周少來，周儉

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院 肝腫瘤外科，上海 200032）

原發(fā)性肝癌（以下簡稱“肝癌”）主要包括肝細(xì)胞癌和肝膽管細(xì)胞癌，是最常見的惡性腫瘤之一，位居全球惡性腫瘤發(fā)病第6 位、腫瘤致死病因第4位[1]。由于肝癌缺乏特異性的早期標(biāo)志物，多數(shù)患者確診時已進入晚期，生存時間只有6個月[2]。手術(shù)切除是肝癌的首選治療方式，但術(shù)后的肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一直是影響患者生存時間的主要原因。所以，肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的防治成為臨床診療中亟待解決的難題。

1 肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的機制研究

腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機制復(fù)雜，包括基因突變、腫瘤免疫、代謝異常等。相關(guān)分子可為臨床腫瘤分期、治療方案選擇提供重要指標(biāo)，也可為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供靶點，同時為新的治療方案開發(fā)提供理論基礎(chǔ)。

基因突變是腫瘤發(fā)生的驅(qū)動因素，與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。近二十年，二代測序技術(shù)日益成熟，越來越多的腫瘤相關(guān)突變基因被認(rèn)識，如TERT、CTNNB1、TP53等[3-5]。通過對原發(fā)和復(fù)發(fā)腫瘤組織進行外顯子測序，發(fā)現(xiàn)基因突變不僅是腫瘤擴散的初始驅(qū)動因素，而且貫穿腫瘤復(fù)發(fā)的全過程[6]。令人驚喜的是，常見于其他腫瘤類型的突變基因類型在肝臟腫瘤中的功能被進一步認(rèn)識，如KRAS[7-8]。

肝臟作為人體的重要免疫器官，其特有的血液供應(yīng)解剖結(jié)構(gòu)，使其免疫細(xì)胞構(gòu)成更為復(fù)雜。在腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞的相互作用下，形成特有的免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境。免疫抑制性腫瘤免疫微環(huán)境保護腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，從而促進腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。研究表明，腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制性功能的中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可相互作用，通過激活STAT3促進腫瘤的進展和遠處轉(zhuǎn)移[9]。

正常細(xì)胞依靠糖酵解-三羧酸循環(huán)-氧化磷酸化途徑供能，而腫瘤細(xì)胞即使在有氧條件下也依靠糖酵解作為主要產(chǎn)能途徑，即“Warburg效應(yīng)”。研究發(fā)現(xiàn)多種糖酵解酶參與腫瘤細(xì)胞進展，且與肝癌預(yù)后不良相關(guān)[10-11]。而除糖酵解外，氨基酸代謝、脂質(zhì)酸代謝等因素也可參與腫瘤惡性行為的調(diào)節(jié)[12-13]。

然而肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移往往是多因素綜合作用的復(fù)雜過程，更深層次的機制研究可為臨床診療提供指導(dǎo)，實現(xiàn)從既往的單藥治療逐步到多藥聯(lián)合治療，為提高患者生存率帶來希望。

2 肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床研究

2.1 肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素

研究表明，肝癌手術(shù)后AFP、脈管癌栓、HBVDNA載量、腫瘤數(shù)目、腫瘤大小、腫瘤包膜是否完整等是肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素[14-15]。微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指在顯微鏡下在內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團，MVI是預(yù)測肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)[16]。在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2022 年版）》中，M0、M1（低危組）患者術(shù)后推薦可密切隨訪，M2（高危組）患者術(shù)后建議行輔助治療[17]。

2.2 實驗室檢測

肝癌患者術(shù)后應(yīng)每3～6 個月門診隨訪，評估術(shù)后肝功能恢復(fù)情況。定期隨訪甲胎蛋白（AFP）、CA199、癌胚抗原（CEA）、異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）。有研究表明，PIVKA-Ⅱ?qū)υ缙诟伟┑脑\斷較AFP靈敏度更高，并且可作為MVI的預(yù)測性生物標(biāo)志[18-20]。同時，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合較單一腫瘤標(biāo)志物檢測對肝癌患者的術(shù)后生存和復(fù)發(fā)具有較高的判別能力[21]。

隨著液體活檢技術(shù)及分子診斷的成熟，血循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、7 種microRNA檢測[22]等也可以作為腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)。我國肝癌患者大多既往有乙型肝炎病毒感染史，研究顯示規(guī)范的術(shù)后抗病毒治療可以通過減少腫瘤復(fù)發(fā)和延遲病毒對肝臟的損害從而提高肝切除術(shù)后患者的生存率[23]。

