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基于不同數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法的肺痿用藥規(guī)律探析?

2022-11-22 10:48張宛秋許玉龍
關(guān)鍵詞:老中醫(yī)藥組頻數(shù)

張宛秋,張 瑞,許玉龍,李 軻,王 省

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),哈爾濱 150040;2.河南中醫(yī)藥大學(xué),鄭州 450046;3.南陽市中醫(yī)院,河南 南陽 473003)

肺痿為肺葉痿弱不用的慢性肺臟虛損性疾病[1],臨床以咳唾涎沫、短氣為主癥。間質(zhì)性肺疾病(ILD)是以漸進(jìn)勞力性呼吸困難[2,3]、限制性通氣障礙、彌散功能降低和低氧血癥為主癥的疾病。特發(fā)性肺纖維化(IPF)的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難,屬于ILD的一種[4]。由于ILD和IPF的臨床表現(xiàn)與中醫(yī)肺痿癥狀相似,因而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的ILD和IPF多被認(rèn)為屬于中醫(yī)學(xué)肺痿范疇[5]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對ILD和IPF的病因及病理機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不明確,臨床治療多以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和抗纖維化藥物為主[6-9],以達(dá)到改善癥狀、延長生存期的目的,但長期服用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起肥胖、血糖升高、高血壓、水腫、消化性潰瘍、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)[10]。中醫(yī)對此病的認(rèn)識(shí)更為確切,服用中藥治療該病不良反應(yīng)少,可有效改善患者癥狀延長生存期[11]。因此本文通過不同的數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析方法,對現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿的用藥規(guī)律進(jìn)行分析處理,以期促進(jìn)名老中醫(yī)診治肺痿的學(xué)術(shù)精髓傳承,為臨床提供新參考、新思路,同時(shí)也希望通過研究結(jié)果篩選出更適合中醫(yī)文獻(xiàn)研究的統(tǒng)計(jì)分析方法。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來源

基于項(xiàng)目組早前完成的《現(xiàn)代名老中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》(1919~2010年)及《中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》(1989~2012年)建立《現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)庫》,數(shù)據(jù)庫包含853種著作及16981篇期刊文獻(xiàn)[12]。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肺痿的診斷標(biāo)準(zhǔn),肺痿是以咳唾涎沫、短氣為主癥的疾病[1]。西醫(yī)診斷間質(zhì)性肺疾病(ILD)符合以漸進(jìn)勞力性呼吸困難,限制性通氣障礙,彌散功能降低和低氧血癥為主癥;結(jié)合肺部高分辨率CT特征、肺功能檢測結(jié)果進(jìn)行診斷[3]。特發(fā)性肺纖維化(IPF)符合主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難;HRCT表現(xiàn)為UIP型;聯(lián)合HRCT和外科肺活檢病理表現(xiàn)診斷UIP[4]。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

第一批至第四批國家中醫(yī)藥管理局全國名老中醫(yī)藥專家診治肺痿的相關(guān)文獻(xiàn);1911~1990年期間從事臨床一線工作30年以上、著有肺系疾病相關(guān)著作或論文、具有一定學(xué)術(shù)影響力的名老中醫(yī)診治肺痿的相關(guān)文獻(xiàn);收錄病例嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)納入,且僅用中醫(yī)中藥進(jìn)行治療。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

科普類文章;重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅取一篇;文獻(xiàn)病案中合并有其他惡性病變或嚴(yán)重疾病者,如心腦血管疾病、惡性腫瘤等;除中醫(yī)中藥外用其他方法進(jìn)行治療者;疾病診斷及療效評價(jià)不規(guī)范者。

1.5 文件遴選與數(shù)據(jù)庫建立

在項(xiàng)目組前期建立的《現(xiàn)代名老中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》和《期刊中醫(yī)肺病數(shù)據(jù)庫》中采用計(jì)算機(jī)檢索,檢索詞為“肺痿”“間質(zhì)性肺疾病”“特發(fā)性肺纖維化”。針對計(jì)算機(jī)檢索內(nèi)容,采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件建立《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》,數(shù)據(jù)庫包括病名、癥狀(包含舌象、脈象)、證候、病性、病因、病位、方劑、藥物等。

