葉少煒，錢均霖，胡澤民，2*

肝移植被認為是終末期肝病、重型肝炎和晚期肝臟惡性腫瘤患者的唯一根治性選擇［1］。隨著圍手術(shù)期護理、感染控制和免疫抑制藥物的改善，肝移植受體的早期存活率取得顯著提高。2018 年中國肝移植數(shù)據(jù)顯示［2］，肝移植后1、2 和3 年存活率分別為84.02%、79%和75.2%，然而移植晚期（移植后5 年以上）的存活率仍不理想，其5 年存活率只有60%～80%［3，4］。目前認為肝移植受體移植晚期死因主要為心血管疾病和惡性腫瘤，與肝移植無關(guān)［5］。雖然這些發(fā)現(xiàn)與普通人群死亡的主要原因一致，但接受肝移植的患者發(fā)生代謝、心血管和腫瘤并發(fā)癥的風(fēng)險更高，其中一部分是由于免疫抑制藥物的影響，而大部分與新發(fā)高血壓、血脂異常和糖尿病的惡化或發(fā)展有關(guān)［6］。代謝綜合征，是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)，主要由高血壓、血脂異常、肥胖和高血糖或2 型糖尿病組成，是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，發(fā)生在移植受者術(shù)后被診斷為肝移植術(shù)后代謝綜合征（LTMS），影響肝移植受者長期生存［7］。在這篇綜述中，我們旨在總結(jié)目前關(guān)于肝移植后代謝綜合征及其相關(guān)組分的知識并探討其防治與管理策略，以期提供實用的循序漸進指導(dǎo)。

1 肝移植術(shù)后代謝綜合征

目前全世界使用最廣泛的MS 診斷標準是美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第三次報告NCEP-ATP Ⅲ標準［8］，而由于人群種族差異，2004年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會（CDS）提出的MS 診斷標準［9］更符合我國國人的肥胖性特點。與普通人群相比，肝移植受者代謝綜合征的患病率更高。最近國外一項納入3539 例患者的薈萃分析研究［10］表明，LTMS 的患病率為39%，這與普通人群MS 的患病率［11，12］形成了強烈對比。目前認為LTMS 是多因素作用的復(fù)雜病變。結(jié)合最近多項研究，肥胖、移植前的基線血糖控制、免疫抑制劑比如類固醇和/或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）的使用、高齡、慢性肝病的病因、種族以及某些基因多態(tài)性是LTMS的相關(guān)危險因素［10，13，14］，其中，肥胖、胰島素抵抗和免疫抑制治療被認為是LTMS 的主要危險因素［10，15］。我國目前的LTMS 管理指南［16］推薦最優(yōu)的LTMS 防治方案為以改變飲食習(xí)慣和生活方式為基礎(chǔ)。一項涉及151 例患者肝移植后運動和飲食咨詢聯(lián)合干預(yù)的隨機臨床試驗的結(jié)果顯示干預(yù)組肌肉力量、體重、體脂和其他身體成分均比非干預(yù)組有積極趨勢［17］。同時重視調(diào)控術(shù)后血糖、血壓、血脂，重視免疫抑制劑的不良影響，謹慎使用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi），提倡個體化用藥，提倡巴利昔單抗聯(lián)合含有霉酚酸（MPA）類藥物的無糖皮質(zhì)激素或CNI 最小化方案。有研究表明［18］，肝移植術(shù)后1 個月內(nèi)他克莫司谷物濃度降低（＜10 ng/mL）與1 年后腎損害減輕相關(guān)（RR=0.51，95%CI：0.38～0.69），這表明盡量減少CNI 的劑量可以改善長期結(jié)果，而不會對移植物存活產(chǎn)生不良影響。通過以上積極的干預(yù)，盡早識別和治療移植患者中的高血壓、肥胖、高脂血癥或糖尿病等可改變因素，從而將這些因素對患者生存的影響降至最低。

