馬玉潔，姬群英

（菏澤市立醫(yī)院感染性疾病科，山東菏澤 274000）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）屬于慢性自身免疫性肝病，以中年女性為主要發(fā)病人群，以肝內(nèi)小膽管損壞為主要病變特征[1]。在疾病前期無明顯癥狀，隨著疾病的進(jìn)展，會逐漸出現(xiàn)皮膚瘙癢、乏力等癥狀，從而影響患者正常生活。若未能及時發(fā)現(xiàn)并治療，則可能導(dǎo)致肝硬化的發(fā)生，甚至誘發(fā)患者死亡[2]。因此應(yīng)加強(qiáng)對PBC的診治，以控制疾病發(fā)展，改善患者預(yù)后。本研究通過查閱PBC診治的相關(guān)文獻(xiàn)，分析PBC的病因、臨床特征、診斷及治療進(jìn)展，旨在為PBC的臨床診治提供參考。

1 PBC的病因

1.1 遺傳因素 PBC的主要發(fā)病人群為女性，其發(fā)病率具有明顯的家族聚集性，存在家族史的人群較無家族史的發(fā)病率明顯增高[3]。Ngaserin等[4]研究指出，人類白細(xì)胞抗原（HLA）及非HLA基因是PBC的主要易感基因，HLA主要定位于人類6號染色體p21，包括Ⅰ類、Ⅱ類、Ⅲ類基因。其研究結(jié)果顯示：PBC與Ⅰ類基因存在密切關(guān)系，Ⅱ類基因是與PBC聯(lián)系最為密切的基因點，Ⅲ類基因的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）基因啟動子區(qū)域的-308位點有著存在基因的多態(tài)性；-308點的堿基與中G位點配對能夠突變?yōu)閴A基A，而PBC與TNF-α基因的突變存在一定關(guān)系，能夠?qū)膊〉膰?yán)重程度進(jìn)行有效反映。

1.2 免疫因素 隨著PBC的病情進(jìn)展，膽管周圍炎癥細(xì)胞的浸潤程度會逐漸加深，膽管上皮細(xì)胞逐漸凋亡，使谷胱甘肽無法修飾丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位（PDC-E2），導(dǎo)致細(xì)胞凋亡過程中不能有效降解抗原決定簇，使其免疫性被保留，使凋亡新生抗原PDE-E2形成，并對血清中抗線粒體抗體（AMA）進(jìn)行識別，形成PDC-E2-AMA復(fù)合體并刺激遺傳易感個體，導(dǎo)致免疫反應(yīng)發(fā)生，從而使PBC的組織學(xué)分期發(fā)生變化[5]。在PBC中，通過肝臟免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，CD3+、CD4+等T細(xì)胞起主要作用。

2 PBC的臨床特征

PBC具有起病隱匿、病程進(jìn)展慢的特點，以瘙癢癥狀為主要表現(xiàn)，部分患者可伴有黃疸問題，同時會出現(xiàn)不具有特異性的乏力癥狀伴有不同程度的抑郁及睡眠質(zhì)量下降等問題。瘙癢是具有一定特異性的癥狀，約40%的患者存在此問題，但瘙癢與PBC疾病進(jìn)展程度無明顯關(guān)系[6]。隨著病情的進(jìn)展，PBC患者會出現(xiàn)不同程度黃疸，嚴(yán)重者還會出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張破裂出血等問題。若未能及時對疾病進(jìn)展進(jìn)行控制，則可能誘發(fā)高脂血癥、骨質(zhì)疏松、肝硬化等疾病。

