張軍梅 沈蓓

咽喉反流性疾?。╨aryngopharyngeal reflux disease,LPRD）是指受多種因素的影響，氣體或液體形式的胃和十二指腸內容物反流在咽喉、鼻腔、氣管及肺等部位，并引起一系列的癥狀與體征[1]。大量臨床數(shù)據(jù)顯示，LPRD 是導致許多呼吸道癥狀的主要病因[2]。兒童處于發(fā)育階段，消化道功能發(fā)育尚不成熟，一旦發(fā)生LPRD，臨床多表現(xiàn)為咽異物感、咳嗽、發(fā)聲障礙等無特異性的癥狀，加之兒童無法準確表述癥狀，因而兒童LPRD 診治難度較高：一方面，診斷LPRD 的手段較多，多通道腔內阻抗-pH 監(jiān)測、軟性纖維鼻咽喉鏡、窄帶成像、人工智能計算機輔助系統(tǒng)等，但各自存在優(yōu)點和局限性，因而臨床誤診誤治的情況也較多；另一方面，盡管國內于2015 年對LPRD 制定了《咽喉反流性疾病診斷與治療專家共識》，但在診斷方面未對兒童這個特殊群體進行相關描述，臨床也沒有針對兒童群體的LPRD 提出過共識或指南性文件?？偨Y和綜述近年來兒童LPRD診斷和治療的文獻報道，有助于為兒童LPRD 臨床診治提供參考。

1 LPRD 發(fā)病率

因兒童處于發(fā)育階段，器官發(fā)育相對不成熟，尤其消化道功能遠不及成年人，因此更容易發(fā)生LPRD。目前未見兒童LPRD 大樣本量的流行病學調查報告，確切患病率尚不清楚。研究顯示，大約超過18%的兒童發(fā)生過不同程度的LPRD，隨年齡增高，發(fā)病率有降低趨勢。

2 發(fā)病機制

LPRD 的發(fā)病機制目前尚不明確，大量學者認為LPRD 可能由胃酸和胃蛋白酶刺激造成炎癥反應。

2.1 直接損傷機制

食管上括約肌(upper esophageal sphincter,UES)是人體主要的抗反流屏障，位于咽部和食管交界處，由下咽縮肌及其遠側的食管環(huán)行肌組成的壓力調節(jié)系統(tǒng)，即吞咽時，UES 處于開放狀態(tài)，壓力降低，食物通過或靜息狀態(tài)，UES 處于靜止壓力或強直收縮狀態(tài)。正常的UES 可阻止食物反流至咽喉，但當UES 功能異常時，胃食管內容物可噴射反流進入口鼻腔，從而造成對咽喉、氣管、鼻竇以及中耳等部位的損傷，尤其是聲門下黏膜，較食管黏膜薄弱，會受到更嚴重的損傷[2]。胃蛋白酶在酸性環(huán)境（pH＜4.0）會對咽喉產生非常大的影響，致使E-鈣黏蛋白、熱休克蛋白、碳酸酐酶等物質的含量減少[3]，導致黏膜受損，且LPRD 臨床癥狀的嚴重程度與反流物或痰液中的胃蛋白酶水平密切相關。

2.2 迷走神經反射機制

上段食管受到反流的胃或十二指腸內容物的刺激后，會通過迷走神經傳遞信息，因支氣管與食管的胚胎起源大體一致，在迷走神經反射的作用下，支氣管收縮的同時會導致黏液的分泌物增多，從而出現(xiàn)咳嗽，即使是少量、短時間的反流物刺激也可出現(xiàn)咳嗽癥狀。反流物同時還可直接引起支氣管收縮，重復的咳嗽可導致喉黏膜損傷，加重LPRD炎癥反應，導致病情延綿不斷。除了通過迷走神經傳遞信息，反流物刺激性咳嗽還可因咽部刺激促進炎癥介質大量釋放、食管下段咳嗽感受器受到刺激、消化道受破壞等途徑而導致[4]。

