趙東寶

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，上海 200433）

骨質(zhì)疏松癥在風(fēng)濕免疫疾病中十分常見，既有系統(tǒng)性炎癥造成的全身骨丟失，也有局部炎癥導(dǎo)致的骨侵蝕[1]。 骨質(zhì)疏松和骨質(zhì)疏松性骨折嚴(yán)重影響風(fēng)濕病患者的生活質(zhì)量， 也帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年，風(fēng)濕免疫疾病領(lǐng)域和骨質(zhì)疏松領(lǐng)域在基礎(chǔ)和臨床中都有許多重要的研究進(jìn)展，在此作一闡述。

從骨免疫學(xué)到免疫骨質(zhì)疏松學(xué)：免疫細(xì)胞調(diào)控骨代謝機(jī)制新進(jìn)展

自20 世紀(jì)70 年代初Horton 等[2]和Mundy 等[3]對免疫細(xì)胞源性破骨細(xì)胞激活因子的開創(chuàng)性研究證實(shí)骨骼與免疫系統(tǒng)存在密切聯(lián)系， 骨免疫學(xué)（osteoimmunology）逐漸引起專家和學(xué)者的廣泛興趣。作為交叉學(xué)科， 骨免疫學(xué)關(guān)注免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)之間的相互作用， 推動(dòng)了風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究。 隨著研究的深入，Srivastava 等[4]在2018 年提出了免疫骨質(zhì)疏松學(xué)（immunoporosis）的概念， 進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)免疫細(xì)胞在骨丟失過程中的重要影響，是骨免疫學(xué)領(lǐng)域較重要的內(nèi)容之一。

在風(fēng)濕免疫疾病中，免疫細(xì)胞的異?；罨蛞种茖?dǎo)致炎癥過度擴(kuò)大和消退的異常。 在此過程中，參與天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫細(xì)胞對骨細(xì)胞的分化、代謝和死亡都有不同程度的影響。

一、天然免疫

天然免疫系統(tǒng)主要由髓系來源的巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）、單核細(xì)胞、自然殺傷（natural killer，NK） 細(xì)胞、 先天性淋巴細(xì)胞（innate lymphoid cell，ILC）等組成。 在風(fēng)濕免疫疾病中，天然免疫細(xì)胞的激活與機(jī)體炎癥的啟動(dòng)和擴(kuò)大密切相關(guān)。 而破骨細(xì)胞（osteoclast，OC）由髓系來源的天然免疫細(xì)胞融合分化而來，因此OC 的分化與天然免疫密不可分。

病原體相關(guān)分子模式 （pathogen associated molecular pattern，PAMP） 和 損 傷 相 關(guān) 分 子 模 式（damage associated molecular pattern，DAMP） 通過巨噬細(xì)胞和DC 表面的模式識別受體（pattern recognition receptor，PRR），如Toll 樣受體（Toll-like receptor，TLR）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白（nucleotide-binding oligomerization，NOD）樣受體（NODlike receptor，NLR） 及晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）等，激活天然免疫系統(tǒng)，釋放大量炎癥因子，如白介素（interleukin，IL）-1、IL-6、干擾素（interferon，IFN）-γ 和腫瘤壞死因子 （tumor necrosis factor，TNF）-α等。這些炎癥因子能上調(diào)核因子（nuclear factor，NF）-κB 受體激活蛋白配體 （receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的表達(dá)，促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和DC 向OC 分化。 如NOD2 是先天性免疫系統(tǒng)的PRR，能夠通過提高OC 活性氧的產(chǎn)生促進(jìn)骨丟失[5]；TLR 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在OC 不同階段作用不同，雖然在早期抑制了OC 前體的進(jìn)一步分化，但對晚期OC 的存活具有促進(jìn)作用[6]；成骨細(xì)胞（osteoblast，OB） 和OC 凋亡釋放的高遷移率族蛋白B1（high mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1）是較經(jīng)典的DAMP 之一，這一信號的識別導(dǎo)致多種炎癥因子分泌，促進(jìn)OC 的分化和遷移，增加了骨轉(zhuǎn)換的速率[7]。

