鄒 峻， 管劍龍

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200040）

白塞綜合征（Beh?et’s syndrome，BS）是一種病因不明、全身性變異性血管炎，累及皮膚、黏膜、關(guān)節(jié)、眼睛、動脈、靜脈、神經(jīng)系統(tǒng)或胃腸系統(tǒng)[1]。 內(nèi)臟受累的多樣性特征代表了BS 的臨床異質(zhì)性[2]。 BS具有復(fù)發(fā)和緩解的自然病程，皮膚黏膜表現(xiàn)與內(nèi)臟損害不完全平行，早期甄別與診斷，制定個體化治療方案是改善預(yù)后的關(guān)鍵[3]。

BS 流行病學(xué)特征與臨床異質(zhì)性

BS 在日本、中國、土耳其、伊朗等地的發(fā)病率較高, 發(fā)病范圍與古代絲綢之路的線路基本吻合，故BS 別名為“絲綢之路病”。 作為絲綢之路沿途國家，中國是BS 的流行病地區(qū)之一。 然而，中國BS流行病學(xué)研究較為匱乏，目前，尚無法全面觀察BS患者的臨床特征。筆者20 余年前開始關(guān)注BS 并進(jìn)行臨床研究，總結(jié)其流行病學(xué)特征，形成從診斷流程、治療策略到臨床預(yù)后的一系列理念。 復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?yōu)樽畛Ｒ姷氖装l(fā)癥狀，伴有皮膚紅斑、外陰潰瘍或膿皰疹，隨著病程進(jìn)展，葡萄膜炎、腸潰瘍[4]、關(guān)節(jié)炎、心臟瓣膜病、血管損害[5]、血液系統(tǒng)或中樞神經(jīng)等逐步受累。

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院BS 數(shù)據(jù)庫收錄的1 892 例患者中47.17%為皮膚黏膜型，52.83%為內(nèi)臟器官損害且有選擇性， 如葡萄膜炎與腸潰瘍罕見重疊占0.37%[6]， 血細(xì)胞異常合并腸潰瘍占76.5%[7]。 表明BS 的臨床高度異質(zhì)性和相對獨(dú)立的臨床表型，患者通常表現(xiàn)皮膚黏膜病變，內(nèi)臟器官中1～2 個受累為主要特點(diǎn)， 多個內(nèi)臟受累患者少見（0.65%）。

BS 臨床表型分類及意義

BS 是高度異質(zhì)性內(nèi)臟受累的復(fù)雜綜合征，主要器官受累出現(xiàn)器官功能障礙， 甚至致殘或致死，更應(yīng)給予強(qiáng)化治療的策略。 Zou 等[8]通過聚類分析臨床表現(xiàn)與內(nèi)臟受累特征發(fā)現(xiàn)，男性以較高的膿皰性丘疹皮損、葡萄膜炎、心血管受累和中樞神經(jīng)受累為特征，女性則以較高的生殖器潰瘍患病率為特征。 研究確定了5 個不同的臨床表型： 皮膚和黏膜型、關(guān)節(jié)炎型、胃腸型BS（gastrointestinal BS，GIBS），主要包括腸易激綜合征 （irritable bowel syndrome，IBS）和食管潰瘍聚集；葡萄膜炎型，主要為男性，發(fā)病年齡較年輕；心臟、血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）重疊型。 每個表型僅包含少數(shù)主要內(nèi)臟受累的特征，反映了本研究隊列中患者呈現(xiàn)出單器官、寡器官受累的臨床特點(diǎn)。

2021 年4 月McHugh[9]采訪管劍龍教授，在Nat Rev Rheumatol發(fā)表述評： 臨床實(shí)踐中， 我們注意到BS 患者主要器官受累的異質(zhì)性。如，葡萄膜炎很少與腸道病變重疊。部分腸道和血管病變者無明顯癥狀。上述聚類模式可以幫助避免對無腹部癥狀的葡萄膜炎患者進(jìn)行不必要的內(nèi)鏡檢查； 對CNS 受累的BS 患者需積極進(jìn)行血管病變篩查。

此外，在華東隊列研究中發(fā)現(xiàn)69 例（16 歲前診斷）幼年BS，聚類得到3 個臨床表型：皮膚黏膜型，胃腸型，葡萄膜炎、心臟、血管和CNS 重疊型[10]；分析152 例BS 晚發(fā)病患者 （發(fā)病年齡＞40 歲）得到4 個臨床表型：皮膚黏膜型，關(guān)節(jié)受累型，胃腸型，葡萄膜炎、心臟、血管和CNS 重疊型[11]。