2.3 影像學(xué)檢查

肝臟彩色多普勒超聲是臨床常用的無創(chuàng)性檢查方式，適用于肝癌患者術(shù)后定期隨訪。對于血液腫瘤指標(biāo)檢測異常，而超聲檢查陰性或肝臟內(nèi)提示可疑結(jié)節(jié)的患者，可根據(jù)患者實際情況行肝臟超聲造影、增強CT、增強MRI檢查。其中MRI檢查對于腫瘤最大徑≤2.0 cm肝癌的檢出率和診斷靈敏度高于增強CT[24]。對患者腫瘤的分期、再分期和療效評價可使用正電子發(fā)射計算機斷層成像（PET-CT）技術(shù)，通過一次檢查能夠全面評價有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠處器官的轉(zhuǎn)移[25]。

3 肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的預(yù)防

為降低肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，在保留足夠的正常功能肝臟體積的前提下，建議行根治性手術(shù)切除。根治性手術(shù)切除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝靜脈、門靜脈、膽管以及下腔靜脈肉眼未見癌栓；（2）無鄰近臟器侵犯，無肝門淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移；（3）肝臟切緣距腫瘤邊界≥1 cm；如切緣＜1 cm，則切除肝斷面，組織學(xué)檢查無腫瘤細(xì)胞殘留，即切緣陰性。在手術(shù)方式的選擇上，對于伴有MVI的患者，解剖性切除相對于非解剖性切除的局部復(fù)發(fā)率更低[17]。

圍手術(shù)期評估肝癌復(fù)發(fā)高?；颊?，術(shù)后可行輔助性治療，如TACE。既往有肝炎病史的患者術(shù)后繼續(xù)服用抗病毒藥物（如恩替卡韋），并隨訪HBVDNA。定期門診復(fù)查肝功能、腫瘤指標(biāo)（AFP、CEA、CA199）、PIVKA-Ⅱ，肝臟彩色多普勒超聲，必要時行肝臟超聲造影、增強CT、增強MRI。每年行肺部CT檢查，監(jiān)測術(shù)后是否有遠處轉(zhuǎn)移。若檢查結(jié)果較之前提示異常，可縮短隨訪周期，必要時再次行手術(shù)治療或采取經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）等。

4 肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療

4.1 傳統(tǒng)腫瘤治療方案

外科手術(shù)是原發(fā)性肝癌的首選治療方式，適用于肝臟儲備功能良好的早期患者（CNLC Ⅰa期、Ⅰb期和Ⅱa期）。對于肝癌復(fù)發(fā)患者仍首選外科手術(shù)治療。研究表明，對于復(fù)發(fā)性肝癌選擇外科手術(shù)切除是一種有效且安全的治療方案，對延長患者生存期有益[26]。

消融治療是對腫瘤病灶靶向定位，局部采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的一類治療手段，具有對肝功能影響少、創(chuàng)傷小、療效確切的特點。部分肝癌患者肝內(nèi)有多個病灶，在全面評估保留足夠的剩余肝臟體積前提下，對較大病灶施行手術(shù)切除，同時術(shù)中對較小病灶行消融治療。若患者合并遠處轉(zhuǎn)移灶，可在超聲、CT等引導(dǎo)下對腫瘤轉(zhuǎn)移灶行消融治療。

介入治療方式包括TACE與單純經(jīng)肝動脈放射栓塞術(shù)（TAE），作為肝癌最常用的非手術(shù)治療方法之一，適用于無法行手術(shù)切除的肝癌，以及肝癌手術(shù)切除前的輔助治療。對于具有高危復(fù)發(fā)因素的患者（包括腫瘤多發(fā)、術(shù)后腫瘤標(biāo)志物未降至正常范圍等），術(shù)后也可常規(guī)行輔助性TACE治療，降低患者術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)率，延長患者生存時間。

近幾年，肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）逐漸受到關(guān)注與重視。HAIC即通過經(jīng)皮穿刺置管于靶（肝）動脈進行長時間持續(xù)性灌注化療藥物，其相較于全身靜脈化療而言，提高了局部藥物濃度和腫瘤對藥物的攝取率，并將全身毒性降至最低。與TACE異位栓塞相比，HAIC給藥更符合藥代動力學(xué)要求，有效避免栓塞綜合征及異位栓塞等不良事件。目前我國HAIC大多采用FOLFOX方案且用于晚期肝癌的治療。隨著靶向和免疫藥物納入晚期肝癌的治療，出現(xiàn)了許多HAIC聯(lián)合靶免藥物治療晚期肝癌的研究，但這些聯(lián)合治療是否有效尚存在爭議。鑒于缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，目前在各類指南中還未推薦HAIC作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

