方雨軒，李 毅，2*

（1.安徽醫(yī)科大學精神衛(wèi)生與心理科學學院，安徽合肥 230032；2.華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢市精神衛(wèi)生中心兒童與青少年病區(qū)，湖北武漢 430022）

雙相情感障礙是一種在精神科臨床上常見的嚴重、易復發(fā)的精神疾病，以交替往復、不規(guī)則的躁狂和抑郁為特征。雙相障礙主要發(fā)病于青春期末期及成年初期階段，并呈現(xiàn)提早趨向，在一項對7～21歲青少年的薈萃分析研究中，發(fā)現(xiàn)美國青少年雙相情感障礙的總體患病率達到1.7%[1]。青少年雙相障礙抑郁具有伴有精神病性癥狀及較高自殺意念、行為等特點，比躁狂發(fā)作更加常見[2-3]。因此，能否在治療早期迅速改善抑郁癥狀是對于青少年雙相障礙患者治療的巨大考驗。國內(nèi)相關治療指南如《中國雙相障礙防治指南（第2版）》，提出對于兒童及青少年雙相障礙患者，使用非典型抗精神病藥和心境穩(wěn)定劑有一定療效[4]。因此，本試驗采取開放性隨機對照試驗的方式，探索非傳統(tǒng)抗精神病藥哌羅匹隆聯(lián)合心境穩(wěn)定劑碳酸鋰治療青少年雙相障礙抑郁發(fā)作的臨床有效性和安全性，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年11月至2021年6月在武漢市精神衛(wèi)生中心門診或住院治療的青少年雙相情感障礙抑郁發(fā)作的患者44例。采取隨機數(shù)字表法分成研究組與對照組，各22例。研究組患者給予哌羅匹隆結合碳酸鋰治療，其中男性9例，女性13例；年齡12～18歲，平均年齡（15.50±1.26）歲；病程3～6個月，平均病程（4.12±0.46）個月。對照組患者僅給予碳酸鋰治療，因有1例失訪，故實際納入21例，其中男性9例，女性12例；年齡12～18歲，平均年齡（15.09±1.13）歲；病程3～7個月，平均病程（4.22±0.54）個月。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢市精神衛(wèi)生中心醫(yī)學倫理委員會批準，患者或者其監(jiān)護人同意并簽署知情同意書。納入標準：①滿足《中國雙相障礙防治指南（第2版）》中雙相情感障礙抑郁發(fā)作的診斷標準[4]，分別通過2名精神科主任醫(yī)師確診；②漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17）[5]（泛Kappa值=0.92）評分≥17分；HAMD-17中項目1（抑郁情緒）≥2分，且楊氏躁狂量表（YMRS）[6]（AUC=0.86）評分≤12分。排除標準：①除雙相情感障礙外，確診其他精神類疾?。虎诎橛袊乐剀|體疾病者；③對藥物過敏者或不能按照規(guī)定進行治療的患者；④既往有自殺行為或有強烈自殺傾向的患者。

1.2 治療方法 研究組患者給予哌羅匹?。愔榧瘓F麗珠制藥廠，國藥準字YNH03992008,規(guī)格：4 mg×30片）與碳酸鋰（江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H32023141,規(guī)格：0.25 g×100片）治療。哌羅匹隆起始劑量4 mg/d，依據(jù)臨床效果與患者耐受性調(diào)節(jié)劑量，在一周之內(nèi)加至足量（16 mg/d）；碳酸鋰初始劑量為0.25 g/d,最高日量為0.75～1.5 g/d。對照組患者單用碳酸鋰治療，初始劑量為0.25 g/d,最高日量為0.75～1.5 g/d。兩組患者在每次訪視點監(jiān)測血鋰濃度，血鋰濃度保持在治療有效濃度范圍（0.6～1.2 mmol/L）。兩組患者持續(xù)治療8周。治療過程中如果有失眠的癥狀，可以服用一定劑量的中成藥來助眠，但不加用其他抗精神病藥物、抗抑郁劑及穩(wěn)定心境藥物。

