王殿文，張逸雯，張佳樂，閆 蕾，王新慧，王孟秋，江麗杰，郎 睿，余仁歡△

(1.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029；2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.中國中醫(yī)科學院中醫(yī)基礎理論研究所，北京 100700)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是以腎小球基底膜上皮細胞下免疫復合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的一組疾病，其中病因未明者為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)[1]。IMN是全球成人非糖尿病腎病綜合征最常見的原因，謝志勇等[2]對2001至2018年廣東省6366例腎穿刺活檢病例分析發(fā)現(xiàn)，膜性腎病占比多達27.8%，其占腎活檢患者比例從2001至2006年的5.5%上升到2013至2018年的22.5%，發(fā)病率明顯增長。在老年群體這一現(xiàn)象更為顯著，北京地區(qū)一小規(guī)模調(diào)查發(fā)現(xiàn)，膜性腎病是老年人腎活檢最常見的病理類型約占47.3%[3]。一些小樣本、局部地區(qū)的中醫(yī)證候調(diào)查發(fā)現(xiàn)，IMN常見痰瘀互結相關證候。如2017年覃琳[4]在廣西調(diào)查280例IMN患者發(fā)現(xiàn)，IMN實證中血瘀證、濕濁證居前2位；2020年李欣航[5]發(fā)現(xiàn)，303例IMN患者中濕熱證、血瘀證占比達65.35%和56.44%。

國醫(yī)大師雷忠義[6]結合冠心病證候特點提出痰瘀互結理論，鄧鐵濤根據(jù)“精血同源”之理，融朱丹溪、王清任兩家之長，創(chuàng)“痰瘀相關”學說[7，8]。近年隨著IMN發(fā)病率的逐年升高，IMN患者尤其是病程較長者痰瘀并存、痰瘀互結的證候特點越來越受到重視。吳康衡[9]認為IMN具有痰瘀貫穿始終的病機特點；郭玲[10]認為IMN 核心病機為“脾腎本虛、痰瘀互結”。但目前IMN痰瘀互結證臨床診斷標準缺如，給IMN痰瘀互結證的診治帶來不便。因此本文系統(tǒng)梳理既往IMN痰瘀互結相關診斷標準，結合共識會議法及專家深度訪談，為IMN痰瘀互結證臨床診斷標準的建立和完善提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索策略

以“痰濕”“痰熱”“痰火”“痰濁”“痰飲”“瘀”“水濕”“濕熱”“毒”“濕濁”“濕毒”“膜性腎病”“水腫”“水氣病”“關格”“尿濁”“腎病綜合征”“慢性腎功能不全”“慢性腎衰竭”“尿毒癥”“腎小球疾病”“慢性腎臟病”“標準”“指南”“納入”“規(guī)范”“原則”“共識”為檢索詞，對中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普中文期刊服務平臺(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)進行檢索，檢索時間為1980年1月至2021年3月，獲取IMN痰瘀互結相關證候的臨床研究文獻。

1.2 文獻納入標準

具有明確的IMN(或慢性腎功能不全、腎病綜合征、慢性腎衰竭、慢性腎臟病等臨床診斷)痰瘀互結相關證候的研究文獻，包括相關診斷標準、臨床證候調(diào)查等。

1.3 文獻排除標準

重復文獻；透析相關的文獻；明確指出為其他類型腎臟病的文獻；與腎臟病無關的文獻；學術經(jīng)驗與理論探討；與痰瘀互結證無關的臨床研究；綜述與研究進展類文獻；動物實驗研究；腎臟病相關護理研究。

1.4 文獻資料提取

將符合納入標準的文獻導入NoteExpress3.3.0軟件，剔除重復文獻，提取其中痰瘀互結相關證候的四診信息進行規(guī)范化處理，然后運用數(shù)理統(tǒng)計分析方法初步篩選診斷條目。