此外，天然免疫細(xì)胞能量代謝異常也可能促進(jìn)風(fēng)濕病相關(guān)骨質(zhì)疏松的發(fā)生、發(fā)展。 在長期炎癥環(huán)境中，巨噬細(xì)胞需要更多、更快的能量供給以維持其免疫活性，主要表現(xiàn)為糖酵解水平上升，氧化磷酸化水平下降。相似地，在巨噬細(xì)胞向OC 分化過程中，也觀察到葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（glucose transporter，GLUT）1和糖酵解代謝酶表達(dá)上調(diào)， 提示糖酵解水平增加，但研究也指出氧化磷酸化水平上調(diào)能夠促進(jìn)OC的骨吸收能力[8]。因此，在風(fēng)濕免疫疾病中，OC 的能量代謝異常如何影響骨穩(wěn)態(tài)還有待進(jìn)一步研究。

不同類型的巨噬細(xì)胞在骨免疫學(xué)中發(fā)揮不同的作用。 既往研究指出， 促炎表型的巨噬細(xì)胞M1通過破骨形成增加骨吸收，而修復(fù)表型的巨噬細(xì)胞M2 則促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞向OB 分化， 提高礦化骨的形成。 值得注意的是，一種骨組織駐留的巨噬細(xì)胞，稱為osteomacs，發(fā)揮與M2 作用相似的骨保護(hù)作用，有學(xué)者認(rèn)為該細(xì)胞的耗竭影響了骨重塑導(dǎo)致骨丟失[9]。 總體來說，既往研究認(rèn)為M1/M2 比值與骨丟失程度呈正比。 然而，近年來，Huang 等[10]發(fā)現(xiàn)不同于脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）或IFN-γ 誘導(dǎo)的M1 極化，RANKL 誘導(dǎo)的M1 極化具有一定的骨保護(hù)作用。 而Dou 等[11]發(fā)現(xiàn)在雌激素缺乏的情況下，RANKL 可刺激M2 向OC 分化。 上述研究均表明巨噬細(xì)胞的極化受多種因素影響，在骨重塑過程中作用機(jī)制復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究。

除單核巨噬細(xì)胞，其他固有免疫細(xì)胞在炎癥條件下也表達(dá)RANKL，如中性粒細(xì)胞和NK 細(xì)胞，但RANKL 對這些免疫細(xì)胞的確切作用尚不清楚。ILC是近來新鑒定出的一類固有免疫細(xì)胞，主要發(fā)揮啟動(dòng)固有免疫和維持免疫平衡的作用， 分為ILC1、ILC2、ILC17 和ILCreg，與輔助性T（helper T，Th）細(xì)胞具有相似的表型。 最近，一項(xiàng)研究報(bào)道GATA 結(jié)合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）激活的ILC2 在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（collagen-induced arthritis，CIA） 小 鼠 模 型 和 類 風(fēng) 濕 關(guān) 節(jié) 炎（rheumatoid arthritis，RA） 患者中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用， 外周血ILC2 水平與疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)[12]。 Th 細(xì)胞影響骨代謝，可能ILC 也與骨質(zhì)疏松癥之間存在密切聯(lián)系，但仍需深入的研究和剖析。

二、適應(yīng)性免疫

適應(yīng)性免疫系統(tǒng)主要由T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞組成。 在風(fēng)濕免疫疾病中，T 細(xì)胞的分群和活化異常以及B 細(xì)胞產(chǎn)生的大量自身抗體是炎癥信號擴(kuò)大的重要原因。 而研究表明T、B 細(xì)胞是RANKL 和骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）等骨代謝調(diào)節(jié)重要分子的重要來源，且RANKL 敲除的小鼠不僅有骨硬化的表型，還表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞發(fā)育受損和淋巴器官形成缺陷[13]，均表明適應(yīng)性免疫細(xì)胞與骨細(xì)胞之間相互作用。

雖然活化T 細(xì)胞是RANKL 和TNF-α 產(chǎn)生的主要來源之一，但T 細(xì)胞敲除的小鼠骨量并未顯著提升， 提示T 細(xì)胞各亞群對破骨形成的作用不同。研究表明，部分T 細(xì)胞具有骨保護(hù)作用，如Th1 細(xì)胞可分泌少量IFN-γ， 降解TNF 受體相關(guān)因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6），進(jìn)而抑制破骨分化；Th2 細(xì)胞則通過分泌IL-4 和上調(diào)甲狀旁腺激素 （parathyroid hormone，PTH）， 下調(diào)RANKL/OPG 比值；Treg 不僅可以抑制RANKL 和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）的表達(dá)，還能以炎癥因子非依賴的方式抑制肌動(dòng)蛋白環(huán)的形成使OC的生成和活性受到抑制，近來在CD8+的細(xì)胞毒性T細(xì)胞中鑒定出的一種叉頭框蛋白3 （forkhead box protein 3，F(xiàn)oxp3）+CD8+Treg 細(xì)胞同Treg 具有相似的抑制破骨形成作用[25]。 而另一部分T 細(xì)胞則促進(jìn)骨破壞， 如Th17 細(xì)胞分泌IL-17、IL-6 和TNF-α 多種炎癥因子上調(diào)RANKL，促進(jìn)破骨形成，被認(rèn)為是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松最主要的T 淋巴細(xì)胞，在骨質(zhì)疏松癥患者外周血淋巴細(xì)胞分群的研究中已得到證實(shí)；Th9細(xì)胞是最近定義的一種表達(dá)IL-9 的Th 細(xì)胞亞群，而IL-9 參與了Th17 的分化，因此也可能是骨破壞的促進(jìn)因素之一；此外，濾泡Th T 細(xì)胞和NK T 細(xì)胞也可通過炎癥因子分泌的方式促進(jìn)RANKL 的表達(dá)[4]。