1.6 數(shù)據(jù)規(guī)范與質(zhì)量控制

參照《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[13]《中醫(yī)大辭典》及統(tǒng)編教材等[14]規(guī)范相關(guān)術(shù)語,如將“瓜蔞”“瓜蔞根”規(guī)范為“栝樓”“栝樓根”,不能參照標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的請課題組專家討論處理;數(shù)據(jù)由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行雙錄入,并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。

1.7 分析方法

1.7.1 常規(guī)分析法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行頻數(shù)分析、聚類分析、因子分析。

1.7.2 隱結(jié)構(gòu)分析法 用孔明燈lantern5.0軟件進(jìn)行隱結(jié)構(gòu)分析。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)分析方法

2.1.1 頻數(shù)分析 表1示,經(jīng)過數(shù)據(jù)清洗后共提取藥物176個(gè),頻次為412次,其中出現(xiàn)頻次最高的20個(gè)藥物及其出現(xiàn)的頻次與所占百分比。

表1 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》中出現(xiàn)頻次最高的20個(gè)藥物

2.1.2 因子分析 表2示,根據(jù)肺痿藥物的頻數(shù)分析結(jié)果,對出現(xiàn)頻次最高的前20味藥物進(jìn)行因子分析。采用KMO和Bartlett統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn),其中KMO值為0.641,Bartlett檢驗(yàn)P值為0.000,表明該數(shù)據(jù)庫適合進(jìn)行因子分析。表3示,該數(shù)據(jù)庫因子分析載荷系數(shù),結(jié)果顯示在此數(shù)據(jù)庫中提取出7個(gè)因子,提取每個(gè)因子中值最大的前3味中藥。

表2 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》載荷系數(shù)圖

表3 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》主因子及其組成

根據(jù)《中藥學(xué)》將7個(gè)主成分進(jìn)行歸納分析[15],F(xiàn)1為降逆下氣藥組,F(xiàn)2為滋陰清熱藥組,F(xiàn)3為健脾化痰藥組,F(xiàn)4為健脾祛濕藥組,F(xiàn)5為補(bǔ)氣化瘀藥組,F(xiàn)6為清熱化痰藥組,F(xiàn)7為滋陰生津藥組。

2.1.3 聚類分析 將肺痿藥物因子分析結(jié)果得到的7個(gè)因子群采用組間連接法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,參考《中藥學(xué)》將方案范圍設(shè)置為2~4類[15],得到樹狀圖(見圖1)。

圖1 《肺痿藥物數(shù)據(jù)庫》聚類分析樹狀圖

依據(jù)該樹狀圖確定其聚類結(jié)果為:C1:紫菀、苦杏仁、麥冬、天冬、川貝母、南沙參、桑白皮、生地黃;C2:桔梗、栝樓、薏苡仁;C3:當(dāng)歸、丹參;C4:半夏、黨參、甘草、白術(shù)、茯苓、黃芪、五味子。

依據(jù)《中藥學(xué)》對結(jié)果進(jìn)行歸納分析[15],C1為滋陰清熱、下逆降氣藥組,C2為祛痰藥組,C3為活血化瘀藥組,C4為補(bǔ)脾祛濕藥組。

2.1.4 隱結(jié)構(gòu)分析法 《現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿藥物研究數(shù)據(jù)庫》共遴選412則病案,提取藥物共150個(gè),隱結(jié)構(gòu)分析法對該150個(gè)顯變量用LTM-EAST(爬山法)構(gòu)建模型,共得到42個(gè)隱變量(Y0-Y41),每個(gè)隱變量下2個(gè)隱類,共計(jì)84個(gè)隱類,評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為BIC模型評分,模型分?jǐn)?shù)為-10634.92(見圖2)。

圖2示,線條的粗細(xì)代表變量間的關(guān)聯(lián)程度,線條越粗提示其關(guān)聯(lián)程度越強(qiáng),線條細(xì)則提示其關(guān)聯(lián)程度弱。根據(jù)圖2與Y1關(guān)系較密切的隱類有Y0、Y2、Y5、Y6、Y31,與Y20關(guān)系較為密切的隱類有Y6、Y21、Y30,肺痿常見的二聯(lián)藥物有Y18麻黃-麻黃根、Y30南沙參-北沙參等,常見的三聯(lián)藥物有Y19浮小麥-龍骨-牡蠣等。將Y0-Y41參考《中藥學(xué)》進(jìn)行綜合聚類[15],結(jié)果顯示將肺痿藥物分為補(bǔ)益肺脾藥組、疏風(fēng)清熱藥組、行氣活血藥組、化痰止咳平喘藥組、溫陽補(bǔ)陽藥組、滋陰清熱生津藥組6個(gè)藥組。