1.5 名詞術語規(guī)范化

對照《中醫(yī)藥學名詞》[11]《GB/T20348-2006中醫(yī)基礎理論術語》[12]《WHO西太平洋地區(qū)傳統(tǒng)醫(yī)學名詞術語國際標準》[13]的相關定義，對納入的四診條目進行歸類或拆分完成標準化。對由多個描述構成的復合癥狀進行合理拆分并進行規(guī)范化處理，如將脘悶納呆拆分為脘腹痞滿、納呆，將舌黯紅拆分為黯舌及紅舌，苔白膩拆分為白苔及膩苔，脈滑數(shù)拆分為滑脈及數(shù)脈；對存在多種表述方式的癥狀體征則按照相關標準化文件進行規(guī)范化。

1.6 共識會議結合專家深度訪談法

共識會議法于1977年由美國國家衛(wèi)生研究院(national institutes of health，NIH)引入醫(yī)學研究領域，用以規(guī)范群體決策產(chǎn)生推薦意見的過程，其形式靈活、經(jīng)濟方便，有利于快速決策，是近20年來中醫(yī)臨床實踐指南制定的主要方法[14]。本研究以共識會議結合專家深度訪談，共邀請和訪談了來自全國的11位副高以上職稱的中醫(yī)腎病臨床專家，并就診斷條目的篩選初步達成共識。

2 結果

2.1 一般資料

經(jīng)篩選后得到文獻4031篇，包括CNKI 3541篇，萬方464篇，維普26篇，根據(jù)納排標準閱讀文獻題目、摘要及全文，最終納入符合要求的文獻30篇，具體篩選流程(見圖1)。

圖1 特發(fā)性膜性腎病痰瘀互結相關文獻篩選流程

2.2 IMN痰瘀互結相關文獻四診信息分布

2.2.1 IMN痰瘀互結相關癥狀分布 本研究共納入30篇文獻，經(jīng)提取、規(guī)范及分類統(tǒng)計，篩選出癥狀、體征(不包括舌苔、脈象)共計91個，經(jīng)共識會議及核心小組討論，選出頻率≥15%的癥狀、體征(見表1)。

表1 特發(fā)性膜性腎病痰瘀互結相關癥狀分布

2.2.2 IMN痰瘀互結相關舌脈頻次分布 將舌象及脈象進行拆分、規(guī)范化及歸類，選出頻率≥15%的5種舌質、3種舌苔及6種脈象(見表2)。

表2 特發(fā)性膜性腎病痰瘀互結相關舌脈信息分布

3 討論

文獻研究結合共識會議及專家深度訪談發(fā)現(xiàn)，肢體浮腫(或顏面浮腫或肢體困重)、泡沫尿、脘腹痞滿、面色晦暗(或面色黧黑或肌膚甲錯)、口黏膩(或大便黏滯)，舌有瘀斑瘀點、舌質色紫或黯，滑脈、澀脈或是IMN痰瘀互結證較具辨識度的診斷指標。值得注意的是，納入的30篇文獻中痰瘀相關證候多為單純痰濕證、血瘀證或本虛標實的虛實夾雜證，各證候出現(xiàn)頻率為濕熱證>血瘀證>水濕證(內(nèi)停)=虛實夾雜證(如脾虛濕困證、腎陽虛水泛證、氣虛夾瘀證等)>濕濁證>濕毒證>濕毒血瘀證，這可能導致熱相關癥狀體征如小便黃赤、小便不利、紅舌等的出現(xiàn)頻率偏高，產(chǎn)生一定偏倚。課題組將綜合應用共識會議、專家深度訪談、核心小組討論及層析分析法等獲取專家群決策意見，提高診斷標準的實用性與權威性。

前期文獻研究發(fā)現(xiàn)，“肢體浮腫”出現(xiàn)頻次高達52次占比64.20%，其相關表述包括肢體浮腫、四肢浮腫、下肢浮腫、水腫下肢甚等。中醫(yī)證候學調(diào)查證實，肢體浮腫為IMN高發(fā)多發(fā)癥狀。李欣航[5]、劉玉旋[15]發(fā)現(xiàn)，IMN患者浮腫出現(xiàn)頻率均超過63%，為最常見的臨床癥狀。IMN患者的肢體浮腫與其痰瘀互結證互為因果，IMN患者多脾腎兩虛，失于運化溫通，水液代謝失常，津液不能正化，水濕內(nèi)停，泛溢肌膚發(fā)為浮腫；痰瘀的共同源頭為濕，濕邪為患可致氣機不暢，津液積聚，化濕為痰，痰濁阻滯可影響氣血運行，津液澀滲久為血瘀，痰瘀互結又可阻礙氣機運行加重浮腫[16，17]。IMN是引起成人原發(fā)性腎病綜合征常見的病理類型，病程中常出現(xiàn)蛋白尿、低蛋白血癥，導致組織間隙蛋白含量降低，故浮腫多從下肢開始，重者逐漸蔓延全身。

