齊中，程石

首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院普通外科，北京 100070

肝內膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC)是起源于肝內2級膽管至末梢膽管上皮細胞的惡性腫瘤，發(fā)病率占原發(fā)性肝癌的10%～20%[1]，近年來ICC發(fā)病率逐年增加，美國自2000年以來以每年0.6/100 000的速度遞增[2]。ICC作為肝內膽道上皮起源的惡性腫瘤，其獨特的生物學特性異于原發(fā)性肝細胞癌和肝外膽管癌，ICC惡性程度高，預后極差。截至目前，根治性外科手術仍然是治愈ICC的唯一手段，但由于其起病隱匿，只有約35%的病人可行根治性手術[3]，術后5年生存率也僅25%～40%[4]。近年來隨著ICC分子發(fā)病機制的深入研究，化療、局部治療、免疫及靶向治療正在逐步探索中，部分初始不可切除的ICC病人經(jīng)過綜合治療獲得降期甚至R0切除機會，并且綜合治療在術后輔助治療中也取得一定進展。ICC的治療方法已從外科手術過渡到以手術為基石的多學科綜合治療模式。本文就近年來ICC的綜合治療進展及相關爭議進行闡述。

一、外科手術治療

根治性切除目前仍是唯一可能治愈ICC的方式，其理想方式應能保證足夠的手術切緣以達到R0切除，同時殘余肝臟具備足夠的代償能力以免術后出現(xiàn)肝衰竭。但目前手術治療方面爭議點仍較多，關于R0切除定義和是否行常規(guī)淋巴結清掃是其中焦點。ICC的R0切除目前尚無統(tǒng)一標準，其中最具有爭議性話題是切緣距離，而切緣距離是影響ICC預后的重要因素之一[5]。切緣距離不夠造成R1切除，特別是當腫瘤緊鄰重要結構時，因此需要考慮是否聯(lián)合切除。一項研究表明在有經(jīng)驗的醫(yī)學中心，對于合適的病人聯(lián)合大血管切除可以獲得與單純肝切除相同的并發(fā)癥發(fā)生率和長期生存率[4]。而切緣距離過寬將引起術后殘肝體積不足導致肝衰竭，尤以合并肝硬化時為重。如何確定合適的切緣距離仍是目前需要研究的課題。筆者參與的一項國內多中心回顧性研究結果提示寬切緣(≥1 cm)肝切除術可改善單發(fā)ICC病人總生存時間和無病生存期，但合并微血管侵犯時，寬切緣并不能改善預后[6]。

另一爭議熱點為是否常規(guī)進行區(qū)域淋巴結清掃及清掃范圍。筆者曾參與的另一個國內多中心回顧性研究結果顯示，淋巴結轉移是影響ICC病人預后的獨立危險因素，對存在淋巴結轉移的病人行淋巴結清掃十分必要[7]。《2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡肝膽腫瘤臨床實踐指南》及國內《肝內膽管癌外科治療中國專家共識(2020版)》[8]均明確指出了區(qū)域淋巴結清掃的必要性，但對區(qū)域淋巴結清掃范圍仍未統(tǒng)一。考慮到ICC術前影像學檢查淋巴結轉移的假陰性率高，筆者推薦對肝門區(qū)域進行常規(guī)淋巴結清掃，肝十二指腸韌帶骨骼化，切除肝總動脈旁淋巴結，至少到第2站[9]，根據(jù)腫瘤位置決定是否清掃賁門、胃小彎側淋巴結及胰頭后淋巴結。

近年來外科手術技術不斷進步，理念也隨之更新，微創(chuàng)外科技術在ICC治療中得到應用，肝移植的適應證也在ICC治療中得到了放寬，在一項入組21例較晚期ICC病人的研究中，通過6個月吉西他濱和順鉑的聯(lián)合化療，有6例病人獲得肝移植的機會，5年存活率高達83%[10]。但鑒于ICC常很早出現(xiàn)遠處轉移，且近年來受限于供體來源不足，肝移植治療ICC仍存爭議，國內ICC專家共識不推薦其為常規(guī)治療[8]。腹腔鏡ICC根治術盡管可以減少手術時間，縮短住院時間，但受到清掃淋巴結數(shù)目及煙囪效應引起的戳卡孔種植轉移等限制，目前仍在探索當中，尚不能作為常規(guī)治療方式[8，11]。

二、化療

目前膽管癌的一線標準化療方案是吉西他濱加順鉑(GC方案)兩聯(lián)化療。由于ICC發(fā)病率相對較低，專門針對ICC化療的研究較少。近期有研究表明ICC相比于肝外膽管癌對化療更敏感[12]，該研究入組534例膽管癌病人，其中ICC病人109例，86例伴有轉移，經(jīng)過系統(tǒng)性化療，ICC中位無疾病進展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為8.4個月和15.4個月，高于肝外膽管癌。另一項回顧性研究[13]對于74例初始判定不可切除局部進展期ICC病人，經(jīng)過中位6個周期的以吉西他濱為基礎的新輔助化療，39例實現(xiàn)了降期后手術治療，中位OS為24.1個月，與可切除ICC的中位OS(25.7個月)相近，新輔助化療對于進展期不可切除ICC有降期作用，部分降期病人可獲得根治性手術切除機會。