圖2 《現(xiàn)代名老中醫(yī)診治肺痿藥物研究數(shù)據(jù)庫》隱結(jié)構(gòu)模型圖

2.1.5 補(bǔ)益肺脾藥組示例 以Z1為例,圖3即為Z1藥組的隱結(jié)構(gòu)模型,用孔明燈軟件對其進(jìn)行混連分析(見表4、5)。表4中黃芪與Z1藥組的互信息值最大,達(dá)到0.36,茯苓次之,達(dá)到0.30,依次遞減至山藥的0.05時(shí),累積信息覆蓋度已達(dá)到96%。表5中S0、S1、S2代表Z1藥組中的三類人群,s0為藥物不出現(xiàn)的概率,s1為藥物出現(xiàn)的概率,Z1=S0的先驗(yàn)概率為0.60,Z1=S1的先驗(yàn)概率為0.22,Z1=S2的先驗(yàn)概率為0.18。在人群S2中,藥物出現(xiàn)的概率s1幾乎都大于人群S0、S1中出現(xiàn)的概率,因此可以判斷隱變量Z1將患者群體分成S2、S1、S0三類,其中S2類即代表大概率使用Z1藥組的肺痿病人。《中藥學(xué)》顯示,Z1中為補(bǔ)益肺脾的藥物[15],因此將Z1歸納為補(bǔ)益肺脾藥組,在肺痿治療中可用于補(bǔ)脾益肺。圖4示,Z1藥物常見的二聯(lián)藥物組合為茯苓-山藥、大棗-粳米,常見的三聯(lián)藥物組合為黨參-甘草-陳皮、蓮子-芡實(shí)-白扁豆。

圖3 Z1藥組隱結(jié)構(gòu)模型圖

表4 肺痿藥物隱結(jié)構(gòu)模型綜合聚類 Z1 的互信息及信息覆蓋度

表5 肺痿藥物隱結(jié)構(gòu)模型綜合聚類 Z1 的隱類概率

表6示,用類似的方法得出其他藥組的綜合聚類結(jié)果如下。

Z1補(bǔ)益肺脾藥組:黃芪、茯苓、白術(shù)、山藥、薏苡仁、黨參、陳皮、甘草、蓮子、大棗、粳米、白扁豆、人參、芡實(shí)、太子參;Z2疏風(fēng)清熱藥組:連翹、黃連、金銀花、石膏、黃芩、蘆根、白花蛇舌草、梔子、竹葉、重樓、柴胡、山豆根、野菊花、魚腥草、山慈菇、牛蒡子、桑葉、天花粉、知母、青黛、蒲公英、升麻、射干、蟬蛻;Z3行氣活血藥組:丹參、川芎、紅花、當(dāng)歸、桃仁、水蛭、三七、雞血藤、郁金、莪術(shù)、三棱、茜草、延胡索、川楝子、沒藥、木香、牛膝;Z4化痰止咳平喘藥組:苦杏仁、紫菀、川貝母、桑白皮、浙貝母、款冬花、枇杷葉、栝樓皮、栝樓、前胡、海蛤殼、百部、紫蘇子、桔梗、馬兜鈴、葶藶子、白前、旋覆花、竹茹、栝樓仁、皂角刺、海浮石、半夏、白果、白芥子;Z5溫陽補(bǔ)陽藥組:干姜、生姜、附子、桂枝、麻黃、肉桂、杜仲、淫羊藿、菟絲子、炮姜、冬蟲夏草、吳茱萸;Z6滋陰清熱生津藥組:麥冬、南沙參、生地黃、石斛、天冬、百合、玉竹、阿膠、女貞子、熟地黃、北沙參、玄參、龜甲、枸杞子、鱉甲、黃精(見表6)。