2 LTMS 相關(guān)組分

2.1 肥胖癥

隨著時間的推移，由于代謝等因素，肝移植后患者體重呈逐漸增加趨勢，甚至發(fā)展為病態(tài)性肥胖［6］。據(jù)報道，移植后肥胖的發(fā)生率為13.5%～40%［19，20］，第一年的發(fā)病率最高，肝移植前有肥胖史的患者在手術(shù)后的這一趨勢更為顯著。然而即使是在肝移植前體重正常的患者，肝移植后肥胖的風(fēng)險也很高［21］。肝移植術(shù)后體重增加的機制尚未完全明確，缺乏控制力、飲食沖動欲望、環(huán)境觸發(fā)內(nèi)疚情緒等與體重增加密切相關(guān)［22］，肝移植術(shù)后久坐不動的生活方式同樣會導(dǎo)致患者肥胖的發(fā)生［23］。術(shù)后超重或肥胖對肝移植受者中長期預(yù)后的影響同樣未明。Becchetti 等［6，24］研究表明肥胖影響肝移植受者術(shù)后生存質(zhì)量，如移植物脂肪變性、糖尿病的發(fā)展、更高的心血管和致癌風(fēng)險等等。van Son［20］等研究發(fā)現(xiàn)與體重正常的受者相比，肝移植肥胖受者的死亡風(fēng)險顯著增加（HR=2.00，95%CI：1.08～3.68，P=0.027）。但也有持不同觀點的研究，如Ata 等［25］研究表明肝移植術(shù)后肝癌患者的總存活率不受供者或受者肥胖的影響，其研究發(fā)現(xiàn)與正常體重患者相比，肥胖患者的死亡風(fēng)險無顯著差異（HR＝0.93，95%CI：0.82～1.05）。目前解決體重增加的策略包括營養(yǎng)咨詢和行為減肥計劃。治療和預(yù)防體重增加的基本方法是改變生活方式，即飲食和鍛煉，當(dāng)飲食和鍛煉不能達到建議的目標時，應(yīng)該考慮藥物治療和/或減肥手術(shù)。藥物治療可考慮奧利司他（胰腺脂肪酶抑制劑）或胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物如利拉魯肽［26］。據(jù)相關(guān)研究，奧利司他治療肝移植術(shù)后肥胖是耐受性好、安全，但似乎療效有限并可能會干擾免疫抑制吸收［26］。GLP-1 類似物已獲美國FDA 批準治療肥胖癥。在一項針對未患有糖尿病的肥胖癥患者的2 期試驗中，給予GLP-1 類似物52 周，在不同劑量下實現(xiàn)了6.0%～13.8%的體重減輕［27］。GLP-1 類似物不與免疫抑制藥物相互作用，因此對于肥胖和糖尿病患者來說，它們是一個有吸引力的治療選擇。如果在我國獲得該適應(yīng)癥的許可，它們也可以用于肥胖癥的治療。而對于減肥手術(shù)方式，首選袖狀胃切除術(shù)。因為它保留了進入胃底和膽道的通道。這一方面可以減少肝移植后的膽道并發(fā)癥，另一方面可以保證免疫抑制劑的吸收以保持足夠的免疫抑制水平。同時袖狀胃切除術(shù)后粘連較少，方便肝移植的手術(shù)順利進行［28］。