3 PBC的診斷

3.1 肝臟生化檢測 在肝臟生化檢測中，堿性磷酸酶（ALP）及谷氨?；D(zhuǎn)移酶（GGT）是常見的檢查指標(biāo)，這兩項指標(biāo)均在PBC患者中呈現(xiàn)出高表達(dá)狀態(tài)，在早期PBC患者或無癥狀患者中，ALP水平最高能夠達(dá)到175 U/L以上，部分患者還會出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）及免疫球蛋白水平升高的問題，升高上限一般不超過正常值的5倍，升高程度能夠?qū)Ω闻K的炎癥程度進(jìn)行有效反映[7]。隨著病程的不斷進(jìn)展，血清膽紅素也會呈現(xiàn)出升高狀態(tài)，該指標(biāo)能夠?qū)δ懶」艿钠瑺顗乃莱潭冗M(jìn)行反映，其水平超過21 μmol/L以上時，則標(biāo)志著患者預(yù)后效果不理想，容易導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。通過肝臟生化檢測，能夠有效判斷患者肝臟組織病變程度，進(jìn)而為治療提供依據(jù)。

3.2 自身免疫抗體 在1965年，Walker等在一項對PBC患者進(jìn)行研究的報道中首次提出抗線粒體抗體（AMA）在PBC中具有較高的診斷價值[8]。AMA在診斷PBC方面的特異度較高，在PBC患者中的檢出率已達(dá)到近100%，而健康人群PBC的檢出率為1%[9]。在對生化指標(biāo)表達(dá)正常的無癥狀患者實施檢測時，AMA的檢出率能夠達(dá)到40%，其余病例也會在一定時間內(nèi)進(jìn)展形成PBC[10]。馮婧等[11]研究指出，急性肝腎衰竭、自身免疫性肝炎等疾病中也存在AMA，但AMA在PBC中表達(dá)更為顯著。PDC-E2是AMA的靶抗原，AMA滴度在PBC患者中的差距可能在200倍以上，但對于單個患者而言，AMA滴度能夠以穩(wěn)定狀態(tài)保持?jǐn)?shù)年，且對于預(yù)后的判斷價值不高。因此，對于PBC的診斷，AMA陽性的重要性與AMA滴度相比，前者明顯更高。在AMA檢測中，約7%的PBC患者未能檢出，此時則需要對疑似PBC的患者實施肝臟活檢，進(jìn)一步明確診斷。AMA共包含9個亞型（M1～M9），在PBC的常規(guī)診斷性檢測中，AMA-M2是最重要的亞型，主要在膽汁、唾液等體液中存在，在PBC血清中呈高表達(dá)狀態(tài)。此外，PBC患者體液免疫異常主要以高γ球蛋白血癥為主要表現(xiàn)，指標(biāo)特征表現(xiàn)為免疫球蛋白M（IgM）水平的升高；若合并干燥癥等其他自身免疫性疾病，免疫球蛋白G（IgG）水平也會出現(xiàn)異常升高；IgA一般在正常范圍內(nèi)，但也有部分PBC患者能夠檢測出抗核抗體（ANA）及抗平滑肌抗體（ASMA）；若PBC患者AMA檢查為陰性，通過ANA檢查約70%呈現(xiàn)為陽性[12]。因此，ANA能夠作為AMA陰性者的診斷標(biāo)志物。

3.3 肝臟病理學(xué)表現(xiàn) PBC以非化膿性破壞性膽管炎或肉芽腫性膽管炎為主要病理特征，分為4期。Ⅰ期：匯管區(qū)小葉間膽管炎、小膽管管壁及管腔周圍存在炎癥細(xì)胞浸潤，部分可見巨噬細(xì)胞，膽管上皮細(xì)胞排列不規(guī)則，空泡樣變出現(xiàn)于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，但肝細(xì)胞界面正常；Ⅱ期：匯管區(qū)小葉間膽管消失，出現(xiàn)增生纖維組織，伴有炎癥細(xì)胞浸潤，正常膽管數(shù)量減少；Ⅲ期：肝組織出現(xiàn)纖維化，匯管區(qū)形成淋巴組織，炎癥浸潤程度減輕，可見部分肝細(xì)胞壞死；Ⅳ期：出現(xiàn)明顯肝硬化伴再生結(jié)節(jié)[13]。PBC病理分期主要通過肝活檢方式進(jìn)行診斷，能夠?qū)κ欠翊嬖谥丿B綜合征（自身免疫性肝炎等）進(jìn)行明確，當(dāng)AMA陰性時，則可通過肝活檢實施檢查，進(jìn)一步確定患者病情。

