方歡樂 周亞明 陳衍斌

1.西安培華學(xué)院醫(yī)學(xué)院，陜西西安 710125；2.陜西步長制藥有限公司科研部，陜西西安 710075

近年來隨著人口老齡化進(jìn)展，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率高居首位，我國有近3.3 億心血管病患者，目前心血管病患病率仍然處于持續(xù)上升階段[1]。冠心舒通膠囊（GXST）是治療心腦血管疾病的現(xiàn)代中藥制劑，主要由廣棗、丹參、丁香、冰片、天竺黃五味藥組成。其中丁香、丹參酮能夠擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、促進(jìn)纖維蛋白溶解，發(fā)揮較強(qiáng)的抗凝、抗血栓形成的作用；廣棗具有改善血流動(dòng)力學(xué)、改善微循環(huán)的臨床應(yīng)用；冰片與廣棗配伍，起到增加血流、防止血小板凝集的作用；天竺黃具有消炎、鎮(zhèn)痛作用[2]。臨床上主要用于冠心病、急性心肌梗死、心絞痛等疾病的治療[3]。本文結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)對GXST 的藥理作用和臨床應(yīng)用進(jìn)行總結(jié)，為GXST 治療心血管疾病的深入研究提供幫助。

1 GXST 的藥理作用

GXST 防治心血管疾病的藥理作用主要包括抗心肌細(xì)胞凋亡、增加心肌能量代謝、調(diào)節(jié)血脂、降低炎癥水平、抗氧化應(yīng)激。

1.1 抗心肌細(xì)胞凋亡

心肌缺血再灌注損傷引起的心肌細(xì)胞凋亡是導(dǎo)致心肌損傷的重要原因。毛慧子等[4]構(gòu)建心肌缺血再灌注（I/R）大鼠模型，早晚灌胃GXST 1.5 g/kg 后，連續(xù)5 d，發(fā)現(xiàn)GXST 組心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)和肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平明顯降低，缺血心肌p53 和caspase-9 的蛋白表達(dá)量減少。Cao等[5]研究發(fā)現(xiàn)GXST 可以降低心肌缺血大鼠心肌組織中細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子Bax、caspase-3 蛋白的表達(dá)，增加Bcl-2 蛋白表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)顯示，GXST 有很好的改善細(xì)胞凋亡保護(hù)損傷心肌的作用。

1.2 增加心肌能量代謝

能量代謝障礙是導(dǎo)致心力衰竭（以下簡稱“心衰”）發(fā)生的重要因素，張艷等[6]采用左冠狀動(dòng)脈前降支結(jié)扎法配合力竭式游泳及節(jié)食方法復(fù)制心衰大鼠模型，GXST 組按10.0 g/（kg·d），每天1 次灌胃，持續(xù)給藥28 d。結(jié)果顯示，心衰時(shí)會(huì)引起ATP 代謝障礙，服用GXST可以增加ATP 的生成，降低B 型腦尿鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）的含量。同上法制作心力衰竭模型后給藥，觀察藥物對大鼠心肌組織內(nèi)線粒體生物過程中過氧化物酶體增殖激活受體γ 輔助活化因子、核呼吸因子1、線粒體轉(zhuǎn)錄因子A 基因的蛋白提示表明服藥后有助于線粒體的生成，增加心肌代謝能量的供應(yīng)，有效改善心衰[7]。

1.3 調(diào)節(jié)血脂

血脂代謝異常會(huì)導(dǎo)致一系列的心血管疾病。許永梅[8]建立高脂血癥并動(dòng)脈粥樣硬化大鼠模型，GXST 灌胃（1.8 g/kg），每天1 次，喂養(yǎng)6 周。實(shí)驗(yàn)顯示，GXST 可以有效抑制模型鼠總膽固醇（total cholesterol，TC），甘油三酯（triglycerides，TG），低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）的升高，防止內(nèi)膜下脂質(zhì)沉淀增加，降低血液黏度。孫玉嬋等[9]研究高脂飼料喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠12 周，造動(dòng)脈粥樣硬化模型，GXST 藥液灌胃0.41 g/（kg·d），持續(xù)8 周。發(fā)現(xiàn)藥物降脂同時(shí)可以減少主動(dòng)脈斑塊面積和厚度。以上研究證實(shí)，GXST 可能通過調(diào)脂、減少斑塊面積對抗動(dòng)脈粥樣硬化。