2.3 胃內氣體對呼吸道的損傷

生理狀態(tài)下，胃內氣體主要集中發(fā)生在餐后，多為進餐時吞咽的氣體，同時消化道食物滯留發(fā)酵也可產生氣體。當有異搏點在胃壁肌肉中產生時，胃部的活動量會隨之增大，一方面，胃內容物和胃蛋白酶原在呼吸道中的含量會隨之增加，食管受到刺激通過反射弧收縮支氣管，另一方面，裹挾著大量酸性顆粒的氣體進入氣道，也可導致氣道痙攣，進而損傷呼吸道，這也是部分兒童發(fā)生LPRD 臨床表現(xiàn)多為氣道癥狀，而消化道癥狀相對不明顯的原因。這也與中醫(yī)對咽喉反流的理論一致：中醫(yī)認為夫咽喉者，生于肺胃之氣也；咽喉反流的病位上至咽喉，下達脾胃，發(fā)生與中虛氣逆、氣郁痰濕及胃氣上升等有關[5]，臨床常采用理氣、利咽和寬胸功效的橘紅、瓜蔞等進行治療[6]。

2.4 氣道敏感性增高

由于炎癥較長期的存在，氣道上皮容易受到損傷，造成氣道重構，致使咳嗽感受器暴露，氣道敏感性提高，在環(huán)境的刺激下，內源性蛋白水平上調，引發(fā)咳嗽，另外一方面迷走神經經炎癥信息刺激可傳遞到腦干孤束核的二級神經元，背側組在內的咳嗽網絡與下源信息整合，形成咳嗽模式，咳嗽發(fā)生則顯著加重兒童發(fā)生LPRD。

3 診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

兒童LPRD 的臨床表現(xiàn)與年齡相關。嬰兒LPRD 常表現(xiàn)為喘鳴、持續(xù)咳嗽、呼吸暫停、嗆奶等氣道癥狀和進食困難，長時間的酸性暴露使聲門上組織受損，黏膜水腫和炎癥使吸氣性阻塞癥狀進一步加重，喉部吞咽以及感覺的敏感程度會隨之被削弱，這也是嬰兒猝死的主要病因[2]。較大的LPRD 患兒，可出現(xiàn)反復清嗓、咳嗽，聲音嘶啞，不明原因的喉痛、咽部異物感、清嗓子、睡眠障礙等，其中前3種癥狀發(fā)生率較高，與成年患者的癥狀一致。但患兒出現(xiàn)上述癥狀時，還需與胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease, GERD）鑒別，其他咽喉部疾病如扁桃體肥大也可以引起類似的癥狀，甚至組織中也可檢測出胃蛋白酶，并非LPRD 特有。采用軟性纖維鼻咽喉鏡檢查還可見較明顯的氣道體征，如喉室消失、氣管鵝卵石樣黏膜及聲帶小結等，與LPRD的慢性炎癥相關。由此可見，LPRD 的臨床表現(xiàn)呈較低的特異性及年齡相關性，因而單純從癥狀診斷LPRD 并不可靠。

3.2 客觀檢查

3.2.1 反流癥狀指數(shù)評分量表（reflux symptom index,RSI）和反流體征評分量表（reflux finding score,RFS）

RSI 是9 項癥狀評估問卷[7]，RFS 是基于纖維喉鏡檢查的8 項體征的嚴重程度量表[8]。RSI 和RFS廣泛應用于成人LPRD 診斷，但在兒童群體尚未得到循證醫(yī)學的驗證。已有研究顯示，患兒采用RSI 或RFS 診斷LPRD 的效能偏低，如將2 個評分量表聯(lián)合診斷LPRD 的特異性相對提高，但準確率和敏感度仍較低，如Wang G 等[9]收集了141 例確診為LPRD的患兒，分別以RSI 聯(lián)合RFS 進行診斷的敏感性、特異性，陽性和陰性預測值分別為15.9%、86.3%、50.4%和54%。雖然RSI 和RFS 兩個量表中的各項指標缺乏特異性，也沒有對兒童LPRD 的特點進行單獨分類，但兩者聯(lián)用在兒童LPRD 輔助診斷仍具有一定的價值。