1.3 評價指標 在基線、第2周、第4周、第8周末分別統(tǒng)計：①漢密爾頓抑郁量表（HAMD-17），評分標準：≤7分為沒有抑郁；評分＞7分，≤17分為輕度抑郁；評分＞17分，≤24分為中度抑郁；＞24分為重度抑郁。②臨床總體印象量表-雙相情感障礙量表（CGI-s-BP）[7]，評分標準：1分：正常，完全無病；2分：邊緣性精神??；3分：輕度疾?。?分：中度疾??；5分：明顯患病；6分：嚴重患病；7分：疾病極嚴重。③治療有效率，通過HAMD-17第8周末評估結果較治療前改變的情況來定義：減分率=（基線分-第8周末得分）/基線分；減分率≥75%為痊愈，74%～50%為顯著進步，49%～25%為進步，＜25%為無效。④副反應量表（TESS）[8]，評分標準：包括行為毒性、化驗、神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、其他和總評共7類（37項），分數(shù)越低代表不良反應越輕。由兩位通過統(tǒng)一培訓的精神科主治醫(yī)師對以上評價指標的量表進行評估，一致性良好（ICC值＞0.8）。

1.4 統(tǒng)計學分析 通過SPSS 23.0軟件數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗，等級資料行秩和檢驗；計量資料用（±s）表示，行t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者HAMD-17評分比較 與治療前相比，治療后兩組患者各時間點的HAMD評分均明顯降低（P＜0.05）。在治療后第2、4周，研究組患者HAMD-17評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但在第8周末，兩組患者的HAMD-17評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者HAMD評分比較（±s ）

表1 兩組患者HAMD評分比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。HAMD-17：漢密爾頓抑郁量表。

組別 例數(shù) 治療前 第2周末 第4周末 第8周末研究組 22 21.2±1.5 16.2±2.0* 11.8±3.1* 9.6±4.4*對照組 21 22.0±1.3 17.4±1.7* 13.8±3.3* 10.4±5.1*t值 -1.782 -2.125 -2.088 -0.515 P值 0.082 0.041 0.043 0.584

2.2 兩組患者CGl-s-BP評分比較 與治療前相比，治療后兩組患者各個時間點的CGI-s-BP評分均明顯降低（P＜0.05）。在第4周末，研究組明顯低于對照組（P＜0.05）。在第2周末和第8周末，兩組患者評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者CGI-S-BP量表評分比較（±s ）

表2 兩組患者CGI-S-BP量表評分比較（±s ）

注：與治療前比較，*P＜0.05。CGI-S-BP：臨床總體印象量表-雙相情感障礙量表。

組別 例數(shù) 治療前 第2周末 第4周末 第8周末研究組 22 4.6±0.5 3.8±0.7* 3.0±0.9* 2.7±0.8*對照組 21 4.8±0.5 4.2±0.7* 3.6±0.9* 2.8±1.2*t值 -1.076 -1.725 -2.185 -2.074 P值 0.288 0.092 0.035 0.785

2.3 兩組患者治療有效率比較 治療8周后，研究組無效4例，進步3例，顯著進步12例，痊愈3例，有效率為81.8%。對照組無效5例，進步2例，顯著進步11例，痊愈3例，有效率為76.2%。兩組治療有效率無明顯差異（z=0，P＞0.05）。

2.4 兩組患者TESS量表評分比較 兩組患者治療第8周末的TESS評分均低于第2，4周末，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組患者在治療后各時間點均高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者TESS量表評分比較（±s ）

表3 兩組患者TESS量表評分比較（±s ）

注：與治療第2、4周比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 第2周末 第4周末 第8周末研究組 22 3.3±0.9 3.0±1.1 1.8±0.7*對照組 21 2.7±1.0 2.6±0.8 1.7±0.6*t值 1.692 1.144 0.493 P值 0.098 0.259 0.625