術后ICC病人是否常規(guī)應用全身系統(tǒng)化療也存在爭議。PRODIGE-12/ACCORD-18臨床研究[14]發(fā)現(xiàn)，對于可切除的膽道腫瘤，吉西他濱和奧沙利鉑聯(lián)合化療與未化療組相比，并未延長生存期，術后輔助化療并未獲益。在爭議性較大的BILCAP研究中，ICC亞組43例接受卡培他濱治療，和對照組相比，5年存活率分別為56%和41%，差異無統(tǒng)計學意義[15]。

鑒于系統(tǒng)化療效果不盡如人意，目前研究傾向于聯(lián)合治療。近年來系統(tǒng)化療聯(lián)合局部治療的臨床研究正在逐步開展，部分單臂試驗結果令人鼓舞。Edeline等[16]的一項關于放療栓塞聯(lián)合系統(tǒng)化療的Ⅱ期臨床研究提示，41例一線局部進展期的ICC病人通過聯(lián)合治療，客觀緩解率(ORR)高達39%，中位PFS和OS分別為14個月和22個月，并有9例病人實現(xiàn)了降期，8例病人接受了R0切除。

三、局部治療

鑒于ICC病人中僅有少部分可獲得根治性手術切除機會，即使行根治性手術其術后復發(fā)率也高達50%～79%[8]，采用局部治療就成為不可切除ICC病人治療方式的一個新的替代項。歐洲肝臟病學會推薦局部治療方式包括消融、介入治療和放射治療等[17]，其治療目的是降低腫瘤負荷、緩解癥狀、延長生存期。

消融治療包括射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)和微波消融。RFA在原發(fā)性肝細胞癌中應用廣泛，但在ICC中的研究應用較少報道。一項回顧性研究對比RFA和放化療治療84例早期ICC的療效，結果顯示RFA治療組的5年存活率為17.6%，明顯優(yōu)于放化療組的3.8%，展現(xiàn)了RFA在治療早期ICC中的有效性[18]。故ICC中國專家共識強調RFA在ICC治療中的價值，并建議腫瘤直徑<5 cm、腫瘤數(shù)<3個、不適合肝切除的病人，優(yōu)先使用RFA[8]。目前關于消融治療ICC的報道多為單中心回顧性研究，研究結果也不一致，筆者單位也進行了相關嘗試，初步結果尚滿意，但其確切的療效仍需多中心大樣本臨床研究驗證。

介入治療主要包括肝動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)、肝動脈栓塞放射治療以及肝動脈灌注化療(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)?？紤]到ICC多數(shù)為乏血供狀態(tài)，介入治療控制ICC病灶的效果原則上較弱，但同時其引起肝衰竭、骨髓抑制等嚴重不良反應也少。目前介入治療更多應用于中晚期ICC治療及高危病人術后輔助治療，已有的研究結果顯示其效果優(yōu)于支持治療或者全身化療。國內一項關于巨塊型ICC(最大徑≥10 cm)術后采用TACE治療的回顧性研究，利用傾向性評分匹配分析平衡組間的基線特征，結果顯示對于單發(fā)伴有血管侵犯或多發(fā)的巨塊型ICC病人，術后TACE可改善預后[19]。HAIC在晚期ICC中也有一定降期效果，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的一項Ⅱ期臨床研究顯示，38例無法切除ICC，采用HAIC聯(lián)合化療(吉西他濱加奧沙利鉑)一線治療ICC，中位生存期可達25個月，4例病人獲得降期，接受手術治療[20]。但根治性術后的輔助性介入治療是否真正讓病人獲益、新輔助介入治療是否可將不可切除的ICC轉化為可切除的ICC等仍存爭議。筆者所在中心也嘗試對部分ICC病人術后常規(guī)進行介入治療，效果尚待評定。目前業(yè)界有很多有識之士在進行介入治療的相關臨床試驗，但短期內尚難獲得高級別的可信數(shù)據(jù)，期待這些正在進行的臨床試驗可以獲得可信結果來回答上述爭議。

