徐興陽,徐 寧,李久明,2,3,黃廷廷,于洪翠,王燕楠
(1.內(nèi)蒙古民族大學(xué) 化學(xué)與材料學(xué)院,內(nèi)蒙古 通遼 028043;2.內(nèi)蒙古自治區(qū)高校蓖麻產(chǎn)業(yè)工程技術(shù)研究中心,內(nèi)蒙古 通遼 028043;3.內(nèi)蒙古自治區(qū)天然產(chǎn)物化學(xué)及功能分子合成重點實驗室,內(nèi)蒙古通遼 028043)
癌癥又稱惡性腫瘤,是由于某些原癌基因和抑癌基因的突變,對DNA造成不可挽回的損傷而導(dǎo)致的阻止生長的異常類型?!?020-2026年中國抗腫瘤用藥行業(yè)運行格局及投資策略探討報告》顯示:惡性腫瘤是我國居民的第一大致死因素。由于在各種內(nèi)在和外在因素的影響下,腫瘤的發(fā)生呈直線上升趨勢,所以有關(guān)腫瘤治療的研究也越來越多?,F(xiàn)代治療腫瘤的方法有化療和手術(shù)切除等,但是手術(shù)切除對人體的危害較大,手術(shù)切除過程中可能會發(fā)生意外還會發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移,并且手術(shù)切除對已發(fā)生轉(zhuǎn)移的癌癥治愈后效果差?;煼椒?,副反應(yīng)較大且對人的身體傷害較大,還會引起一些不良反應(yīng),例如:消化道反應(yīng)、胃腸反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)的損傷等[1]。天然活性物質(zhì)在抗腫瘤方面作用顯著,并且具有活性強、低毒、安全性好等優(yōu)勢,因此,從天然產(chǎn)物中尋找具有抗腫瘤活性物質(zhì)成為研究的一大熱門。
凋亡本意為大量減少,而凋亡是細(xì)胞死亡的主要原因,細(xì)胞凋亡是一種程序性細(xì)胞死亡,在細(xì)胞凋亡中受多種抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的影響,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡,細(xì)胞凋亡在腫瘤細(xì)胞的生長和增殖過程中起到重要作用[2]。在細(xì)胞凋亡的作用下,人體能夠自動清除受到損害的細(xì)胞,并且調(diào)控發(fā)育中的細(xì)胞,因此,細(xì)胞凋亡是阻止腫瘤發(fā)生的重要原因,誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡可有效地治療腫瘤[3]。
冬蟲夏草中主要的活性成分是蟲草素,蟲草素具有抗菌、抗腫瘤等功效[4]。劉雯思等[5]采用CCK-8法檢測蟲草素對ACHN細(xì)胞的增殖抑制作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),蟲草素對人腎癌細(xì)胞ACHN有明顯的增殖抑制作用,誘導(dǎo)其凋亡,其機制是抑制AKT磷酸化,從而抑制AKT通路的活性。田學(xué)文等[6]報道稱,蟲草蛋白通過結(jié)合DR3受體并激活樹殼化蛋白酶-8/3促進細(xì)胞凋亡。
鬼臼毒素又叫鬼臼素,是從鬼臼屬植物中分離得到的一種芳基萘類木脂素內(nèi)酯,鬼臼毒素具有抗腫瘤活性[7]。但是鬼臼毒素及其衍生物具有一定的毒性,抑制了鬼臼毒素臨床治療的應(yīng)用,研究人員對鬼臼毒素的化合物結(jié)構(gòu)進行研究修飾,令其毒副作用下降、水溶性差得以改觀[8]。依托泊苷和替尼泊苷是鬼臼毒素的衍生物,被美國食品藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)用于臨床治療癌癥且治療效果良好,能夠分別通過靶向微管蛋白和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ誘導(dǎo)細(xì)胞周期G2/M阻滯和DNA/RNA斷裂[9]。研究發(fā)現(xiàn),鬼臼毒素衍生物應(yīng)用于前列腺癌、睪丸癌等癌癥治療,主要是通過拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ來發(fā)揮抗腫瘤作用[10]。
微管是真核細(xì)胞骨架的重要組成,癌細(xì)胞可以通過有絲分裂無限增殖,所以微管在有絲分裂中作用很大。由于腫瘤細(xì)胞增殖的速度快,而微管的形成能夠促使單體分離,故微管成為治療腫瘤的重要靶點,而微管抑制劑也就成為了一種抗癌藥物[11]。
1979年HORWITZ[12]闡述了紫衫醇的作用機制,通過微管阻滯細(xì)胞分裂,抑制腫瘤細(xì)胞增殖,發(fā)揮抗腫瘤作用。紫杉醇目前已經(jīng)成為一線抗腫瘤藥物,對晚期癌癥治療效果顯著,聯(lián)合MEK抑制劑可以顯著提高治愈率[13]。有絲分裂后,微管重新解聚,多個重要抗癌藥物長春堿、秋水仙素等均是通過阻滯微管重新聚合發(fā)揮抗腫瘤作用[14]。
端粒酶能以自身RNA為模板反轉(zhuǎn)錄成端粒重復(fù)單元加至染色體末端,組織細(xì)胞分裂,使細(xì)胞永生化,致使腫瘤的發(fā)生[15]。大多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有端粒酶活性,通過抑制端粒酶活性,可抑制腫瘤細(xì)胞的生長與增殖。
研究發(fā)現(xiàn),蘆薈大黃素中的酚羥基和蒽醌環(huán),具有抑制端粒酶活性作用,而且還可以抑制腫瘤細(xì)胞生長和增殖[16]。何敏等[17]研究發(fā)現(xiàn)蘆薈大黃素能夠抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞端粒酶hTERT基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達,抑制癌細(xì)胞生長并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。