BS 血液系統(tǒng)異常表現(xiàn)較罕見，常合并骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS），本隊列中共33 例，占2.6%。 臨床特征為8 號染色體三倍體占90.9%， 腸潰瘍和MDS 分別占72.7%和45.7%。 基于其獨(dú)特的流行病學(xué)、可能發(fā)病機(jī)制、臨床特征、病死率高等，推斷可能是獨(dú)特的、難治性BS 表型或有待認(rèn)識的、新的臨床綜合征[7]。

上述研究結(jié)果可以幫助醫(yī)師正確識別BS 的臨床特征， 并了解每個特定臨床表型的發(fā)病機(jī)制，從而有助于更好地管理疾病。根據(jù)上述聚類模式可推測皮膚損害的女性通常呈現(xiàn)良好的疾病過程；而患有葡萄膜炎的年輕男性較常見，出現(xiàn)腸道受累的風(fēng)險很低。 心血管和CNS 的受累常聚集在同一聚類中，提示2 種表型可能有相似的發(fā)病機(jī)制。 基于上述特征，在安排不同表型患者基線檢查時可采取不同策略。

BS 臨床表型為基礎(chǔ)的發(fā)病機(jī)制和治療研究

BS 胃腸潰瘍和葡萄膜炎為臨床常見的受累內(nèi)臟器官。 GIBS 的發(fā)病機(jī)制方面，Hou 等[16]發(fā)現(xiàn)IBS患者的血漿外泌體可激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）炎癥小體誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞焦亡。 高通量測序比較了IBS 患者與健康人的血漿外泌體中微RNA（microRNA，miRNA）表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)了15 個差異表達(dá)的miRNA[17]，提示循環(huán)外泌體中miRNA 可作為IBS的生物標(biāo)志。

Ye 等[12]通過復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院BS 隊列研究發(fā)現(xiàn)，22.16%（273/1 232） 患者存在消化道潰瘍。61.54%（168/273）消化道潰瘍無癥狀。消化道潰瘍的危險因素包括出現(xiàn)消化道癥狀、發(fā)熱、C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）升高。 臨床上較難與克羅恩病區(qū)分，通過腸鏡下表現(xiàn)建立鑒別診斷模型有助于克服這一難題[13]。 預(yù)后方面，回盲部和結(jié)直腸潰瘍、紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）≥24 mm/1h、 未予英夫利昔單抗（infliximab，IFX）治療、依從性差等與預(yù)后不良相關(guān)[14]。接受IFX治療IBS 患者的預(yù)后不良因素包括，ESR≥24 mm/1h、 游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）≤3.3 pmol/L，沙利度胺是獨(dú)立保護(hù)因素[15]。

鮑華芳等[6]發(fā)現(xiàn)，BS 患者外周血磷酸化STAT3（phosphorylated STAT3，pSTAT3）表達(dá)水平上調(diào)，腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、干擾素（interferon，IFN）-γ、白介素（interleukin，IL）-17 分泌水平均較對照組升高，提示STAT 通路激活上調(diào)炎癥細(xì)胞因子參與了BS 的發(fā)病機(jī)制。由此，本團(tuán)隊創(chuàng)新性應(yīng)用托法替布（tofacitinib，TOF）治療難治性白塞病葡萄膜炎（Beh?et’s uveitis，BU），隨訪24～38 個月；76.9% BU 患者應(yīng)答良好，眼內(nèi)炎癥得到快速而持續(xù)的改善，視力逐步恢復(fù)[18]。

BS 的定義與分型更新

管劍龍[19]重新定義了BS，是以復(fù)發(fā)性口腔潰瘍?yōu)樽畛Ｒ娛装l(fā)癥狀、逐漸伴發(fā)外陰潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑等皮膚黏膜病變?yōu)榛九R床特征，選擇性發(fā)生眼炎、腸潰瘍、主動脈瓣反流、靜脈血栓、動脈瘤、動脈狹窄、關(guān)節(jié)炎或血細(xì)胞減少癥等1～2 個寡器官損害的變異性血管炎。 率先將BS 分為皮膚黏膜型BS、眼BS、腸BS、心臟BS、血管BS、神經(jīng)BS、血液BS和關(guān)節(jié)BS 共8 個臨床表型[19]。

隨著BS 數(shù)據(jù)庫的擴(kuò)大，BS 臨床表型的進(jìn)一步聚類分析， 臨床治療和預(yù)后研究將更進(jìn)一步了解BS 臨床特征的復(fù)雜性和發(fā)病機(jī)制， 提高臨床醫(yī)師早期診斷，分型診斷與個體化治療。