2.2 糖尿病

糖尿病在肝硬化患者中很常見，因為肝硬化同時也損害了血糖穩(wěn)態(tài)，有研究表明肝移植后新發(fā)糖尿?。∟ODAT）的發(fā)病率高達30%［29］。這些患者中的大多數(shù)在肝移植后仍將患有糖尿病。目前認為肝移植術(shù)后高血糖主要以胰島素抵抗為特點，有研究報道年齡＞50 歲是肝移植術(shù)后新發(fā)糖尿病的獨立危險因素［30］，同時肥胖、糖尿病家族史、丙型肝炎感染、免疫抑制劑的使用、肝移植手術(shù)對肝臟血管神經(jīng)支配的破壞、供肝脂肪變性、供肝熱缺血等均有可能導(dǎo)致受者術(shù)后高血糖的發(fā)生［30-32］。根據(jù)有關(guān)研究報道，與非糖尿病患者相比，糖尿病患者更容易經(jīng)歷并發(fā)癥，其心血管事件、腎病、感染和死亡的風(fēng)險增加。此外，他們發(fā)生急性排斥反應(yīng)的次數(shù)更多，移植物失敗率也更高。NODAT 患者的10 年存活率顯著低于非糖尿病患者（63.0%：74.9%，P＜0.001），與移植前糖尿病患者的存活率（58.9%）相似［33］。Wallia 等［34］研究觀察到，術(shù)中嚴格控制血糖可以顯著減少感染（42.7%：65.9%，P＜0.01），縮短重癥監(jiān)護病房的住院時間，并增加術(shù)后一年的存活率。在肝移植后的一段時間內(nèi)，由于疼痛、手術(shù)壓力、免疫抑制劑和類固醇的使用，血糖控制可能很困難。直到恢復(fù)規(guī)律的飲食和安全地給予基礎(chǔ)胰島素皮下給藥方案之前，靜脈胰島素治療是移植后血糖控制的標準護理。關(guān)于實體器官移植后新發(fā)的糖尿病，國際共識指南［35］建議采取循序漸進的方法，先改變生活方式，然后口服抗糖尿病藥物，然后再使用胰島素?？紤]到二甲雙胍對心血管事件的有益作用，可將其作為肝移植術(shù)后糖尿病首選口服降糖藥物［36］。盡管二甲雙胍通常被用作2 型糖尿病的一線治療選擇，但在肝移植后的環(huán)境中尚未得到廣泛研究。一項對24 名接受二甲雙胍治療的移植受者的單一回顧性分析報告稱，由于胃腸道不適或血清肌酐升高，停藥的比例很高。然而，沒有記錄到嚴重的不良事件或免疫抑制藥物水平的嚴重變化［37］。目前主張基于個體患者特征的量身定制方法，除了糖尿病的藥物治療外，還需要仔細考慮其他輔助因素，如移植排斥反應(yīng)的發(fā)生、伴隨的腎功能衰竭等，同時所有免疫抑制方案的調(diào)整都應(yīng)結(jié)合生活方式的改變。調(diào)整免疫抑制方案有助于降低肝移植后糖尿病的風(fēng)險，改善血糖控制?？赡懿扇〉牟呗园ㄗ畲笙薅鹊販p少皮質(zhì)類固醇的使用或采用環(huán)孢菌素而不是更易致糖尿病的他克莫司，以及通過使用其他免疫抑制劑如mTORi來替代他克莫司。這些可能的組合可能有助于改善血糖控制［38］。

2.3 高血壓

高血壓在終末期肝病患者中并不常見，該類患者，心輸出量的增加反而決定了全身血管阻力的降低和動脈壓的降低。高血壓在移植前發(fā)病率較低，但隨后可在肝移植后受體中增加到40%～85%，而且通常控制不佳［39］。目前研究普遍認為肝移植術(shù)后高血壓主要與免疫抑制劑有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在肝移植后使用CNI 特別是他克莫司的患者中，系統(tǒng)性動脈高壓的患病率很高（59.64%）［40，41］。但也有研究認為他克莫司與肝移植后高血壓的發(fā)生無關(guān)［42，43］。在他們的研究中，mTORi 相關(guān)的免疫抑制劑治療是肝移植后高血壓的危險因素（OR=4.02，95%CI：1.26～13.48，P=0.02）。除此之外，最近Toshima［44］等學(xué)者認為環(huán)孢素使用、受者年齡和體質(zhì)指數(shù)是肝移植術(shù)后高血壓的獨立預(yù)測因素。