3.2.224h 動態(tài)pH 測定法

24h 動態(tài)pH 監(jiān)測是經鼻放置在食管中的測量探頭在24h 的測量時間內記錄近端和遠端pH 值變化，例如當喉軟化癥存在時因氣道阻塞產生腹腔負壓，致使胃酸反流進入喉部，pH 值發(fā)生明顯變化。盡管該法作為一種較為客觀的診斷手段，但在診斷小兒LPRD 仍存在爭議。原因在于其準確性仍需商榷：①該法存在侵入性，患兒需要禁食，檢查也很耗時，尤其不適用于低齡兒童，一般難以配合檢查，同時探頭深度也難以確認，缺乏客觀性的判斷，容易造成假陽性；②該法不適用于氣態(tài)以及弱酸性的反流診斷，一定程度地限制了該法的臨床應用。

3.2.3 腔內阻抗測量

腔內阻抗測量結合24h pH 測量是當今檢測兒童LPRD 的金標準[10]，其診斷機制在于反流發(fā)作時回流的液體由于其離子含量較高而具有良好的導電性，而氣態(tài)回流則不具有良好的導電性，電阻抗增加。與24h 動態(tài)pH 監(jiān)測類似，該法的缺陷是侵入性操作，影響了該法在兒科人群中的應用。

3.2.4 DX-pH 檢測系統(tǒng)(Dx-pH)

Dx-pH 是美國一家技術公司于2010 年推出的檢測設備，在監(jiān)測過程中，需要將電極探頭，從鼻腔伸入到咽喉位置，可檢測咽喉氣體與液體反流事件[11]，探頭插入位置表淺并可視，可操作性較強，無明顯不適感，可用于嬰幼兒，靈敏度較高。但目前Dx-pH 尚缺乏兒童LPRD 的診斷標準。

3.2.5 內鏡檢查

經典白光內鏡檢查鏡可清晰地顯示兒童LPRD的一些病理特征。通常用于腫瘤學的窄帶成像（narrow band imaging, NBI）技術可以清晰地顯示黏膜的微血管狀態(tài)及細微變化。通過NBI 內鏡的評估可以識別那些不包括在RFS 量表中具有兒童特點的咽喉反流的其他體征[12]，特別是下咽黏膜的鵝卵石狀表現(xiàn)、扁桃體隱窩和腺樣體表面的炎癥、聲門下和氣管黏膜的充血和血管化，在兒童LPRD 診斷評估中具有較大潛力。咽喉部受損黏膜的電子喉鏡圖像在灰度分布及紋理特征上存在明顯差異。利用人工智能（artificial Intelligence, AI）技術分類算法對電子喉鏡圖像進行分類，準確率可高達98.01%[13]，基于此可對異常圖像早期進行識別，為兒童LPRD的精準醫(yī)療提供了前景。

3.2.6 生化檢查

出現(xiàn)LPRD 反流癥狀時，胃蛋白酶和胃酸是出現(xiàn)在咽喉處的主要反流成分。作為一種新的無創(chuàng)診斷技術，在24h 不同時間分別對氣道黏膜或分泌物中胃蛋白酶的進行免疫組化分析可用于評估LPRD的嚴重程度。唾液胃蛋白酶檢測對于最活躍的胃蛋白酶3b 有特異性，胃蛋白酶3b 可造成組織損傷。胃蛋白酶測量與酸和非酸反流程度密切相關[14]：其活性在pH=2.0 是最佳的，在pH 升高至7.0 時仍存在活性，可繼續(xù)引起黏膜組織病變[15]。胃蛋白酶檢測的精準度較高，在對兒童是否患有LPRD 進行診斷時發(fā)揮著至關重要的作用[16]。

吳慕坤等[17]在比較胃蛋白酶、RSI 及RFS 量表三者診斷LPRD 效能時，結果顯示三者的診斷一致率為74.55%。但也有學者在健康人群中也檢測出了胃蛋白酶[18]，故胃蛋白酶也存在假陽性率較高的問題。

3.3 質子泵抑制劑診斷性治療（proton pump inhibitor diagnostic treatment, PPIDT）

對出現(xiàn)高度疑似LPRD 癥狀的患兒，當pH 阻抗等監(jiān)測難以進行時，若RSI＞13 分和(或)RFS＞7分，在作出膳食、生活方式等改變無顯著效果后可進行試驗性藥物治療[19]。治療前需做好評估，應聯(lián)合兒內消化科醫(yī)師除外幽門狹窄、食道裂孔疝等先天畸形。有關兒童的藥物治療沒有統(tǒng)一的標準。鑒于非酸性和混合反流發(fā)生率同樣較高[20]，所以在治療過程中需要采用海藻酸鈉以及質子泵抑制劑（proton pump inhibitor, PPI）雙重治療這種方式。

