譚 艷 左新河，△ 趙 勇 謝 敏 付 暢

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，武漢 430065 2湖北省中醫(yī)院甲狀腺疾病診療中心，武漢 430060

自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)是臨床多發(fā)的器官特異性自身免疫性疾病，發(fā)病率約為5%，在甲狀腺疾病中占90%，主要分為橋本甲狀腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)和格雷夫斯病(Graves disease，GD)。該病患病人群近年來不斷增加，但發(fā)病機(jī)制尚不明了，可能是由于遺傳因素、環(huán)境原因及內(nèi)分泌激素共同導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失衡、甲狀腺產(chǎn)生自身免疫攻擊反應(yīng)而發(fā)為本病[1]。自然界的硒分為無機(jī)和有機(jī)兩種，無機(jī)硒包含亞硒酸鈉、硒酸鈉，有機(jī)硒是硒經(jīng)過生物作用轉(zhuǎn)化之后并結(jié)合氨基酸而成[2]。硒是生物體必不可少的微量元素，參與人體各種組織細(xì)胞的生理、生化、代謝過程，有抗氧化、抗炎、調(diào)控免疫等作用。甲狀腺是人體組織中含硒最多的腺體，甲狀腺激素的合成、分泌、代謝，甲狀腺功能的維持，AITD的發(fā)生發(fā)展均與硒有緊密聯(lián)系[3-5]。本文對硒元素、硒與甲狀腺、硒與AITD的關(guān)系和臨床應(yīng)用予以綜述，以期為AITD的治療提供思路。

1 硒元素

1817年，瑞典化學(xué)家J.J.Berzelius發(fā)現(xiàn)了元素硒——人體中不可或缺的微量元素之一[6]。硒主要以硒蛋白的形式在內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)揮作用，免疫細(xì)胞的激活、增殖以及分化，人體免疫系統(tǒng)的驅(qū)動都與其密不可分。攝入適量的硒、硒蛋白對增強(qiáng)機(jī)體免疫力和免疫調(diào)控能力，預(yù)防自身免疫性疾病具有一定的積極作用[7]?，F(xiàn)有研究[3]發(fā)現(xiàn)，人體中的硒蛋白最少有30種，其發(fā)揮作用的主要是谷胱甘肽過氧化物酶家族(glutathione peroxidase，GPx)、硫氧化還原蛋白還原酶(thioredoxin reductase，TrxR)、碘甲腺原氨酸脫碘酶(iodothyronine deiodinase，DI)、硒蛋白P、硒蛋白S等。

GPxs的主要作用是中和細(xì)胞內(nèi)外的過氧化氫和有機(jī)過氧化物，防止氧化損傷，他們與維生素E共同作用，避免上述物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)大量堆積，保護(hù)細(xì)胞膜的持續(xù)完整性[8]。它有6種同工酶，其中GPx3是腎臟合成的分泌糖蛋白，為血漿中第2大硒蛋白，是細(xì)胞外液中的抗氧化劑，可保護(hù)甲狀腺細(xì)胞免受過氧化氫導(dǎo)致的損傷。TrxR則構(gòu)成了細(xì)胞的氧化還原系統(tǒng)，存在于諸多生物體內(nèi)，對于細(xì)胞發(fā)育和增殖尤為重要。DI的3種同工酶均為跨膜整合蛋白，可催化前體甲狀腺氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿饧谞钕僭彼幔侨饧谞钕僭彼岬闹饕獊碓赐緩?。這些硒酶能從抗氧化、修飾氧化還原狀態(tài)、調(diào)控甲狀腺激素新陳代謝等方面改變細(xì)胞的功能。除此以外，硒也參與了細(xì)胞生長凋亡的過程、細(xì)胞信號系統(tǒng)和轉(zhuǎn)錄因子的修飾。在甲狀腺激素合成時，GPX1、GPX3和TR1三者均被上調(diào)，減輕了過氧化造成的損傷，進(jìn)而保護(hù)甲狀腺細(xì)胞。

硒對人類健康產(chǎn)生的影響是硒作為硒代半胱氨酸的構(gòu)成成分整合到多肽鏈，進(jìn)一步形成硒蛋白而發(fā)揮作用；而其他金屬元素一般是以輔因子的形式協(xié)助蛋白在體內(nèi)發(fā)揮作用[9]。這便是硒與一般微量元素的區(qū)別。另外，硒元素含量的不足會導(dǎo)致諸多疾病的發(fā)生，如克山病、腫瘤、阿爾茨海默病、帕金森病等。其中，克山病、橫紋肌瘤和大骨節(jié)病是世界公認(rèn)的硒缺乏性疾病[10]。

2 硒元素與甲狀腺

2.1 硒元素與甲狀腺抗氧化系統(tǒng)的關(guān)系

體內(nèi)合成的甲狀腺激素需要碘的氧化、甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基的碘化共同參與，在過氧化氫的存在下，甲狀腺過氧化物酶可氧化碘為活性碘，進(jìn)一步碘化酪氨酸殘基。生理狀態(tài)下，甲狀腺細(xì)胞表面會產(chǎn)生過氧化氫來中和氧化應(yīng)激過程中的電離子，但它的生成量遠(yuǎn)超過了球蛋白碘化過程的需要量，故需要強(qiáng)大的抗氧化系統(tǒng)來減輕過氧化氫及活性氧中間產(chǎn)物對甲狀腺細(xì)胞的損害[11]。