4.2 腫瘤系統(tǒng)治療方案

肝癌患者初期多無癥狀，發(fā)現(xiàn)時已發(fā)生轉(zhuǎn)移，錯過早期手術(shù)治療時機。分子靶向藥物治療、免疫治療等系統(tǒng)治療方案的出現(xiàn)，為中晚期肝癌患者生存時間的延長帶來希望。《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2022年版）》推薦了系統(tǒng)抗腫瘤治療的適應(yīng)證：（1）CNLC Ⅲa、Ⅲb期肝癌患者；（2）不適合手術(shù)切除或TACE治療的CNLC Ⅱb期肝癌患者；（3）TACE治療抵抗或TACE治療失敗的肝癌患者[17]。

分子靶向治療是通過特異性阻斷腫瘤細(xì)胞信號的傳導(dǎo)、阻止腫瘤血管生成的潛在靶點，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞進展的作用。2008 年索拉非尼（Sorafenib）的出現(xiàn)打破了肝癌無藥物治療的局面，可在一定程度上延長中晚期肝癌患者的生存時間[27]。2018 年肝癌又一個一線治療藥物侖伐替尼（Lenvatinib）出現(xiàn)，臨床試驗證實其較索拉非尼客觀緩解率更高[28]。另外，一種新型多激酶抑制劑多納非尼（Donafenib）在我國也已被批準(zhǔn)用于晚期肝癌的治療，多納非尼在改善患者生存方面優(yōu)于索拉非尼，且安全性和耐受性更好[29]。近年來腫瘤免疫治療成為研究的熱點，為肝癌的治療提供更有希望的前景。當(dāng)前，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合大分子抗血管生成藥物已用于一線治療晚期肝癌臨床試驗并取得成功，如“Atezolizumab+Bevacizumab”、“Sintilimab+IBI305”[30-31]。

臨床單一用藥較易出現(xiàn)無反應(yīng)或產(chǎn)生耐藥性，聯(lián)合用藥的治療方案逐步進入研究者視野并獲得肯定?！对l(fā)性肝癌診療規(guī)范（2022年版）》推薦肝癌一線系統(tǒng)用藥：阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類似物等，適用于未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌患者[17]。對于既往使用過一線系統(tǒng)性抗腫瘤藥物治療失敗或不可耐受的晚期肝癌患者，可推薦二線用藥如瑞戈非尼、阿帕替尼、卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗等[17]。

既往根據(jù)臨床經(jīng)驗，將肝癌復(fù)發(fā)分為早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)，其中早期復(fù)發(fā)是指在肝癌術(shù)后2年內(nèi)復(fù)發(fā)，占總體復(fù)發(fā)病例數(shù)的70%以上，通常被認(rèn)為和原發(fā)瘤的肝內(nèi)微轉(zhuǎn)移灶密切相關(guān)，具有生長快、惡性程度高、對治療不敏感等特點[32-33]。晚期復(fù)發(fā)是指肝癌術(shù)后2 年后復(fù)發(fā)的腫瘤，通常被認(rèn)為是新發(fā)的腫瘤[32-33]。筆者所在團隊最近通過全基因組測序技術(shù)，將早期復(fù)發(fā)腫瘤分為兩種類型：二次復(fù)發(fā)（de novo recurrence）和祖系復(fù)發(fā)（ancestral recurrence）[34]。二次復(fù)發(fā)與原發(fā)腫瘤病灶共有突變比率低，預(yù)后較好，建議行手術(shù)切除或肝移植手術(shù)；祖系復(fù)發(fā)與原發(fā)腫瘤共有突變比率高，患者預(yù)后差，建議行介入或分子靶向治療，結(jié)果也已通過更大樣本隊列的驗證[34]。由此可見，肝癌患者病情復(fù)雜，需臨床醫(yī)師根據(jù)患者病情再評估，從而選擇手術(shù)切除、消融治療、介入治療、系統(tǒng)治療等單一或聯(lián)合的個性化治療方案。

5 問題與展望

復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是所有腫瘤防治共同面臨的難題。結(jié)合患者影像學(xué)、病理診斷、臨床檢驗等資料，對于肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高危患者采取單一的手術(shù)切除效果往往有限。肝癌的靶向、免疫藥物的出現(xiàn)為臨床醫(yī)師治療方案的制定提供了更多的選擇，多種方案聯(lián)合可以提高臨床防治效果。在臨床醫(yī)師、基礎(chǔ)研究人員等的積極配合下，相信將會開發(fā)出更為有效的防治方案，最終造福肝癌患者。