黃 蓉 陳瑞揚(yáng) 張 淼 劉晨路

作者單位：300041 天津市口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津市口腔功能重建重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

國際疼痛協(xié)會(huì)對(duì)灼口綜合征的定義是每天疼痛超過兩小時(shí)持續(xù)三個(gè)月以上，但不伴有口腔的器質(zhì)性病變、黏膜無破損[1]，而最新第五版口腔黏膜病學(xué)教材將灼口綜合征（burning mouth syndrome，BMS）定義為以舌部為主要發(fā)病部位，燒灼樣痛感為主要表現(xiàn)的綜合征，也可表現(xiàn)為麻木感、刺痛感、無皮感、味覺遲鈍以及鈍痛不適等感覺，又稱舌痛癥，好發(fā)于絕經(jīng)期婦女[2]。國內(nèi)外許多學(xué)者都對(duì)其進(jìn)行了研究，但BMS 的病因認(rèn)識(shí)尚不統(tǒng)一，本文將從精神因素、局部感染、神經(jīng)因素、唾液因素、系統(tǒng)疾病、藥物及過敏、口腔內(nèi)局部刺激和內(nèi)分泌及免疫因素等方面對(duì)灼口綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行分析。

一、精神相關(guān)因素

人與其它動(dòng)物相比，處在一個(gè)復(fù)雜的生活環(huán)境，擁有比動(dòng)物更加豐富的情感，BMS 沒有明顯的器質(zhì)性損害，疼痛感覺有一定的主觀意志性，有學(xué)者在調(diào)查中發(fā)現(xiàn)多數(shù)BMS 患者伴發(fā)有焦慮，抑郁，失眠，恐癌心理[3]，利用焦慮自評(píng)表、自我評(píng)定抑郁量表以及焦慮量表發(fā)現(xiàn)BMS 的患者的抑郁和焦慮程度遠(yuǎn)高于常人[4]，患者主訴中口腔疼痛的嚴(yán)重程度與抑郁、焦慮、敵意、恐懼和精神病狀態(tài)呈正相關(guān)[5]。對(duì)于伴有抑郁癥的患者，Tomoya Miyauchi 等學(xué)者對(duì)BMS 患者使用抗抑郁藥度洛西汀治療后，患者疼痛有所減輕，提示抗抑郁藥對(duì)BMS 疼痛的抑制有一定作用[6]，其機(jī)制可能與藥物使血清素和去甲腎上腺素分泌增加抑制疼痛有關(guān)[7]。研究顯示患者服用抗憂郁藥物（苯二氮卓類）增強(qiáng)GABAA 受體傳遞功能抑制神經(jīng)傳導(dǎo)、傳輸和疼痛信號(hào)的發(fā)出，提高積極向上的情緒，可減輕患者疼痛[8]，這些研究對(duì)臨床中伴有抑郁焦慮的BMS 患者治療有一定的指導(dǎo)作用。

大部分焦慮以及抑郁的患者多有睡眠障礙，有研究發(fā)現(xiàn)睡眠質(zhì)量與BMS 疼痛程度呈負(fù)相關(guān)，睡眠越好，疼痛感減少，且患者的疼痛多有晨輕晚重的特點(diǎn)，也說明良好的睡眠對(duì)于患者疼痛的發(fā)生有一定的抑制作用[9]。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)有睡眠問題的BMS 患者的疼痛強(qiáng)度明顯高于無睡眠問題的BMS患者。與無睡眠問題的BMS 患者相比，有睡眠問題的BMS 患者的雌二醇水平明顯較低，促卵泡生長激素（FSH）和促黃體生成激素（LH）水平較高，從而可能使有睡眠問題的BMS 患者遭受不和諧的心理與神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用，加重BMS 的口腔癥狀[10]。

目前灼口綜合征暫時(shí)沒有有效的治療方法，患者反復(fù)就醫(yī)又無法解決疾病的情況使焦慮加重，睡眠質(zhì)量持續(xù)下降，在臨床研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)部分灼口綜合征患者患抑郁癥和焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)增加，更加造成疾病的加重和反復(fù)。