B 細(xì)胞作為生產(chǎn)自身抗體的主要細(xì)胞，也對骨代謝有一定影響。 B 細(xì)胞的分化發(fā)育與RANKL、OPG、IL-7 和趨化因子配體12 （chemotactic factor ligand 12，CXCL12）密切相關(guān)。 既往研究表明，IL-7轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出了骨溶解的表型， 而IL-7 受體敲除的小鼠則表現(xiàn)為骨量顯著上升。此外，Pugliese等[15]發(fā)現(xiàn)在體外用RANKL 處理B 細(xì)胞可促進(jìn)B 細(xì)胞向OC 分化[14]，但體內(nèi)譜系追蹤研究并未發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象。 據(jù)此可推測，雖然B 細(xì)胞并不是OC 的前體細(xì)胞，但對OC 分化具有相當(dāng)重要的輔助作用。

從共性到個(gè)性：風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥臨床特征新發(fā)現(xiàn)

骨質(zhì)疏松癥是風(fēng)濕免疫疾病最常見的并發(fā)癥，往往與高炎癥水平、長期制動(dòng)、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）等風(fēng)險(xiǎn)因素密切相關(guān)[1]。 此外，風(fēng)濕免疫疾病可累及全身多系統(tǒng)多臟器，臟器功能的受累也可進(jìn)一步導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。如胃腸道受累帶來的進(jìn)食障礙和吸收不良， 慢性腎功能不全和長期鈣、磷代謝異常導(dǎo)致的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥等[1,16]。這些都是風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的共性特征。近年來，越來越多的臨床研究在揭示不同風(fēng)濕免疫疾病骨丟失的重要臨床特征上有了新發(fā)現(xiàn)。

一、炎性關(guān)節(jié)炎

骨質(zhì)疏松可見于30%～50%的RA 患者,骨折風(fēng)險(xiǎn)比健康對照組高60%～100%[16]。 雖然系統(tǒng)性的炎癥對全身骨骼造成一定程度的影響，但高分辨率外周骨定量CT （peripheral quantitative CT，pQCT）顯示，在RA 中主要是骨皮質(zhì)孔隙的增加導(dǎo)致骨機(jī)械強(qiáng)度的降低，進(jìn)而引起脆性骨折。 提示RA 的骨丟失主要發(fā)生在骨皮質(zhì)，因而股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端更容易發(fā)生骨折。 此外，研究表明抗瓜氨酸化蛋白抗體（anti-citrulline protein antibody，ACPA）是骨質(zhì)疏松的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ACPA 陽性患者骨破壞更顯著[17]。此外， 對于GC 的使用是否會增加RA 患者骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上一直存在爭議。 最新的薈萃研究表明，GC 不影響活動(dòng)期和早期RA 患者的骨密度（bone mineral density，BMD），這可能與較低劑量GC 在RA 中就具有良好的抗炎效果密切相關(guān)。但長期即使是小劑量GC 的應(yīng)用，對RA 及其骨質(zhì)疏松都是弊大于利的。 因此，GC 治療RA 臨床上強(qiáng)調(diào)“能不用，盡量不用；能小劑量，不大劑量；短期用，不長期用”。