雖然文獻分析結果顯示顏面浮腫、肢體困重并不多見(出現(xiàn)頻率均<15%)。但專家結合臨床實際認為，顏面浮腫、肢體困重與肢體浮腫均屬“水腫類”癥狀，顏面浮腫較肢體浮腫程度輕，脾腎兩虛伴肢體浮腫者易自覺肢體困重。故專家認為，肢體浮腫(或顏面浮腫、或肢體困重)均是IMN痰瘀互結證的常見癥狀。

專家共識會議結合核心小組討論認為，泡沫尿或是IMN痰瘀互結證較具特征的表現(xiàn)。2項針對IMN患者的中醫(yī)證候調(diào)查顯示，IMN患者泡沫尿出現(xiàn)頻率高達62%及93%[5,18]。中醫(yī)多認為泡沫尿與腎精不固、精微下泄有關。IMN多屬本虛標實之證，脾腎兩虛則腎失封藏、腎精不固，“百日久恙，血絡必傷”，痰瘀互結阻于腎絡，損傷腎體，加重精微物質的下泄?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，泡沫尿的形成多與尿液中同時含有具有親水及疏水端的表面活性物質有關，這些表面活性物質在尿液表面擴散，吸附尿液與空氣，可提高尿液的表面張力，有助于泡沫形成。泡沫尿產(chǎn)生的原因很多，如泌尿系感染、糖尿病時尿糖升高、肝腎疾病時尿中膽紅素或蛋白質含量增多、精液及前列腺液分泌增多等。當尿液中含有大量蛋白質時，泡沫尿往往不易消散[19，20]。IMN病程中易出現(xiàn)大量蛋白尿，這會增加尿液的表面張力，有利于形成泡沫尿?；诖藢＜艺J為，泡沫尿尤其是不易消散的泡沫尿或是IMN痰瘀互結證較具特征性表現(xiàn)。

對前期標準化后的診斷條目進行頻次統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，脘腹痞滿(34.57%)、面色晦暗(28.40%)、口黏膩(24.69%)的出現(xiàn)頻率位列癥狀體征前10位。這與既往研究結果基本一致。孫玉鵬[21]通過調(diào)查IMN患者發(fā)現(xiàn)，其面色晦暗與血瘀相關。趙靜雅[22]等運用德爾菲法綜合三輪專家問卷調(diào)查結果發(fā)現(xiàn)，血瘀證、濕熱證、水濕證及濕濁證為IMN患者常見標實證，其常見辨識性癥狀為面色晦暗或黧黑、口黏、脘悶納呆及脘腹脹滿等。IMN痰瘀互結證患者脾腎兩虛與痰瘀膠結并存，痰瘀膠結貫穿IMN病程始終。脾虛失于運化，加之痰瘀阻于中焦可致脘腹痞滿。痰瘀膠結難解，氣血阻滯，瘀血不去則新血不生，則面色晦暗，甚至面色黧黑、肌膚甲錯；濕濁上泛則口黏膩，浸淫中下二焦則大便黏滯[23，24]。

結合共識會議及專家深度訪談結果分析，脘腹痞滿、面色晦暗(或面色黧黑、或肌膚甲錯)、口黏膩(或大便黏滯)皆可由痰瘀互結于體內(nèi)產(chǎn)生，是IMN痰瘀互結證的重要證候識別指標。其中面色黧黑、肌膚甲錯與面色晦暗均為血瘀導致，可以看作是面色晦暗程度的加深。而如小便黃赤、腰痛及小便不利等文獻分析的高頻癥狀，考慮可能與納入的痰瘀相關證候中濕熱證、血瘀證占比較高有關，小便黃赤、小便不利主要由濕熱引起，而腰痛則多與瘀血阻于局部“不通則痛”有關，專家認為這些癥狀對IMN痰瘀互結證的識別度不高。