4 治療

現(xiàn)階段，在對患兒LPRD 進行治療時，尚未制定出指南及未研發(fā)出特效藥物，在臨床方面通常采用的是GERD 的治療方式，即保守和手術治療。

4.1 保守治療

食物的特性與LPRD 的發(fā)生密切相關，如低蛋白高脂飲食因需較長時間的胃消化，因而易引起反流發(fā)作，尤其是酸性和某些富含氨基酸的食物會導致酸性回流。再如酒精、香料、咖啡、茶、果汁、油炸等高脂高糖飲食會造成食道括約肌松弛[21]。因此兒童攝食在確保合理的營養(yǎng)結構的基礎上，盡可能避免大量地單一性食物攝入。規(guī)避食物過敏源，更換配方奶粉，喂食米糊時增加米糊稠厚程度，降低嬰幼兒嘔吐發(fā)生的概率，從而提高睡眠質量。建立健康的飲食和生活習慣，就足以應對大多數(shù)輕度至中度的LPRD，如為了防止嬰兒出現(xiàn)腹壓增高的情況，盡量避免哭鬧的情況[22]；少食多餐，禁止睡前2～3h有進食活動。

4.2 藥物治療

只有在使用所有保守措施后LPRD 癥狀仍未改善的情況下，才應對受影響的兒童進行藥物治療。

4.2.1 質子泵抑制劑治療（PPI）

采用PPI 在對胃壁細胞H+-K+-ATP 酶的活性進行抑制時，胃蛋白酶的活性會隨之被削弱，胃酸分泌物的含量會隨之降低，避免對黏膜的直接損傷，恢復抗反流屏障功能。PPI 是LPRD 患兒抗酸治療的有效首選藥物。其在成人LPRD 中的有效性已得到證實。作為典型的PPI，奧美拉唑安全有效，餐前15～30min 服用，建議的治療時間至少為6～12周。兒童對PPI 的耐受性較好，可選用微粒制劑，便于腸道吸收。但長時間服用PPI 容易出現(xiàn)腹瀉、頭疼、便秘等副作用，并應逐漸減量，避免突然停藥后出現(xiàn)酸過度分泌的反彈現(xiàn)象。

4.2.2 胃腸動力藥

乙酰膽在力學藥物的作用下胃的活力會隨之增強。胃復安、多潘立酮等是現(xiàn)階段改善胃腸動力比較常用的藥物，然而在對兒童LPRD 癥狀進行治療時，采用胃腸動力藥是否可行還有待探究。錐體外系癥狀可能是這類藥物的一個可怕的副作用，只有在≥2 歲的患者中才被批準使用。

4.2.3 海藻酸鹽

褐藻中提取的海藻酸鹽可與胃酸反應，形成凝膠狀物質，包裹胃內容物，從而防止胃內容物回流到食道。因具有起效快，成本低，并可減少氣體回流等優(yōu)點[23]，海藻酸鹽也可應用于嬰幼兒。

4.2.4 H2-受體拮抗劑

由于抑酸效果弱，H2受體拮抗劑通常不適合作為兒童LPRD 的一線首選用藥，停藥時也有反彈現(xiàn)象，可用于PPI 減量時使用。在德國，雷尼替丁用于≥2 歲的兒童，在治療反流性食管炎時效果比較顯著，推薦劑量為4～10mg·kg/d[2]，但該法還處于行政審批期間，尚未上市使用。

4.3 手術

在藥物和飲食抗反流無效的情況下，腹腔鏡手術是一種有效的治療手段。如果LPRD 的藥物治療不成功，且患兒存在危及生命或嚴重限制生活質量的癥狀，則不得不進行手術治療?？蛇x擇行腹腔鏡下胃底折疊術以及食管括約肌射頻消融術等，但兒童LPRD 的手術治療缺乏可比數(shù)據(jù)，有待進一步的對照臨床試驗得到證實。

5 結論展望

兒童LPRD 的診治目前仍是研究熱點和難點，應積極尋找特異性診斷指標，避免漏診及誤診，精確評估飲食、作息、藥物等對于臨床癥狀改善的影響，以期確定更規(guī)范更合理的個體化治療方案。