4 PBC治療

4.1 熊去氧膽酸（UDCA） UDCA是中藥熊膽的有效成分，是臨床治療PBC的常用最佳藥物，目前已被美國肝臟病研究學(xué)會[14]推薦使用，對PBC的治療效果顯著。UDCA作為一種親水性較強(qiáng)的膽汁酸，具有擴(kuò)張親水性膽汁酸池，能夠與疏水性膽酸發(fā)生反應(yīng)，形成非毒性微膠粒，進(jìn)而對磷脂豐富的細(xì)胞膜發(fā)揮保護(hù)作用，降低疏水性膽酸帶來的損害[15]。除此之外，口服UDCA后，在胃內(nèi)酸性條件下UDCA不會被溶解，能夠以非離子被動擴(kuò)散的方式分布于空腸上段，再以主動轉(zhuǎn)運的方式被回腸吸收，可直接對膽汁酸的分泌發(fā)揮促進(jìn)作用，使腸道重吸收被阻斷，徹底清除肝細(xì)胞內(nèi)毒性繁殖酸，對膽汁酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞凋亡進(jìn)行抑制，阻斷疏水性膽汁酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[16]。UDCA的最佳使用劑量為14 mg/（kg·d），每天可1次服用，也可分2次服用，建議長時間口服治療。若患者口服該藥物已達(dá)到4年，且癥狀得到明顯緩解，則可將肝移植時間適當(dāng)延長；若患者服用6年以上，肝移植后生存率可得到有效延長。劉象[17]指出，UDCA能夠加快內(nèi)源性膽汁酸的排泄，使重吸收被抑制；而給予患者外源性UDCA，能夠促進(jìn)肝臟細(xì)胞分泌能力的增強(qiáng)，加快膽汁酸向小膽管排泄，促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸濃度的降低，部分PBC患者在使用UDCA治療后，皮膚瘙癢、乏力等癥狀得到明顯緩解，ALT、ALP等血清生化指標(biāo)明顯降低，IgG、IgM等免疫學(xué)檢查指標(biāo)明顯改善，病理組織學(xué)發(fā)展得到延緩，PBC患者肝移植率及死亡率明顯降低。鄭朝恩等[18]指出，UDCA不僅能夠緩解臨床癥狀、降低患者死亡風(fēng)險，還可促進(jìn)膽固醇水平降低，改善患者基礎(chǔ)疾病，減輕患者痛苦，減少疾病相關(guān)治療費用。此外，UDCA雖然具有較高的療效及安全性，但并不能將PBC患者治愈，因此需對PBC患者用藥后的生物化學(xué)反應(yīng)作用進(jìn)行分析，對遠(yuǎn)期療效進(jìn)行預(yù)測，若該藥物治療效果不理想或病情較為復(fù)雜，則可選用其他方案實施治療。