細(xì)胞周期是一個復(fù)雜的過程,細(xì)胞周期調(diào)節(jié)失控是腫瘤細(xì)胞增殖生長的根本原因。細(xì)胞周期有兩個主要條件是細(xì)胞分裂和DNA合成,大多數(shù)惡性腫瘤存在細(xì)胞周期信號調(diào)控異常的情況,CDKs的激活對于細(xì)胞從G1過渡到S期至關(guān)重要,而細(xì)胞周期蛋白的周期性表達調(diào)控著細(xì)胞周期蛋白的轉(zhuǎn)運,細(xì)胞周期失控,造成腫瘤細(xì)胞的增殖。
欖香烯是姜科植物的提取物,針對大多數(shù)抗腫瘤藥物而言,欖香烯具有毒副作用小且無骨髓抑制反應(yīng)的優(yōu)勢,并且欖香烯對多種腫瘤都有較好的治療效果。實驗表明,欖香烯通過激活MEK3/6-p38通路,使膠質(zhì)瘤細(xì)胞周期停滯于G0/G1期,從而抑制人U87MG膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖[18]。骨髓瘤經(jīng)β-欖香烯處理后,骨髓瘤S期、G2/M期細(xì)胞不同程度下降,實驗證實,β-欖香烯可能阻滯細(xì)胞生長周期于G0/G1期,進而延緩骨髓瘤細(xì)胞增殖速度且加快激活細(xì)胞凋亡速度[19]。欖香烯對肺癌A549細(xì)胞具有較好的抵抗作用,阻滯細(xì)胞進入G2/M期,并誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[20]。
免疫是人類身體的一項機能,人類依靠這種免疫能力,來維持自身的身體健康,一旦免疫功能遭到破壞,人體細(xì)胞受損就會威脅身體健康,所以人體的免疫功能在抵御腫瘤的過程中發(fā)揮著主要作用。當(dāng)人體免疫力正常時,人體的免疫系統(tǒng)就能識別、殺傷并清除體內(nèi)腫瘤細(xì)胞,相反當(dāng)人體免疫力低下時,識別、殺傷和清除能力就會下降。天然物質(zhì)中的活性成分能夠激活免疫細(xì)胞,進而增強人的免疫能力,發(fā)揮抗腫瘤作用。
多糖又叫做多聚糖,多糖廣泛存在于動植物中,含量豐富[21]。在臨床抗腫瘤實驗中發(fā)現(xiàn),多糖的作用機制是通過激活人體的免疫系統(tǒng),增強人體免疫能力,抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。多糖通過激活T、B淋巴細(xì)胞對免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用,具有一定抗腫瘤作用[22]。石學(xué)魁等[23]研究紅花多糖對S180小鼠肉瘤體內(nèi)抗腫瘤活性,結(jié)果顯示當(dāng)藥劑量為40 mg·kg-1時,抑制腫瘤效果最好。同時也證明了紅花多糖具有抗腫瘤作用。秦艽中富含多糖,而多糖又具有廣泛的藥理活性,除了具有抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性外,還可以調(diào)節(jié)免疫能力與抗腫瘤的生物功能[24]。
血管生成在腫瘤的發(fā)展過程中有著非常重要的作用,腫瘤的生長依賴于血管,血管生成與糖尿病、類風(fēng)濕等多種疾病有關(guān),通過阻斷腫瘤血管的生成,切斷腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給,從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此,抑制血管的生成,可以使腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移都得以控制[25]。
白藜蘆醇是一種多酚類化合物,主要存在于葡萄、花生等植物中。白藜蘆醇可抑制多種癌細(xì)胞的生長并抑制細(xì)胞增殖,使癌細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯于S期[26]。據(jù)研究報道,白藜蘆醇對乳腺癌腫瘤的生長有抑制作用,而且可以在乳腺癌TRA中起到作用[27]。研究發(fā)現(xiàn),白藜蘆醇可以通過阻斷Tyr磷酸化下調(diào)VEGF的表達從而抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成[28]。
多藥耐藥機制是大多數(shù)癌癥對化療藥物產(chǎn)生耐藥的主要機制,影響腫瘤的治療其中包括肺癌、乳腺癌等的形成,主要原因是由于腫瘤細(xì)胞具備不受藥物攻擊有效的防護體系[29]。多藥耐藥的形成是由于腫瘤細(xì)胞具備不受藥物攻擊有效的防護體系,耐藥性不同程度的影響著大部分腫瘤患者。
姜黃素是一種天然酚類化合物,實驗發(fā)現(xiàn),姜黃素可以抑制MRP1和mRNA表達,控制蛋白表達量,進而對細(xì)胞毒性藥物產(chǎn)生耐藥性。張洪軍等[30]研究發(fā)現(xiàn),姜黃素可以下調(diào)MDR1、MRP1和MRP5 mRNA的蛋白表達量,增強細(xì)胞的藥物濃度進而逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥。
隨著癌癥發(fā)病率與死亡率的不斷增長,傳統(tǒng)的治療方法還不夠完善,而癌癥本身就是易復(fù)發(fā)的,并且化療產(chǎn)生高毒副作用。天然活性物質(zhì)具有安全、毒副作用小等優(yōu)點,所以從天然物質(zhì)中提取抗腫瘤活性成分也越來越備受到科研者們的關(guān)注。由于天然活性物質(zhì)具有水溶性差、不良反應(yīng)多等問題的發(fā)生,因此研究修飾出更好、低毒性的抗腫瘤藥物,成為當(dāng)代抗腫瘤藥物研究的一大難題。