舌診是中醫(yī)證候診斷的重要依據(jù)，臟腑之氣血陰陽盛衰及邪氣侵犯皆可反映于舌。前期文獻研究提示，舌生瘀斑(35.80%)、膩苔(51.85%)為IMN痰瘀互結證的最高頻舌象組合，同時黯舌(19.75%)、紫舌(17.28%)亦不少見。2017年頒布的《冠心病痰濕證臨床診斷標準》以苔膩為主要診斷指標，提示苔膩為痰濕證的重要辨識依據(jù)[25]。國醫(yī)大師王琦[26]體質學說指出，痰濕體質多見苔白膩，而血瘀質則多見舌質黯有點、片狀瘀斑。IMN痰瘀互結證多以脾腎兩虛為本，痰濁瘀血相互膠結為標?！吧嗵ΨA胃氣而生”，乃胃氣熏蒸于舌所產(chǎn)生。痰濁在體內(nèi)蓄積，困阻中焦脾胃可致膩苔。舌生瘀斑常與舌色紫黯伴見，是瘀血內(nèi)停的特征性表現(xiàn)之一，舌色青紫是判斷血瘀的重要依據(jù)[27]。專家討論后一致認為，臨床所見IMN痰瘀互結患者多舌質色紫或黯，且有瘀點或瘀斑瘀點共存，“舌有瘀斑瘀點”較“舌生瘀斑”表述更加準確且貼近臨床。

基于文獻分析脈象的分布相對分散，以數(shù)脈(28.40%)、滑脈(27.16%)及澀脈(23.46%)較為多見。痰濕之邪聚于體內(nèi)多表現(xiàn)為滑脈。徐剛[28]等研究發(fā)現(xiàn)，滑脈可見于痰濕體質及痰濕證早期，而血瘀之脈則以澀為主[29，30]。痰瘀氣滯，瘀血乃有形之物，血行不暢其脈故澀，滑脈或澀脈為IMN痰瘀互結證的重要辨識依據(jù)。數(shù)脈出現(xiàn)頻率較高可能與下列兩方面原因有關：一是納入的痰瘀相關證候中以濕熱證條目數(shù)量最多，而數(shù)脈多提示熱證；二是痰濕停滯體內(nèi)易阻滯氣機，使陽氣郁而化熱，濕熱相合，可表現(xiàn)為口渴喜冷飲、苔黃膩、脈數(shù)等濕熱相關的臨床表現(xiàn)。

研究過程中共識會議及專家深度訪談意見如下：一是名詞術語規(guī)范化。結合專家意見適當調(diào)整一些診斷條目的表達，使之更貼近臨床，如將身重調(diào)整為肢體困重，將舌生瘀斑調(diào)整為舌有瘀斑瘀點；二是生化指標。在專家咨詢會及專家深度訪談中，專家就生化指標在IMN痰瘀互結證臨床診斷標準中的重要性及地位進行了深入討論，生化指標是中醫(yī)證候客觀化研究及微觀辨證的重要內(nèi)容，體現(xiàn)了“傳承精華，守正創(chuàng)新”的理念。專家討論后一致認為，可將血漿D二聚體升高或血漿白蛋白<25 g/L、血脂(總膽固醇或甘油三酯或低密度脂蛋白膽固醇)升高作為IMN痰瘀互結證不賦分值的參考指標。

目前項目組綜合文獻分析、共識會議及專家深度訪談初步篩選出IMN痰瘀互結證診斷條目，后期擬邀請全國范圍內(nèi)中醫(yī)臨床、中西醫(yī)結合臨床、臨床流行病學與循證醫(yī)學等多學科人員進行層次分析法專家咨詢會，確定各診斷條目的相對權重，以構建特異性強且更符合臨床實際的IMN痰瘀互結證中醫(yī)診斷標準。本標準的研制將有助于更好地辨識與理解IMN痰瘀互結證，指導IMN的臨床診療。