多項研究顯示，甲狀腺濾泡囊內(nèi)含有硒，甲狀腺可高表達(dá)GPx，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞頂端也可向腺腔內(nèi)分泌血清GPx。GPXs屬于抗氧化酶，催化還原過氧化氫和有機(jī)過氧化物，能去除過氧化氫、脂質(zhì)和磷脂過氧化物，維持膜的完整，輔助細(xì)胞抵御氧化損傷，控制炎癥反應(yīng)。谷胱甘肽過氧化物酶家族包含細(xì)胞內(nèi)GPx、血清GPx、胃腸道GPx，此三者可分解過氧化氫，另一種磷脂過氧化合物GPx側(cè)重于分解磷脂過氧化物。此外，在甲狀腺上還發(fā)現(xiàn)了硒蛋白P和硫氧還原蛋白還原酶。正是由于這些硒蛋白共同構(gòu)成抗氧化系統(tǒng)，維持了甲狀腺組織的正常功能[12]。

2.2 硒元素與脫碘酶

硒在甲狀腺中作用頗多，甲狀腺素脫碘酶是一種能將無活性的前體甲狀腺氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘娜饧谞钕僭彼岬奈鞍祝煞譃?型：Ⅰ型甲狀腺素脫碘酶多分布于甲狀腺、肝、腎和垂體，Ⅱ型甲狀腺素脫碘酶存在于甲狀腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌，Ⅲ型甲狀腺素脫碘酶分布于皮膚、胎兒、新生兒大腦。此3種脫碘酶可使甲狀腺素、前體甲狀腺氨酸、三碘甲狀腺原氨酸、反-三碘甲狀腺原氨酸、二碘甲狀腺原氨酸在一定條件下互相轉(zhuǎn)化。在GD、甲狀腺功能減退癥等甲狀腺激素代謝嚴(yán)重紊亂的疾病中，都可見到異常表達(dá)的甲狀腺素脫碘酶。硒的含量會影響甲狀腺素脫碘酶酶系的活性，其中I型甲狀腺素脫碘酶受硒元素的影響最大，硒以硒代半胱氨酸的形式存在于I型甲狀腺素脫碘酶的活性中心，當(dāng)機(jī)體硒缺乏時，I型甲狀腺素脫碘酶的活性和表達(dá)量都會受到抑制，故而可導(dǎo)致甲狀腺激素的代謝紊亂[13]。

3 硒元素與HT

HT是一種常見的AITD，其主要特征是甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)呈現(xiàn)高滴度水平。目前的研究已經(jīng)證實(shí)了HT的發(fā)生與硒缺乏相關(guān)，通過硒制劑來治療HT得到了廣泛關(guān)注。施秉銀等[14]對我國陜西富硒與缺硒地區(qū)的甲狀腺疾病發(fā)病情況進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，富硒地區(qū)甲狀腺疾病的發(fā)生率明顯低于缺硒地區(qū)。屈春梅等[15]將120例甲功正常的HT患者分為2組，對照組給予隨訪觀察，治療組口服硒酵母片每天200 ug，6個月后治療組患者TPOAb、TGAb抗體滴度水平較對照組降低；表明補(bǔ)硒治療能降低甲狀腺抗體水平，提高免疫功能。周路路等[16]將60例HT受試者隨機(jī)分為A、B兩組，再分為甲功正常的A1、B1組和甲狀腺功能減退的A2、B2組，A組予以左甲狀腺素鈉片和硒酵母片聯(lián)合治療，B組僅予以左甲狀腺素鈉片治療，治療3個月；研究顯示，與健康人群相比，HT患者的血硒水平較低，補(bǔ)硒治療可明顯升高血硒水平；補(bǔ)硒組甲狀腺自身抗體滴度明顯降低，說明了補(bǔ)硒治療對降低HT患者甲狀腺自身抗體滴度是有利的，此結(jié)果與屈春梅等[15]研究結(jié)果相一致；與治療前相比，治療后的補(bǔ)硒組丙二醛水平明顯下降，谷胱甘肽過氧化物酶活性明顯升高，而僅給予左甲狀腺素鈉片組的上述指標(biāo)變化則不明顯，這提示了補(bǔ)硒可降低HT患者的氧化水平，提高抗氧化能力，減輕氧化損傷。覃東紅等[17]也對60例HT患者進(jìn)行研究，分為補(bǔ)硒與左甲狀腺素片聯(lián)合治療的觀察組和僅給予左甲狀腺素片治療的對照組，6個月后，觀察組甲狀腺自身抗體滴度、甲狀腺長徑等指標(biāo)顯著低于對照組，與之前的研究結(jié)果相近；表明對HT患者進(jìn)行補(bǔ)硒治療，能降低患者自身抗體水平，縮小甲狀腺大小，延緩病情進(jìn)展。