ICC對放射治療相對不敏感，不可切除的ICC采用放射治療目的是減輕腫瘤負荷、緩解相關癥狀。近年來隨著立體定向放射治療等技術的發(fā)展，放射治療也更多地應用于ICC的治療中。一項多中心單臂Ⅱ期研究采用外照射放療及大劑量低分割質子治療等放療手段聯(lián)合同步化療治療37例局部晚期ICC，2年的局部控制率為94.1%，2年的總體存活率為46.5%[21]。但國內一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的傾向性評分匹配研究ICC病人手術治療與術后聯(lián)合放療的療效對比，結果提示ICC病人手術后輔助放療相比于手術治療并不會延長病人生存時間[22]。鑒于目前關于ICC放療療效的多中心前瞻性臨床研究較少，其聯(lián)合同步化療用于晚期ICC臨床治療的確切獲益仍存爭議[23]。

四、精準靶向治療

目前針對ICC的藥物靶點的研究正方興未艾。隨著二代測序技術的發(fā)展及精準治療理念的普及，ICC的可作用靶點被不斷發(fā)掘。目前已知在ICC中存在FGFR、IDH1、BRAF等基因突變，其中IDH1在ICC中的突變率可達到14%，F(xiàn)GFR2的突變率為11%～45%[24]。自首個被美國FDA批準用于治療ICC的靶向藥物FGFR受體抑制劑培米加替尼(Pemigatinib)上市以來，分子靶向治療已成為ICC治療的新熱點。當前對于ICC研究最多的靶點為FGFR融合，最常見融合位點為FGFR2-BICC1[25]。已有多個Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗報告對FGFR2 融合的ICC病人使用FGFR抑制劑，如Pemigatinib、厄達非替尼(Erdafitinib)等能取得一定療效，其ORR為18.8%～35.5%，平均PFS約為6個月[25-26]。ICC另一種常見的突變?yōu)镮DH1突變。在一項既往化療進展的晚期膽管癌Ⅲ期多中心隨機雙盲試驗中，采用針對IDH1的抑制劑Ivosidenib治療，發(fā)現(xiàn)Ivosidenib相比于安慰劑能顯著延長PFS(2.7個月比1.4個月，HR=0.37，P<0.01)，但存在腹水等較嚴重并發(fā)癥[27]。

五、免疫治療

近年來，以程序性死亡蛋白-1(PD-1)/程序性死亡蛋白配體-1(PD-L1)抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑在多種腫瘤中取得較好的療效，美國FDA批準了至少10個PD-1抑制劑和3個PD-L1抑制劑上市以治療多種腫瘤[28]。目前已發(fā)現(xiàn)約30%的ICC中存在PD-L1表達[29]，但在針對ICC的單藥免疫治療臨床試驗中發(fā)現(xiàn)療效較差[30-31]。

由于ICC免疫治療單藥療效差，目前ICC免疫治療策略傾向于采用聯(lián)合治療，包括聯(lián)合化療、放療、靶向治療、其他類型免疫檢查點抑制劑如CTLA-4等[28]。目前已開展多個關于免疫治療聯(lián)合其他治療的臨床試驗，目前已被美國FDA批準的聯(lián)合治療方案僅限于免疫聯(lián)合化療、抗血管生成抑制劑及CTLA-4。一項韓國的多隊列、開放標簽的單中心Ⅱ期臨床研究中，采用GC方案聯(lián)合免疫檢查點抑制劑度伐利尤單抗±Tremelimumab治療不可切除或復發(fā)膽管癌病人，結果提示度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案可取得中位PFS 11.0個月，中位OS 18.1個月的較好療效[32]。而基于此研究結果的全球首個Ⅲ期隨機雙盲度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案一線治療晚期膽道癌的臨床研究TOPAZ-1也正在進行中，階段性試驗數(shù)據(jù)提示療效尚可。當前關于ICC的免疫治療及免疫聯(lián)合治療方案多為小樣本及個案報道，缺乏大樣本、高質量的前瞻性隨機對照研究以證實。而如何選擇不同種類的免疫檢查點抑制劑、免疫檢查點抑制劑的療程、采用何種聯(lián)合治療方式、免疫檢查點抑制是否可以作為ICC術后的常規(guī)輔助治療仍存在爭議，而免疫檢查點抑制治療帶來的各種相關不良反應也隨著近幾年較多應用而引起業(yè)界重視。

綜上，當前ICC發(fā)病率有上升趨勢，盡管外科根治性手術切除依然是ICC獲得治愈的唯一方式，但術后療效依然較差。隨著近年來對ICC分子發(fā)病機制的深入研究和治療理念的進步，以外科手術為基石的綜合治療模式已逐步深入人心，并取得了一定的療效和進步，但仍存諸多爭議，包括外科R0切除術的定義、是否術中常規(guī)清掃淋巴結、晚期ICC綜合治療方案的選擇及轉化治療后手術時機的抉擇，術后是否常規(guī)應用輔助治療及輔助治療方案等。上述爭議仍需多中心、大樣本、前瞻性的臨床研究來解決。應該強調的是無論采用哪種綜合治療方案，結合病人具體病情進行個體化的治療，讓病人真正獲益是唯一方向。

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