4.2 糖皮質(zhì)激素 PBC的發(fā)病機(jī)制與自身免疫情況存在密切關(guān)系，因此糖皮質(zhì)激素則成為治療該疾病的常用藥物。布地奈德、潑尼松龍等藥物均屬于臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物，其中布地奈德屬于孕甾烷X受體激動劑，對膽汁酸的合成、代謝及轉(zhuǎn)移均有作用，在早期PBC患者的治療中應(yīng)用布地奈德能夠起到良好效果，且不良反應(yīng)較少[19]。2009年歐洲肝病協(xié)會指南[20]建議，無肝硬化且病理分期在Ⅰ～Ⅲ期的PBC患者使用布地奈德聯(lián)合UDCA進(jìn)行治療，而對于已存在肝硬化的患者不建議使用。韓瑞[21]曾對PBC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，給予1年布地奈德治療后，雖然能夠改善患者血清膽紅素水平，但部分患者骨質(zhì)疏松程度出現(xiàn)加重問題，也有部分患者會出現(xiàn)門靜脈血栓等問題。因此布地奈德的療效及安全性仍需進(jìn)一步確定。而潑尼松龍為一種皮質(zhì)類固醇，臨床常用于過敏性及自身免疫性炎癥疾病的治療中，在改善骨質(zhì)疏松等方面效果較好。張雅靜等[22]研究發(fā)現(xiàn)，將潑尼松龍應(yīng)用于PBC患者的治療中，從初始劑量30 mg/d逐漸減量至10 mg/d，用藥1年后患者瘙癢、疲勞等癥狀得到明顯緩解，ALT、ALP等水平明顯改善；同時，肝組織學(xué)炎癥浸潤、纖維化程度及碎屑樣壞死程度明顯減輕，整體療效顯著，但對于該類藥物使用時發(fā)生的骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)還需密切監(jiān)測。

4.3 法尼酯X受體激動劑 6-α乙基鵝去氧膽酸（OCA）屬于半合成的鵝去氧膽酸衍生物，能夠?qū)⒎狨受體激活，而法尼酯X受體是一種膽汁酸活化的核受體。當(dāng)膽汁淤積時，肝細(xì)胞則會儲存較多的膽汁酸，通過OCA調(diào)節(jié)后，能夠避免受到膽汁酸的破壞，對膽汁酸及膽固醇代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，進(jìn)而發(fā)揮抗淤積、抗纖維化的作用，若UDCA的治療效果不理想，則可使用法尼酯X受體激動劑進(jìn)行治療[23]。

4.4 免疫抑制劑 在免疫抑制劑中，甲氨蝶呤、環(huán)孢素A等均屬于較為常用的藥物，在改善PBC癥狀方面效果顯著。甲氨蝶呤能夠?qū)α馨图?xì)胞的增生、中性粒細(xì)胞產(chǎn)生相關(guān)粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的趨化因子化及白細(xì)胞介素-6（IL-6）活性發(fā)揮抑制作用。當(dāng)UDCA治療效果不佳時，則將UDCA與甲氨蝶呤聯(lián)合治療，則可促進(jìn)患者臨床癥狀及肝功能的改善。夏志勇等[24]研究發(fā)現(xiàn)，使用甲氨蝶呤對PBC患者進(jìn)行治療，能夠促進(jìn)患者生化指標(biāo)及病理組織學(xué)特點的改變。環(huán)孢素A能夠?qū)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-2（IL-2）發(fā)揮抑制作用，阻斷機(jī)體產(chǎn)生的相關(guān)免疫反應(yīng)，以促進(jìn)皮膚瘙癢等癥狀的緩解，促進(jìn)肝功能相關(guān)酶學(xué)化驗指標(biāo)的變化。但該藥物也會對膽管造成一定損害，使部分患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，甚至腎毒性，僅針對早期PBC具有較好的效果，因此需慎用。

4.5 他汀類或貝特類藥物 在高血脂癥的治療中，他汀類或貝特類藥物是常用藥物，而在PBC的治療中，該類藥物也可起到一定效果。若PBC患者合并高血脂癥，通過使用他汀類藥物，能夠有效促進(jìn)總膽固醇、低密度膽固醇等水平的降低，還可促進(jìn)膽汁淤積等問題的改善。在他汀類藥物中，普伐他汀是臨床較為常用的一種，作為3-羥-3甲基戊二醛輔酶A還原酶抑制劑，能夠?qū)δ懝檀嫉暮铣砂l(fā)揮抑制作用，使膽汁酸的生成減少，進(jìn)而促進(jìn)血清膽固醇水平的降低，在改善PBC患者黃疸、瘙癢等癥狀方面效果顯著。研究表明，貝特類藥物也可促進(jìn)血脂水平的降低，可使肝膽炎癥反應(yīng)得到緩解，促進(jìn)組織學(xué)改善[25]。苯扎貝特是臨床常用貝特類藥物，屬于過氧化物增殖體激活受體a配體，不僅能夠緩解PBC患者瘙癢等癥狀，還可促進(jìn)患者肝臟生化指標(biāo)及組織學(xué)改變的改善，與UDCA聯(lián)合使用，還可明顯降低白細(xì)胞介素-1（IL-1）及IL-6水平，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)[26]。