由于受累患者多為青年男性，脊柱關(guān)節(jié)炎繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥長期未受到重視。 然而，研究表明長期高炎癥水平引起的系統(tǒng)性骨丟失發(fā)生在疾病早期， 且患者BMD 下降與C 反應(yīng)蛋白水平升高密切相關(guān)。 局部骨髓水腫或骨炎癥使脊柱BMD 下降的風(fēng)險(xiǎn)增高了5 倍[18]。 動(dòng)物模型顯示人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）-B27 作為脊柱關(guān)節(jié)炎重要的遺傳基礎(chǔ)可能發(fā)揮了一定作用， 在HLAB27轉(zhuǎn)基因大鼠中可觀察到骨礦化、BMD 和骨強(qiáng)度顯著下降[19]，但在脊柱關(guān)節(jié)炎患者中HLA-B27是否為骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素尚待進(jìn)一步研究。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是急性炎癥性關(guān)節(jié)炎的典型代表。 雖然GC 和別嘌醇的使用可能增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)， 但孟德爾隨機(jī)分析和多個(gè)大型隊(duì)列研究均表明，血尿酸水平與BMD 和骨折風(fēng)險(xiǎn)增高無相關(guān)性[20]。

二、結(jié)締組織病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡 （systemic lupus erythematosus，SLE） 患者骨量減少的發(fā)生率為25%～74%，而骨質(zhì)疏松發(fā)生率為1.4%～68%，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加2～3 倍[16]。 從全身角度看，SLE 患者的骨丟失主要發(fā)生在松質(zhì)骨， 可能與長期大劑量使用GC 相關(guān)，也與光照減少、 維生素D 缺乏及性激素水平異常密切相關(guān)。 而在關(guān)節(jié)局部， 抗氨基甲酰化蛋白（anticarbamylated protein，antiCarP） 陽性或抗環(huán)瓜氨酸肽 （anticyclic citrullinated peptide antibody，anti-CCP）抗體陽性合并RA 的SLE 患者更易出現(xiàn)侵蝕性關(guān)節(jié)炎[21]。 此外患者5 年間的復(fù)發(fā)次數(shù)和SLE 損傷指數(shù)對BMD 下降和脆性骨折的發(fā)生具有一定的預(yù)測作用[22]。

系統(tǒng)性硬化癥合并骨質(zhì)疏松的患病率可達(dá)23.6%，椎體骨折的患病率約15%，大多數(shù)骨折發(fā)生在胸椎，但具體機(jī)制不明[16]。 系統(tǒng)性硬化癥患者骨丟失的風(fēng)險(xiǎn)因素與SLE 相似，且存在毛細(xì)血管擴(kuò)張的患者松質(zhì)骨評分顯著降低[23]。

目前對干燥綜合征合并骨質(zhì)疏松的研究較少。一項(xiàng)小型的研究表明，絕經(jīng)后原發(fā)性干燥綜合征患者中，骨量減少占32.8%，骨質(zhì)疏松占51.6%，而有脆性骨折病史者僅為4.7%[24]。在干燥綜合征中哪些風(fēng)險(xiǎn)因素對于預(yù)測骨質(zhì)疏松具有臨床價(jià)值，還需更多流行病學(xué)研究。

三、系統(tǒng)性血管炎

巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎的治療非常依賴GC，因此GC誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥 （glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP） 是巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎患者最常見的并發(fā)癥。 研究表明，16%的巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎患者出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加67%[16]。 因此英國風(fēng)濕病學(xué)會的巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎管理指南推薦每例患者接受雙膦酸鹽治療及維持維生素D 和鈣劑的補(bǔ)充。

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體 （antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）與骨質(zhì)疏松的相關(guān)性也得到確證。 瑞典一項(xiàng)前瞻性研究表明AAV 患者骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)是健康對照的4.6 倍[25]。 歐洲血管炎聯(lián)合研究小組的數(shù)據(jù)表明， 在7 年隨訪中14.1%的AAV 患者有骨質(zhì)疏松[26]。

其他類型的血管炎在骨代謝方面的研究較少，然而考慮到血管炎系統(tǒng)受累的廣泛性，需要更多數(shù)據(jù)來評估系統(tǒng)性血管炎中骨質(zhì)疏松和脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素。

從各自為戰(zhàn)到交叉共贏：免疫調(diào)節(jié)重塑骨穩(wěn)態(tài)的循證新證據(jù)

隨著發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，近年來風(fēng)濕病和骨質(zhì)疏松領(lǐng)域均有大量新藥獲批上市，兩個(gè)學(xué)科的交叉對臨床藥物的選擇提出了更高的要求，也是骨免疫學(xué)從基礎(chǔ)研究走向臨床轉(zhuǎn)化的最終體現(xiàn)。近年來，很多臨床研究為風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松的治療策略提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