表6 肺痿藥物隱結(jié)構(gòu)模型綜合聚類Z1-Z6詮釋比較

3 討論

3.1 頻數(shù)分析

根據(jù)《中藥學(xué)》將頻數(shù)分析中出現(xiàn)頻次最高的前20個(gè)藥物進(jìn)行歸納分析[15]得到藥組:(1)補(bǔ)益肺脾藥組:甘草、黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參;(2)滋陰清熱生津:麥冬、南沙參、天冬、生地黃;(3)降氣化痰止咳藥組:苦杏仁、半夏、紫菀、栝樓、桔梗、五味子、薏苡仁;(4)活血化瘀藥組:當(dāng)歸、丹參;(5)清熱化痰藥組:川貝母、桑白皮??梢钥闯雒现嗅t(yī)在臨床診治肺痿過程中,除用補(bǔ)益肺脾、化痰止咳、滋陰生津、清熱化痰藥物之外,會(huì)加入活血化瘀之品,結(jié)果顯示出肺痿的病位主要在肺,與脾、胃亦有關(guān),病理產(chǎn)物為痰和瘀血,治療時(shí)應(yīng)辨證論治,標(biāo)本兼治。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》中常用的治療肺痿的方劑及其藥物組成[16-18]:(1)甘草干姜湯:甘草、干姜;(2)麥門冬湯:麥冬、半夏、人參、甘草、粳米、大棗;(3)炙甘草湯:炙甘草、桂枝、人參、生地黃、阿膠、火麻仁、麥冬、生姜、大棗、白酒;(4)生姜甘草湯:生姜、人參、炙甘草、大棗;(5)清燥救肺湯:桑葉、石膏、甘草、火麻仁、阿膠、枇杷葉、人參、麥冬、苦杏仁,以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中論述肺痿之病位在肺[1],但與脾、胃、腎密切相關(guān),頻數(shù)分析結(jié)果與之有所吻合,說明在一定程度上符合臨床用藥規(guī)律,具有一定的準(zhǔn)確性。但頻數(shù)分析僅能統(tǒng)計(jì)藥物出現(xiàn)頻次,不能對數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合聚類,無法挖掘出數(shù)據(jù)中隱含的規(guī)律,只能人為地進(jìn)行歸納分析,缺乏客觀性。

3.2 因子分析

依據(jù)《中藥學(xué)》將因子分析結(jié)果7個(gè)主成分分別歸納為降逆下氣藥組、滋陰清熱藥組、健脾化痰藥組、健脾祛濕藥組、補(bǔ)氣化瘀藥組、清熱化痰藥組、滋陰生津藥組[15]。其結(jié)果提示,肺痿的病理性質(zhì)為虛證、實(shí)證及虛實(shí)夾雜證,虛證主要包括氣虛和陰虛,體現(xiàn)了名老中醫(yī)虛實(shí)異治之法,也體現(xiàn)出肺痿病位主要在肺,與脾、胃亦有關(guān),病理產(chǎn)物為痰、濕、瘀血,以上結(jié)論均與肺痿臨床實(shí)際較為符合。但因子分析結(jié)果出現(xiàn)了兩對重復(fù)藥組,分別是滋陰清熱藥組與滋陰生津藥組、健脾化痰藥組與健脾祛濕藥組。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》中常用的治療肺痿的方劑及其功效[16-18]:(1)甘草干姜湯:溫肺化飲;(2)麥門冬湯:清養(yǎng)肺胃,降逆下氣;(3)炙甘草湯:益氣滋陰;(4)生姜甘草湯:補(bǔ)中益氣,溫陽化飲;(5)清燥救肺湯:清養(yǎng)潤肺,養(yǎng)陰益氣,以及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》肺痿病位主要在肺,又與脾、胃、腎密切的相關(guān)論述[1]。因子分析結(jié)果與上述中醫(yī)肺痿內(nèi)容雖有一定的吻合,但不夠準(zhǔn)確,易于重復(fù)。出現(xiàn)重復(fù)結(jié)果是因?yàn)橐蜃臃治鲭y以處理藥物兼加情況,只能將藥物分到一個(gè)類中。

3.3 聚類分析

根據(jù)《中藥學(xué)》將聚類分析結(jié)果歸納分析得到4組藥物[9],C1為滋陰清熱-下逆降氣藥組,C2為祛痰藥組,C3為活血化瘀藥組,C4為補(bǔ)脾祛濕藥組。結(jié)果顯示,肺痿的病理性質(zhì)為實(shí)證和虛實(shí)夾雜證,病位主要在肺、脾,病理產(chǎn)物為痰濕和瘀血。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》[16-18]中常用治療肺痿的方劑及其功效以及前言中相關(guān)文獻(xiàn),認(rèn)為該結(jié)果具有一定的準(zhǔn)確性,與肺痿臨床實(shí)際也有一定程度的吻合。但與頻數(shù)分析和因子分析的結(jié)果相比,聚類分析的結(jié)果不準(zhǔn)確、不全面。原因是聚類分析法無法處理過大的樣本量,其分析是在頻數(shù)分析得到的前20個(gè)癥狀基礎(chǔ)上進(jìn)行的,選取的數(shù)據(jù)量較少,結(jié)果產(chǎn)生了一定的偏差,且在進(jìn)行綜合聚類的過程中人為參與過多,其分析結(jié)果不客觀。