3 討論

雙相情感障礙是一種常見、慢性和易復發(fā)的精神系統(tǒng)疾病，其主要臨床特征表現(xiàn)為輕躁狂/躁狂和抑郁發(fā)作的癥狀。研究表明，大多數(shù)雙相情感障礙青少年患者會表現(xiàn)出抑郁癥狀的反復發(fā)作，這對青少年的生長發(fā)育、生活質(zhì)量、社會功能等方面有著嚴重的影響[9]。當前，對于青少年雙相障礙抑郁發(fā)作的治療同成人類似，常推薦使用非典型抗精神病藥物和情緒穩(wěn)定劑。Szuba等[10]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，服用鋰鹽可明顯改善雙相情感障礙的臨床癥狀，漢密爾頓抑郁量表評分結果研究組明顯優(yōu)于對照組。

哌羅匹隆作為新型的第二代抗精神病藥物，主要通過激動5-羥色胺1A（5-HT1A）受體及拮抗5-羥色胺2A（5-HT2A）受體而發(fā)揮作用，對于改善抑郁情緒有重要意義[11]。Kato等[12]的研究表明，與其他抗精神病藥物相比，哌羅匹隆與5-HT1A的親和力更高，在緩解焦慮及抑郁癥狀中有更強的作用。Togo等[13]在一項治療精神分裂癥的隨機對照試驗中也發(fā)現(xiàn)，相較于阿立哌唑，哌羅匹隆在治療早期可顯著降低焦慮和抑郁。青少年雙相障礙抑郁發(fā)作的患者具有較高的自殺風險，哌羅匹隆聯(lián)合碳酸鋰能夠在早期快速地改善抑郁癥狀，對于降低青少年雙相障礙抑郁發(fā)作患者的自殺率可起到至關重要的作用[14]。申瓔[15]在一項為期8周的臨床試驗中指出，哌羅匹隆結合碳酸鋰對于雙相情感抑郁發(fā)作的患者具有良好的治療效果，且安全性較高，與本次試驗中研究組患者HAMD評分和CGI-s-BP評分較對照組降低更加顯著及兩組患者的療效相近，結論基本一致，這可能與哌羅匹隆作為5-HT1A激動劑具有較高的生物學活性有關，與上述研究結論一致。

另一方面，哌羅匹隆因其生效位點大多位于中腦邊緣系統(tǒng)，而較少作用于基底節(jié)，所以引起的錐體外系反應相對較少[11]。與此同時，與喹硫平、利培酮等非傳統(tǒng)抗精神病藥物相比，哌羅匹隆對于機體血清催乳素水平影響較小，患者服用后出現(xiàn)內(nèi)分泌紊亂現(xiàn)象的可能性相對較低[16]。Yamashita等[17]研究表明，哌羅匹隆可顯著改善患者的睡眠狀況。本研究中，雖然研究組患者的TESS評分在治療后各時間點均高于對照組，但兩組差異不明顯。因此，在雙相障礙治療過程中應用哌羅匹隆具有較好的安全性。

綜上所述，哌羅匹隆結合碳酸鋰治療青少年雙相抑郁發(fā)作與單用碳酸鋰療效相當，都具有良好的安全性。但哌羅匹隆結合碳酸鋰治療起效速度優(yōu)于單用碳酸鋰。由于本研究中樣本量小、隨訪時間短、檢測到的不良反應表現(xiàn)少，下一步仍需擴充樣本量，豐富樣本來源，并進行包括雙盲、隨機、安慰劑對照設計，在預防復發(fā)、有無療效和副作用管理等方面進行更深層次的研究，進一步評估藥物治療的臨床長期安全性及有效性，為治療兒童及青少年雙相障礙患者提供更多、更可靠的數(shù)據(jù)支撐。