1.4 降低炎癥水平

炎癥會(huì)使細(xì)胞內(nèi)的斑塊穩(wěn)定性降低，從而造成血管內(nèi)壁斑塊的聚集，使患心血管疾病的概率大大提升。張丹丹等[10]給動(dòng)脈粥樣硬化的ApoE-/-小鼠，灌胃GXST 0.41 g/（kg·d）8 周。降低小鼠血清炎癥因子白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平同時(shí)下調(diào)主動(dòng)脈組織中炎癥蛋白核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）p65 蛋白、TNF-α 蛋白表達(dá)水平。方歡樂等[11]研究大鼠皮下連續(xù)7 d 多點(diǎn)注射異丙腎上腺素（isoproterenol，ISO）5 mg/kg 構(gòu)建心臟重塑模型，GXST灌胃給藥1 個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)心臟重塑大鼠血清中TNF-α、IL-6 含量顯著降低，同時(shí)抑制了心肌組織中TGF-β/Smad 信號(hào)通路對抗心臟重塑。Zhu等[12]研究顯示，GXST 可通過減少炎癥因子含量、下調(diào)血管生成相關(guān)蛋白對抗心室重構(gòu)改善心肌梗死。以上研究顯示，GXST 可抑制炎癥因子的分泌，降低炎癥通路蛋白表達(dá)對抗炎癥反應(yīng)。

1.5 抗氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在心血管疾病中起著重要作用。姚天明等[13]將GXST 1.5 g/kg 灌胃大鼠5 d 后，發(fā)現(xiàn)GXST 可降低心肌缺血再灌注模型血清中丙二醛（malondialdehyde，MDA）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶活性，提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及總一氧化氮合酶活性對抗氧化應(yīng)激改善心肌損傷。孫玉嬋等[9]發(fā)現(xiàn)給ApoE-/-小鼠灌胃GXST 藥液，小鼠血清中MDA水平降低，SOD 和谷胱甘肽的活性明顯升高。

1.6 其他

相關(guān)研究構(gòu)建大鼠急性心肌梗死模型，分別用GXST 0.4、0.2 g/kg 灌胃4 周，發(fā)現(xiàn)GXST 可以有效提高血管內(nèi)皮生長因子、血小板源性生長因子的蛋白含量，促進(jìn)兩種蛋白的表達(dá)、心肌梗死區(qū)域的修復(fù)和新生血管的生成[14]。

2 冠心舒通膠囊的臨床應(yīng)用

2.1 治療冠心病及冠心病支架術(shù)后

劉姝[15]針對冠心病患者采用常規(guī)藥物基礎(chǔ)上同時(shí)給與冠心舒通膠囊治療，結(jié)果顯示心功能增加，改善臨床癥狀，治療有效率顯著提高，不良反應(yīng)少。胡文文[16]臨床應(yīng)用冠心舒通和蒙藥八味沉香散結(jié)合治療冠心病也取得顯著的效果。石佳月等[17]給予支架術(shù)后老年冠心病患者GXST，發(fā)現(xiàn)其有很好的對抗術(shù)后血小板凝聚及抗炎作用。鄧霞等[18]應(yīng)用冠心舒通膠囊聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后心絞痛發(fā)現(xiàn)臨床療效及心電圖療效顯著同時(shí)可降脂，改善血液循環(huán)。

2.2 治療急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）

PCI 是治療AMI 最有效的方法。莊紅等[19]通過常規(guī)治療加服GXST（3 粒/tid）的方法，治療AMI 患者1 年。患者心絞痛復(fù)發(fā)率降低。急性ST 段抬高型心肌梗死（acute ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）是AMI 最重要的組成部分。金大鵬等[3]研究顯示，GXST 能夠抑制氧化應(yīng)激及血小板活化保護(hù)心肌作用，提高老年AMI經(jīng)PCI 的臨床效果。GXST 還可以改善STEMI 急診PCI 術(shù)后心功能及心肌微循環(huán)功能，降低不良心血管事件的發(fā)生[20]。臨床應(yīng)用冠心舒通聯(lián)合溶栓藥對STEMI 也表現(xiàn)出較好的治療效果[21]。

2.3 治療心絞痛

心絞痛主要是心臟供血不足，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一定的心前區(qū)的疼痛及放射性的肩背疼痛等。丁小龍[22]臨床分別應(yīng)用生脈益血湯和自擬益氣活血方聯(lián)合GXST治療冠心病心絞痛緩解癥狀，安全性好。戴藝等[23]應(yīng)用GXST 聯(lián)合單硝酸異山梨酯片改善冠心病心絞痛也取得顯著臨床效果。

2.3.1 治療穩(wěn)定型心絞痛 穩(wěn)定型心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈供血不足和缺氧導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的。GXST 在臨床上用于慢性穩(wěn)定型心絞痛（胸痹心血瘀阻證）治療，效果確切。韓雅玲院士牽頭國內(nèi)12 所三甲醫(yī)院開展了循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)研究，通過300 例多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照試驗(yàn)，結(jié)果顯示該方明顯減少慢性穩(wěn)定型心絞痛（胸痹心血瘀阻證）患者的心絞痛發(fā)作次數(shù)和短效硝酸鹽攝入，改善患者生活質(zhì)量[24]。齊鑫等[25]通過對穩(wěn)定型心絞痛患者的臨床治療發(fā)現(xiàn)，對比常規(guī)治療，加用GXST 的患者，治療有效率顯著提高。