二、口腔局部感染相關(guān)因素

口腔是消化道的開口也是與外界連通的器官，口腔內(nèi)有多種微生物，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。幽門螺桿菌（helicobacter pylori，HP）與胃炎、胃或十二指腸潰瘍以及胃癌有關(guān)，口腔也被認(rèn)為是幽門螺桿菌的潛在宿主[11]。Brailo 等學(xué)者對(duì)伴有幽門螺旋桿菌感染的BMS 患者進(jìn)行抗菌治療后，有79%的患者口腔燒灼感消失[12]。但HP 對(duì)BMS 的致病機(jī)制并無明確定論，在一項(xiàng)研究中BMS 患者口腔內(nèi)HP 的感染率遠(yuǎn)高于常人，因此研究者懷疑口腔黏膜燒灼感可能與部分BMS 患者的舌部黏膜環(huán)境改變有關(guān)，環(huán)境的改變有利于HP 的定植，從而引起感覺不適[13]。

口腔內(nèi)黏膜念珠菌的感染也可以導(dǎo)致燒灼感的出現(xiàn)，其機(jī)制可能是念珠菌的感染導(dǎo)致病原體可能在口腔黏膜上過度生長，導(dǎo)致上皮細(xì)胞脫屑，角蛋白、細(xì)菌和壞死組織積聚，從而產(chǎn)生疼痛[14]。但是在Farah 學(xué)者的研究中發(fā)現(xiàn)BMS 患者的病變與念珠菌的感染并無太大聯(lián)系[15]。在灼口綜合征臨床實(shí)踐指南中也將真菌涂片列為弱推薦[16]。在過去的兩年中，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒的一些感染者也出現(xiàn)口腔黏膜的燒灼感，但并未被確診為灼口綜合征[17]。因此BMS 與口腔局部感染的關(guān)系尚需進(jìn)一步明確。

三、神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)因素

BMS 患者的臨床表現(xiàn)主要為燒灼性疼痛，許多學(xué)者利用眨眼反射（blink reflex，BR）以及熱定量感覺（quantitative sensation testing，QST） 測(cè)試，BMS 患者與健康人相比其測(cè)試結(jié)果均有異常，BMS患者對(duì)口腔熱和疼痛的耐受性與健康人群相比有所降低[18]，提示BMS 患者可能存在舌神經(jīng)或下頜神經(jīng)的亞臨床腦干病理改變或外周三叉神經(jīng)病變，這些發(fā)現(xiàn)提示BMS 患者可能有周圍小纖維神經(jīng)病變或三叉神經(jīng)中樞冷熱通道傳入障礙[19]，于是有研究者對(duì)BMS 患者進(jìn)行解剖發(fā)現(xiàn)BMS 患者的腦干與丘腦出現(xiàn)病變[20]，其致病機(jī)制可能與腎上腺類固醇分泌改變以及性腺激素水平的劇烈變化，導(dǎo)致神經(jīng)保護(hù)類固醇（如脫氫表雄酮）顯著減少相關(guān)，在存在神經(jīng)毒性影響的情況下，這種神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)再生能力的降低誘導(dǎo)了小神經(jīng)纖維（維持需要依賴脫氫表雄酮）和黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的優(yōu)先損傷。這些因素單獨(dú)或一起通過多巴胺-阿片肽軸自上而下抑制神經(jīng)元活性，最終導(dǎo)致具有外周、中樞或組合神經(jīng)病性特征的BMS[21]。而Nishihara 學(xué)者對(duì)BMS 患者與健康患者進(jìn)行電刺激時(shí)，發(fā)現(xiàn)BMS 患者的疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制有缺陷，補(bǔ)充了某些有害條件下重復(fù)的刺激可以導(dǎo)致神經(jīng)纖維功能障礙，從而使BMS 患者的疼痛調(diào)節(jié)出現(xiàn)故障[22]。針對(duì)于神經(jīng)病變引起的疼痛，一些學(xué)者在其實(shí)驗(yàn)中給受試者使用局部麻醉的口腔含片可減少部分患者疼痛佐證了BMS 中有神經(jīng)的病變，提示治療中給予患者一定濃度的局部麻醉藥物可緩解患者疼痛[23]。但是在隨著研究的推進(jìn)，學(xué)者們將BMS 再分類后，發(fā)現(xiàn)局部麻醉劑對(duì)于不同類型的BMS 患者有著截然相反的作用，以及對(duì)不同性別的患者也有相反的療效[24]。因此BMS 與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有一定的相關(guān)性，但臨床中對(duì)于局部麻醉劑的使用應(yīng)該更加規(guī)范。