4 硒元素與GD

GD也是常見的AITD，臨床可見多食易饑、怕熱多汗、心悸、體重下降等高代謝癥狀，其特征是促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb)被激活后大量分泌。當(dāng)硒嚴(yán)重缺乏時，甲狀腺細(xì)胞內(nèi)過氧化物斷裂減少，過量的過氧化氫破壞甲狀腺組織，釋放激素入血，從而加重GD的嚴(yán)重程度[18]。周斌等[19]對121例GD患者進(jìn)行觀察研究，治療6個月后發(fā)現(xiàn)，抗甲亢藥物聯(lián)合補(bǔ)硒治療可以降低TPOAb、TGAb、TRAb的抗體滴度，以及免疫球蛋白IgA、IgG水平，減輕免疫炎癥反應(yīng)，更快恢復(fù)甲狀腺功能，提高治療效果。劉九惠等[20]將62例GD患者進(jìn)行分組，觀察組給予甲巰咪唑片及硒酵母片，對照組僅給予甲巰咪唑片，6個月后，觀察組游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、FT4、TPOAb、TGAb、TRAb均低于對照組，說明補(bǔ)硒對改善GD患者血清甲狀腺激素水平與降低TPOAb、TRAb水平是有積極作用的；這與張巖松等[21]的Meta分析結(jié)果相一致。格雷夫斯眼病(Graves’ophthalmopathy，GO)是一種主要以眼眶組織受累的自身免疫炎癥性疾病，發(fā)病率居眼眶疾病的首位。90%的GO由GD引起，臨床癥狀可見突眼、眼球活動受限、復(fù)視、眼瞼退縮，重者可導(dǎo)致失明[22]。研究[23]表明，GO患者眼外肌纖維化、眶周組織腫脹與致炎因子密切相關(guān)，缺硒患者體內(nèi)活性氧類生成增加，由此形成的超氧化環(huán)境導(dǎo)致前列腺素、白三烯等致炎因子大量生成，引起嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，使機(jī)體免疫能力低下，加重GO眶周組織損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，在澳大利亞缺硒的人群里，GO患者血清硒水平低于Graves病患者，表明硒的缺乏是GO發(fā)病的一個獨(dú)立危險因素；也有研究顯示，GO患者的低血清硒蛋白P與硒消耗增加引起的炎癥反應(yīng)有關(guān)[24]。經(jīng)過補(bǔ)硒治療，一定程度上能減少細(xì)胞因子的分泌和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善甲狀腺眼病患者的突眼癥狀和體征，提高患者的生活質(zhì)量[11]。

5 硒元素與其補(bǔ)充治療的安全性

補(bǔ)硒治療也存在一定的安全隱患，過量補(bǔ)充硒制劑會降低細(xì)胞氧化應(yīng)激水平，血漿硒水平升高會增加代謝綜合征風(fēng)險，如促進(jìn)胰島素抵抗、升高空腹血糖水平、導(dǎo)致肥胖和2型糖尿病的發(fā)生[25-26]，在心血管疾病和癌癥的預(yù)防方面同樣需要謹(jǐn)慎使用。美國和加拿大開展的2項人群試驗發(fā)現(xiàn)，以每日200 μg的劑量補(bǔ)硒數(shù)年后，補(bǔ)硒組的2型糖尿病發(fā)病率高于對照組。目前含元素硒的藥物種類包括亞硒酸鈉、硒代蛋氨酸和硒酵母，相對于補(bǔ)充無機(jī)硒來說，有機(jī)硒應(yīng)用更為安全。針對不同硒營養(yǎng)狀態(tài)人群，可采用梯度補(bǔ)硒的策略，隨時調(diào)整硒的攝入劑量，以確保補(bǔ)硒安全。

6 小結(jié)

綜上，AITD的發(fā)生發(fā)展與淋巴細(xì)胞的遺傳缺陷有關(guān)，甲狀腺形成自身抗體，刺激、激活殺傷細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，進(jìn)而破壞自身甲狀腺細(xì)胞。因此，控制該病進(jìn)展的關(guān)鍵是降低甲狀腺抗體滴度。硒元素存在于多種與甲狀腺相關(guān)的物質(zhì)中，是硒蛋白的重要組成部分。硒蛋白又可參與機(jī)體內(nèi)的氧化及還原反應(yīng)，在抗氧化、調(diào)節(jié)甲狀腺激素代謝等方面有著不可或缺的作用。近年來，AITD患病率逐年上升，對甲狀腺組織的破壞是呈進(jìn)展性的，補(bǔ)硒治療能提高硒依賴酶的活性，減輕甲狀腺炎癥反應(yīng)、降低抗體滴度，維持甲狀腺形態(tài)和功能正常，縮短HT和GD的病程，減輕患者痛苦。盡管補(bǔ)充硒劑在AITD防治中達(dá)到了可喜的效果，但補(bǔ)充何種形式的硒及對缺硒的診斷、補(bǔ)硒的劑量、評價硒營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)仍需要進(jìn)一步的研究，以期為臨床應(yīng)用提供有效參考。