雖然高血壓在肝移植受體中很常見，但它往往得不到很好的控制［45］，高血壓控制不佳會增加慢性腎臟疾病、中風(fēng)、心肌梗死和心力衰竭的風(fēng)險［46］。肝移植后高血壓的一線治療包括改變生活方式，重點是限制高鹽飲食、戒煙、減肥和鍛煉［47］。目前建議對所有合并糖尿病、慢性腎臟疾病或已知（或有風(fēng)險）心血管疾病的肝移植患者血壓設(shè)定＜130/80 mmHg 的目標［16］。鈣通道阻滯劑（氨氯地平等）通常是抗高血壓藥物的首選藥物，因為它能夠?qū)笴NI 使用引起的血管收縮和有限的藥物-藥物相互作用［2］。β-受體阻滯劑被認為是二線治療。由于慢性腎臟疾病在肝移植受體中的高患病率，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-I）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）的使用應(yīng)謹慎考慮。值得關(guān)注的是，某些降壓藥物，即β-受體阻滯劑，會顯著影響免疫抑制藥物的水平，因此需要在降壓治療和免疫抑制治療調(diào)節(jié)之間找到平衡。

2.4 血脂異常

在肝硬化患者中，由于肝臟膽固醇合成的改變，血脂異常的患病率較低［48］。然而在肝移植后的環(huán)境中，血脂異常非常常見，其發(fā)生率在50%～70%之間［44，49］。在大多數(shù)情況下，高甘油三酯血癥發(fā)生在移植后的前六個月，在第一年保持其患病率，而在接下來的幾年里逐漸下降。另一方面，高膽固醇血癥和低水平的高密度脂蛋白濃度出現(xiàn)的時間較晚，隨著發(fā)病率的增加，移植后第一年末約有30%的患者受到影響［50］。肝移植術(shù)后血脂異常的危險因素有年齡、飲食狀況、遺傳、其它代謝?。ㄈ绺哐獕?、糖尿病、肥胖癥）、藥物等［51，52］，而免疫抑制劑的應(yīng)用則是血脂異常的主要危險因素，最近Toshima 等［49］研究發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素的使用、皮質(zhì)類固醇長期使用、受者年齡和體重比是影響移植后血脂異常的獨立因素。血脂異常的初步治療側(cè)重于改變生活方式，如飲食、藥物和鍛煉，以及類固醇最小化。歐洲心臟病學(xué)會的最新指南［54］建議使用低密度脂蛋白濃度（LDL-C）作為治療血脂異常的主要目標，而對于甘油三酯升高的患者，建議將HDL-C 作為次要目標。對于被列為心血管事件極高風(fēng)險的患者，在一級和二級預(yù)防中，建議將LDL-C 在基線的基礎(chǔ)上降低50%，目標為＜1.4 mmol/L（＜55 mg/dL）。而對于高?；颊?，LDL-C＜1.8 mmoL/L（＜70 mg/dL）。移植后的血脂異常通常對飲食干預(yù)有抵抗力，但它對傳統(tǒng)的降脂劑有反應(yīng)。他汀類藥物如普伐他汀被認為是治療血脂異常的一線藥物。盡管貝特類藥物有效且相對安全，但由于擔(dān)心腎功能不全、同型半胱氨酸水平和橫紋肌溶解的風(fēng)險增加，在CKD 患者中應(yīng)謹慎使用［55］。對于持續(xù)性高膽固醇血癥的患者，有研究［56］建議免疫方案將環(huán)孢菌素改為他克莫司，其研究中發(fā)現(xiàn)肝移植受者在改服用他克莫司后平均8 個月內(nèi)，平均血清膽固醇水平從5.3±0.9 mmol/L 降至4.9±0.9 mmol/L（P=0.01）。如果患者在接受mTORi 治療時出現(xiàn)高脂血癥，并且最初使用降脂劑治療失敗，則建議減少mTORi 劑量或改用其他形式的免疫抑制。

3 小 結(jié)

代謝綜合征及其組成部分是移植后常見的并發(fā)癥，早期識別和正確處理這些代謝改變，早期采取改變生活方式、個體化免疫抑制方案和量身定制的藥物治療等仍然是改善肝移植患者預(yù)后的關(guān)鍵。進一步研究移植患者對這些問題的處理是必要的，也是迫切需要的。