3.4 隱結(jié)構(gòu)分析法

隱結(jié)構(gòu)分析法分析數(shù)據(jù)庫后最終得到6個(gè)藥組,分別為補(bǔ)益肺脾藥組、疏風(fēng)清熱藥組、行氣活血藥組、化痰止咳平喘藥組、溫陽補(bǔ)陽藥組、滋陰清熱生津藥組。對各個(gè)藥組貢獻(xiàn)較大的藥物分別為:補(bǔ)脾益肺藥組—黃芪、茯苓、白術(shù);疏風(fēng)清熱藥組—連翹、黃連、金銀花;行氣活血藥組—丹參、川芎;化痰止咳平喘藥組—苦杏仁、紫菀、川貝母;溫陽補(bǔ)陽藥組—干姜、生姜、附子;滋陰清熱生津藥組—麥冬、南沙參、生地黃、石斛,結(jié)果體現(xiàn)出肺痿病性為虛證、實(shí)證及虛實(shí)夾雜證,其病位主要在肺,但與脾、胃、腎密切相關(guān),其病理產(chǎn)物為痰、水飲、瘀血。參考《備急千金藥方》《金匱要略》《方劑學(xué)》中常用治療肺痿的方劑及其功效[16-18],以及肺痿病位的相關(guān)論述[1],認(rèn)為其結(jié)果與之吻合度較高。以上結(jié)果可以看出,名老中醫(yī)在治療肺痿時(shí)既用到疏風(fēng)清熱、行氣活血、化痰止咳平喘等祛邪之法,亦用到補(bǔ)益肺脾、溫陽補(bǔ)陽之扶正之法,更用到滋陰清熱生津之扶正祛邪、標(biāo)本兼治之法,這與《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》以及前言相關(guān)文獻(xiàn)中提到的肺痿治法吻合,亦與肺痿的病機(jī)相符[1],故認(rèn)為隱結(jié)構(gòu)分析法得出的結(jié)果具有較高的準(zhǔn)確性。而疏風(fēng)清熱藥組中藥物間的互信息值最低,說明此藥組在肺痿治療中并不常用,可能多作為加減藥物使用,這與項(xiàng)目組前期基于隱結(jié)構(gòu)分析法得到的肺痿證候分類規(guī)律具有一致性。隱結(jié)構(gòu)分析法屬于多維聚類,能夠處理兼加情況,故對藥組的分類更精確,且在其分析過程中人為參與較少,客觀性更高。

4 結(jié)論

基于分析結(jié)果將上述兩種分析方法進(jìn)行對比,發(fā)現(xiàn)常規(guī)分析方法主要存在以下幾點(diǎn)問題:一是頻數(shù)分析結(jié)果準(zhǔn)確性較低,對數(shù)據(jù)的挖掘?qū)哟屋^淺,不能挖掘出內(nèi)在隱含的規(guī)律;二是因子分析難以處理癥狀兼加和證候兼加情況,得出的結(jié)果不夠準(zhǔn)確,易于重復(fù)且對數(shù)據(jù)庫要求較為嚴(yán)苛;三是聚類分析:無法處理大樣本數(shù)據(jù)且難以處理藥物兼加情況,得到的分析結(jié)果不準(zhǔn)確;分析過程中人為因素參與過多,缺乏客觀性。隱結(jié)構(gòu)分析法得出的分析結(jié)果與中醫(yī)理論、中醫(yī)臨床更為吻合,具有以下特點(diǎn):一是可以深層次挖掘數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)其中隱含的規(guī)律,分析結(jié)果準(zhǔn)確性高;二是分析過程中人為因素參與較少,客觀性強(qiáng)。綜上,隱結(jié)構(gòu)分析法在4種分析方法中更具優(yōu)勢,更適合中醫(yī)用藥規(guī)律研究。

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