一、抗風(fēng)濕藥物對骨代謝的影響

傳統(tǒng)合成的改善病情抗風(fēng)濕藥物（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug，csDMARD）對骨質(zhì)的影響，目前僅有針對羥氯喹、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤(methotrexate, MTX)和來氟米特的研究， 大多數(shù)研究表明csDMARD 對BMD 和骨折風(fēng)險(xiǎn)無顯著影響[27]。 需注意的是，部分血液病患者使用大劑量MTX 化療可導(dǎo)致骨丟失， 在RA 患者中MTX 劑量較小， 但長期使用是否造成骨丟失尚需進(jìn)一步研究。

生物DMARD （biological DMARD，bDMARD）對骨質(zhì)的影響很復(fù)雜， 需全面分析。 TNF 抑制劑（TNF inhibitor，TNFi） 對RA 患者的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物具有一定的積極影響，但其能否改善BMD，各研究之間仍存在矛盾[27]。 然而薈萃分析提示，在強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）中使用TNFi，1 年后腰椎BMD 提高5.05%，2 年后提高8.56%[28]。IL-6 受體拮抗劑能夠降低骨轉(zhuǎn)換，且持續(xù)治療2 年能夠提高ACPA 陽性RA 患者的骨量[29]。 抗CD20單抗能夠顯著下調(diào)骨吸收標(biāo)記脫氧吡啶啉，提示其在抑制破骨活性上可能有一定的作用。一項(xiàng)小型研究表明在18 個(gè)月的治療中， 對抗CD20 單抗有應(yīng)答的患者腰椎BMD 顯著上升且髖骨BMD 無明顯下降[30]。 小鼠模型研究顯示，細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）Ig 能夠抑制破骨細(xì)胞分化， 臨床研究則發(fā)現(xiàn)， 相較于TNFi，CTLA-4Ig 治療1 年后RA患者股骨頸BMD 顯著上升[30]。目前尚無抗IL-17 單抗和抗IL-23 單抗對骨量影響的研究。

Janus 激酶抑制劑（Janus kinase inhibitor，JAKi）是最新的靶向合成DMARD （targeted synthetic DMARD，tsDMARD）， 在多種風(fēng)濕免疫疾病中獲得了極佳的抑炎效果。但是在炎性關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中JAKi 對骨量無顯著影響， 這可能與骨細(xì)胞表達(dá)JAK1 并促進(jìn)骨形成有關(guān)。此外，其下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活因子 （signal transducer and activator of transcription，STAT）1 信號通過影響Runt 相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2 （recombinant Runt related transcription factor 2，Runx2）的轉(zhuǎn)錄促進(jìn)成骨[31]，而STAT3 信號則促進(jìn)破骨分化和骨吸收[32]。 因而JAKi 對骨量的影響還需更多臨床研究來揭示。

二、抗骨質(zhì)疏松藥物的免疫調(diào)節(jié)作用

雙膦酸鹽是臨床最常用的抗骨質(zhì)疏松藥物，是抑制破骨的代表藥物。 小型臨床研究顯示，在MTX的基礎(chǔ)上加用唑來膦酸，RA 患者腕骨的骨侵蝕減少61%，使銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的骨髓水腫顯著減少[27]。

由于GIOP 以骨形成減少為主要表現(xiàn)， 作為促進(jìn)成骨的代表藥物，人PTH（human PTH，hPTH）（1～34）能夠顯著提高GIOP 患者腰椎BMD，降低腰椎骨折風(fēng)險(xiǎn)，但研究表明其對骨侵蝕無顯著緩解[33]。

地舒單抗是最新上市的抗RANKL 單抗。 臨床試驗(yàn)證實(shí)，地舒單抗能夠顯著上調(diào)RA 患者的腰椎和髖骨BMD，改善腕骨骨侵蝕，緩解骨髓水腫[34]。但是美國風(fēng)濕病學(xué)會的GIOP 指南仍然指出，需警惕這類藥物可能帶來的免疫效應(yīng)。 事實(shí)上，已有研究指出地舒單抗可能誘發(fā)免疫性肝炎[35]。

綜上，作為涵蓋免疫系統(tǒng)與骨骼系統(tǒng)的交叉研究領(lǐng)域，骨免疫學(xué)和免疫骨質(zhì)疏松學(xué)在風(fēng)濕病繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥中有廣泛的研究基礎(chǔ)。隨著對這類疾病發(fā)病機(jī)制和臨床特征的進(jìn)一步闡明，更多的治療藥物和更合適的治療策略將在臨床中得到應(yīng)用。