四、唾液相關(guān)因素

BMS 患者的一個(gè)常見伴隨癥狀是口干，隨著年齡的增長唾液腺的功能也隨之減弱，唾液量少而粘稠，尤其是年老患者舌部唾液明顯少于常人。

BMS 患者不僅唾液量與常人對(duì)比有差異，唾液成分也有改變，許多學(xué)者對(duì)唾液內(nèi)的微量元素以及蛋白質(zhì)含量進(jìn)行檢測(cè)，有了許多有趣的結(jié)果，F(xiàn)rancesco 等人對(duì)BMS 患者的唾液流量及唾液元素含量與常人進(jìn)行對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)BMS 患者存在非常低的基礎(chǔ)唾液流量，且BMS 患者唾液中鈉、氯、鉀、鈣和磷等微量元素的濃度顯著增加[25]。然而許多學(xué)者對(duì)唾液中的蛋白含量進(jìn)行檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果都不盡相同，Kyung-Im Suh 等人發(fā)現(xiàn)BMS 患者和對(duì)照組在不受刺激組或受刺激組總蛋白濃度均無顯著差異[26]，而Rochelle R. Torgerson 的研究則發(fā)現(xiàn)BMS患者唾液中總IgA、IgG、IgM 和分泌性IgA 的濃度顯著高于正常組[27]，而有學(xué)者在最新的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)唾液成分的變化會(huì)影響與應(yīng)激（sAA）、免疫系統(tǒng)（Ig）和炎癥機(jī)制等重要途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)合成，從而導(dǎo)致口腔感覺異常[28]，但其機(jī)制尚不明確。綜上所述，考慮唾液本身作為易獲得、無創(chuàng)的特點(diǎn)，或許可以認(rèn)為唾液是研究或診斷BMS 的合適生物流體。

五、系統(tǒng)性疾病相關(guān)因素

灼口綜合征的患者多有高血壓，糖尿病、甲狀腺異常或者一些系統(tǒng)性疾病。部分BMS 患者的甲狀腺分泌激素異常[29]，但其對(duì)灼口綜合征的影響尚不明確。高血壓和糖尿病多促使血管壁增厚、血管腔減小[30]，舌部血管瘀滯、微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致BMS 的發(fā)生。

蔣春平[30]等學(xué)者則在其研究中發(fā)現(xiàn)BMS 患者的貧血、血清鐵、維生素B12 和葉酸缺乏、高同型半胱氨酸血癥和血清GPCA 陽性的發(fā)生率明顯高于健康人，這可能是血紅蛋白缺乏患者的血液向口腔黏膜輸送氧氣的能力降低，導(dǎo)致口腔黏膜萎縮和燒灼感。鐵對(duì)口腔上皮細(xì)胞的正常功能至關(guān)重要，維生素B12 和葉酸在口腔上皮細(xì)胞的脫氧核糖核酸合成和細(xì)胞分裂中也起著重要作用，同型半胱氨酸升高可以導(dǎo)致舌部血管的瘀滯[31]。因此學(xué)者在臨床中對(duì)遇到的BMS 患者進(jìn)行調(diào)研，大部分BMS 患者有靜脈的曲張，認(rèn)為可能與患者的年齡以及其血液中的高同型半胱氨酸有關(guān)，其中機(jī)制可能是高同型半胱氨酸，促進(jìn)內(nèi)皮鈉離子通道的開放，從而導(dǎo)致環(huán)氧合酶-2 的活性增加，這一種正反饋加重了血管中的炎癥反應(yīng)，以致血管的栓塞[32，33]，從而發(fā)生疼痛。Scardina 的研究中也發(fā)現(xiàn)BMS 患者多有舌部血管的改變，舌部、頰黏膜的血管存在微循環(huán)障礙，導(dǎo)致血液的淤積以及舌部血管的擴(kuò)張，在進(jìn)行激光治療后，在患者的血管內(nèi)徑減小以及血管長度增加以后，患者的疼痛情況有一個(gè)較好的改善[34]。也有學(xué)者在實(shí)驗(yàn)中利用針灸的方法，刺激舌部微循環(huán)的改變，觀察發(fā)現(xiàn)患者有所好轉(zhuǎn)[35]。這些研究均證明舌部疼痛可能與舌部血管微循環(huán)障礙有關(guān)，改善舌部微循環(huán)環(huán)境，有利于BMS 的治療。

