響病情發(fā)展。張翠等［28］探究了苦參素膠囊結(jié)合NB-UVB治療后對于白癜風病情和其對血清中IL-6、IL-8 和IL-17 水平的影響，得出在經(jīng)過治療之后病人血清IL-6、IL-8 和IL-17 水平與以往比較都有了明顯下降，從而得出苦參素膠囊聯(lián)合NB-UVB 能通過調(diào)節(jié)機體相關(guān)炎性反應有效控制患者皮損，改善患者病情。姜麗莎等［29］觀察多味中藥對豚鼠皮膚腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-10（IL-10）的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果表明中藥女貞子、枸杞子、甘草、當歸、黑芝麻、紅花、益母草、山梔子、首烏能明顯地降低TNF-α 的表達水平。同時，枸杞子、黃芪、甘草、女貞子、合歡皮、沙參、沙苑子、菟絲子、黑芝麻則可升高IL-10 的表達水平，由此提供了尋找干預白癜風病情中藥組方可行性的更多實驗數(shù)據(jù)。卞坤鵬等［30］對86 位進展期白癜風病例進行了觀察，以研究芪白顆粒對進展期白癜風患兒發(fā)病的影響，以及對CXCL10、CXCR3 和T 細胞亞群的影響。隨機把病人分成對照組和實驗組，分別予常規(guī)西藥和芪白顆粒。實驗發(fā)現(xiàn)芪白顆?？梢哉{(diào)整患者的T 細胞亞群水平，和提高CXCL10、CXCR3 的表達水平，對進展期白癜風具有良好療效。章緯等［31］對70 位病情為進展期的白癜風患者進行觀測，探究激光照射聯(lián)合補烏煎劑對于進展期白癜風的早期臨床治療效果，及其對于趨化因子配體（CXCL）10/趨化因子受體（CXCR）3 信號軸作用于肌膚T淋巴細胞的直接影響程度。通過實驗觀察后發(fā)現(xiàn)，病人外周血CXCL10 表達水平均顯著減少，與此同時，病人外周血淋巴細胞中的CXCR3+CD4+細胞和CXCR3+CD8+T 細胞的比率亦有降低。研究得出，激光照射聯(lián)合補烏煎劑治療可以控制進展期白癜風的發(fā)展并促使白斑的復色，對于其機制的研究還未得到進一步的深入，目前主要考慮與抑制CXCL10/CXCR3信號軸，進而使CD8+T 細胞的細胞毒作用降低相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

在白癜風發(fā)病的過程中能夠起到影響作用的因素有很多，目前仍然沒有清晰準確的定論，本文僅從免疫機制出發(fā)探討中醫(yī)中藥在白癜風患者病情中的應用，關(guān)于氧化應激層面以及免疫機制更深層次的探索依然需要更多深入的研究。同時隨著現(xiàn)代醫(yī)學研究的不斷深入，以及大眾對于中醫(yī)、中藥領域的更多關(guān)注，大量中藥、中藥組方以及中醫(yī)內(nèi)外治法被應用到干預白癜風病情的研究中，并對白癜風病情的發(fā)生發(fā)展表現(xiàn)出較好的療效，為中醫(yī)藥在白癜風病情中的應用以及中西醫(yī)結(jié)合治療白癜風提供了更多可能。但是我們也從中發(fā)現(xiàn)了一些問題，中醫(yī)藥對白癜風病情的干預多是通過與激光治療或免疫抑制劑等常規(guī)西藥聯(lián)合作用來控制患者病情發(fā)展，很少見中醫(yī)藥單獨干預白癜風病情的研究；中醫(yī)治法多樣，各種內(nèi)外治法均對疾病有很好的療效，但目前可見的中醫(yī)藥干預白癜風病情的探究多以中醫(yī)內(nèi)治法為主，對于中醫(yī)外治法的各種探究還有很大的進步空間；中醫(yī)藥干預白癜風病情的歷史十分悠久，浩瀚的中醫(yī)古籍中有許多治療白癜風的經(jīng)典古方和經(jīng)驗效方，對于這些古籍經(jīng)方的挖掘和應用是我們目前還需努力的方向。