4.6 單克隆抗體 在單克隆抗體中，利妥昔單抗是較為常用的藥物，屬于人鼠嵌合的單克隆抗體，能夠選擇性地對B淋巴細(xì)胞的抗CD20單克隆抗體產(chǎn)生消耗，與前B及成熟B淋巴細(xì)胞上的CD20發(fā)生反應(yīng)，將B淋巴細(xì)胞自身溶解的自身免疫反應(yīng)激活。在PBC發(fā)病機(jī)制中，B淋巴細(xì)胞在免疫機(jī)制相關(guān)性膽管炎及膽管破壞的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用，且B淋巴細(xì)胞能夠發(fā)揮保護(hù)作用，促進(jìn)膽管炎癥的緩解。國外曾有學(xué)者指出，對PBC患者使用利妥昔單抗進(jìn)行治療，能夠使B淋巴細(xì)胞被選擇性消耗，ALP水平呈現(xiàn)出明顯下降狀態(tài)，還可對免疫反應(yīng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，使炎癥介質(zhì)的釋放被阻斷，促進(jìn)病損組織功能的修復(fù)，進(jìn)而延緩肝纖維化，改善肝硬化問題[27]。

4.7 肝移植 從理論方面分析可發(fā)現(xiàn)，PBC是肝移植較好的適應(yīng)證，由于PBC的主要病理基礎(chǔ)在肝內(nèi)，具有病程長、進(jìn)展慢的特點，所以肝病專家對患者實施術(shù)前評估的時機(jī)較為充足，而大多數(shù)PBC患者為中年女性，其心肺功能及腎功能均較好，對于肝移植手術(shù)具有較高的耐受性。實踐發(fā)現(xiàn)，通過肝移植實施治療的PBC患者生活質(zhì)量得到明顯提高，且在延長患者生命方面起到明顯效果[28]。在晚期PBC患者中，肝移植是首選治療方法。當(dāng)患者血清膽紅素在170 μmol/L以上，存在肝硬化失代償問題時，若患者實施套扎治療無效，或出現(xiàn)肝性腦病等問題的患者，均考慮通過肝移植進(jìn)行治療。此外，對存在嚴(yán)重瘙癢、疲勞等癥狀的患者，也考慮通過肝移植的方式進(jìn)行治療，通過肝移植能夠有效改善患者瘙癢、乏力、骨質(zhì)疏松等問題促進(jìn)患者生活質(zhì)量提高。Upadhyaya等[29]研究指出，PBC已成為肝移植的主要指征，術(shù)后復(fù)發(fā)率在18%～30%，雖然存在一定復(fù)發(fā)率，但患者總體預(yù)后情況較好，且5年存活率能夠達(dá)到80%。

5 結(jié)語

PBC作為一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，系列癥狀的出現(xiàn)不僅會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重還會導(dǎo)致患者死亡。因此，應(yīng)積極進(jìn)行肝臟生化檢測、自身免疫抗體等檢查，確定病情，根據(jù)疾病癥狀實施對癥治療，通過UDCA、糖皮質(zhì)激素等藥物延緩疾病進(jìn)展，必要時對患者實施肝移植，以改善患者癥狀，延長患者生命周期，提高患者生活質(zhì)量。