2.3.2 治療不穩(wěn)定型心絞痛 不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）是由不穩(wěn)定斑塊破裂引起血小板聚集、血栓形成，進(jìn)而誘發(fā)冠狀動(dòng)脈狹窄病變。勾韋華等[26]在UAP 患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用GXST，提示聯(lián)合用藥可顯著降低炎癥因子水平，改善血液黏度和粥樣硬化狀況，減少不良反應(yīng)，效果良好。杜玉祥[27]通過對UAP 患者的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)患者加用GXST可以調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)的活性，改善患者的癥狀。習(xí)元堂等[28]利用RevMan 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件、TSA 0.9 軟件對UAP 的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，通過比較常規(guī)治療和常規(guī)治療上加用GXST 的治療效果，分析結(jié)果證明了在治療基礎(chǔ)上加用GXST 可以提高患者心絞痛總有效率。

2.3.3 治療心絞痛合并癥 GXST 在治療心絞痛的基礎(chǔ)上還有治療高脂血癥、高血壓、糖尿病的效果。耿強(qiáng)等[29]通過對冠心病穩(wěn)定型心絞痛合并高脂血癥患者治療發(fā)現(xiàn)，患者的心絞痛癥狀改善，患者血脂水平下降。李道麟[30]在心絞痛合并高血壓患者治療基礎(chǔ)上加用GXST，結(jié)果顯示心絞痛、高血壓治療有效率明顯提高，心腦血管不良事件減少。于洪智[31]研究顯示冠心舒通膠囊聯(lián)合西藥治療糖尿病合并心絞痛的效果顯著。

2.4 其他

研究發(fā)現(xiàn)冠心舒通膠囊還可在改善冠心病心衰、缺血性心肌病及急性冠脈綜合癥中表現(xiàn)出較好治療及保護(hù)心臟作用。劉暢[32]研究冠心舒通膠囊治療冠心病心衰血瘀證的治療效果，結(jié)果顯示在基礎(chǔ)治療上加用冠心舒通膠囊治療12 周，心臟收縮功能提高，心衰癥狀得到緩解，病情很好控制，患者生活質(zhì)量提高。曾憲輝等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用冠心舒通膠囊對于缺血性心肌病患者可顯著改善心室重構(gòu)的現(xiàn)象。張暉[34]在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用冠心舒通膠囊改善急性冠脈綜合征取得了顯著效果。

3 小結(jié)與展望

GXST 為臨床常用的改善心血管疾病的常用藥物。其具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、行氣止痛的作用，可改善因?yàn)樾难鲎杷鶎?dǎo)致的胸痹。通過對GXST 的各項(xiàng)研究顯示，其可以通過抑制細(xì)胞凋亡、增加心肌能量代謝、降脂、抗炎、抗氧化等作用，改善心血管疾病，臨床廣泛應(yīng)用于冠心病、心絞痛的治療。

GXST 是一種復(fù)方的中成藥制劑，進(jìn)一步明確其治療心血管疾病的關(guān)鍵藥效成分，對闡明其藥效作用機(jī)制及提升藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義。現(xiàn)有研究應(yīng)用HPLC、UPLC-MS/MS 篩選活性成分，同時(shí)建立了多種定量分析的方法。

中醫(yī)治療以整體觀、辨證論治。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整體性和動(dòng)態(tài)性揭示中藥復(fù)方的多靶點(diǎn)、多成分的綜合效應(yīng)。時(shí)暢等[35]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究GXST 的有效成分和作用靶點(diǎn)，結(jié)果顯示其中12 種活性成分具有抗炎、抗氧化和抗細(xì)胞凋亡活性，對冠心病具有良好療效。Liu等[36]使用系統(tǒng)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)12 個(gè)活性化合物和33 個(gè)靶點(diǎn)在治療心血管疾病中發(fā)揮作用，篩選出4 種治療冠心病的關(guān)鍵活性成分（原兒茶酸、隱丹參酮、丁香酚和冰片），驗(yàn)證了其在心肌損傷中的保護(hù)作用。

總之，現(xiàn)有對GXST 的藥效機(jī)制、臨床應(yīng)用、成分分析、網(wǎng)絡(luò)預(yù)測等研究相對較為全面，但GXST 在治療心血管疾病的作用靶點(diǎn)、機(jī)制研究不夠深入，同時(shí)對藥物的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究和安全性評價(jià)等方面也有待在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步明確。后期可應(yīng)用代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等現(xiàn)代分析及生物技術(shù)方法研究其改善心血管疾病的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用機(jī)制，為GXST治療心血管疾病的臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。