六、藥物過敏反應(yīng)相關(guān)因素

部分BMS 患者有長期服用藥物的病史，比如Deborah I. Friedman 就曾發(fā)現(xiàn)一例BMS 患者在服用托吡酯后出現(xiàn)灼口綜合征，在停止服用后燒灼感消失[36]，雖然此例患者還有其他藥物服用史，以及2型糖尿病、高脂血癥、多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和肥胖癥，但是也不能排除托吡酯對(duì)于BMS 發(fā)生的影響。一些患有系統(tǒng)性疾病例如高血壓，糖尿病，抑郁癥等的BMS 的患者會(huì)有一些藥物的長期服用史，比如治療高血壓的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）抑制劑、抗焦慮藥例如左旋多巴都可引起口腔燒灼感[7]。因此，在患者就診時(shí)應(yīng)詢問患者的全身用藥情況，把握患者全身情況，有助于灼口綜合征的診斷和治療[16]，但是藥物對(duì)BMS 患者的影響機(jī)制還有待進(jìn)一步確認(rèn)。

七、口腔內(nèi)局部刺激和不良生活習(xí)慣相關(guān)因素

口腔內(nèi)的局部刺激所發(fā)生的灼口綜合征多與此刺激對(duì)唾液以及黏膜直覺異常有關(guān)，比如口腔內(nèi)的金屬充填物，有許多患者對(duì)金屬過敏，例如汞、金等金屬材料在口腔中產(chǎn)生微電流刺激舌部黏膜，從而產(chǎn)生疼痛或灼熱感[2]。一些佩戴義齒的患者對(duì)于一次性材料過敏或義齒不適所產(chǎn)生的BMS。不良生活習(xí)慣同樣可以導(dǎo)致BMS 的發(fā)生，比如吸煙，吸煙導(dǎo)致的BMS 可能與所產(chǎn)生的苯并芘和多環(huán)芳烴有關(guān)，有害物質(zhì)刺激黏膜加重疼痛[2]。

八、內(nèi)分泌及免疫相關(guān)因素

BMS 患者多為絕經(jīng)期婦女，此時(shí)期的女性的代謝以及免疫處于較為低下的水平，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平較高，雌二醇水平較低[37]。有學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)BMS 的大部分女性患者的雌激素的分泌減少，在Naohiko Sekine的研究中發(fā)現(xiàn)BMS 患者血漿腎上腺素水平明顯低于健康人，提示下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamicpituitary-adrenal axis，HPA）軸失調(diào)，血漿腎上腺素可能在BMS 發(fā)病機(jī)制中起重要作用，此學(xué)者也在調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)咀嚼口香糖對(duì)BMS 的疼痛有抑制作用，患者咀嚼口香糖后血漿腎上腺素、多巴胺和血清素水平顯著降低提示周圍的腎上腺素、多巴胺和血清素可能參與了咀嚼口香糖的鎮(zhèn)痛作用[38]。綜上所述BMS 患者的一些免疫指標(biāo)可能與常人有區(qū)別，因此在未來的研究中免疫學(xué)檢查或可成為學(xué)者們?cè)谘芯枯o助診斷BMS 的參考項(xiàng)。

綜上所述，灼口綜合征的發(fā)生受多種因素影響，或單一，或復(fù)雜，但迄今為止仍無統(tǒng)一定論。對(duì)于BMS 患者，治療前應(yīng)該先了解每位患者的具體情況，針對(duì)患者全身綜合狀況尋找可能的病因，根據(jù)患者個(gè)人情況制定個(gè)性化治療方案。

而在今后的臨床科研工作中也應(yīng)對(duì)BMS 的病因及發(fā)病機(jī)制繼續(xù)進(jìn)行研究，為緩解BMS 患者的臨床癥狀疼痛，提高患者生活質(zhì)量不斷探索。