王宗琰，顧方明

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝外三科，上海 200433）

原發(fā)性肝癌（主要指肝細(xì)胞肝癌，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一[1]。根治性手術(shù)目前仍然肝癌最常用且最有效的治療方式，但面臨的主要問題是，HCC術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%[2]。肝癌復(fù)發(fā)后的治療選擇顯著影響患者的預(yù)后。目前針對肝癌復(fù)發(fā)的預(yù)防及后續(xù)治療的高水平研究較少，臨床多根據(jù)原發(fā)性肝癌的診療指南進(jìn)行復(fù)發(fā)肝癌的治療，近年來靶向藥物治療及免疫檢查點抑制劑治療成為復(fù)發(fā)肝癌治療的熱點，結(jié)合介入治療、放射治療在具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者術(shù)前新輔助治療、中晚期肝癌術(shù)前降期治療及術(shù)后輔助治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)領(lǐng)域，得到了廣泛的應(yīng)用和研究。同時，三維可視化重建技術(shù)、聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）及門靜脈栓塞（PVE）等技術(shù)的進(jìn)步使大量無法手術(shù)或切緣不佳的患者獲得可觀的療效，使切緣為本的手術(shù)治療理念得以進(jìn)步和發(fā)展，也為肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的防治帶來了機(jī)遇和挑戰(zhàn)?，F(xiàn)結(jié)合當(dāng)前的研究進(jìn)展和海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院的臨床經(jīng)驗，對原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療進(jìn)行總結(jié)。

1 原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的定義及影響因素

原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)是指行根治性手術(shù)治療后再次發(fā)現(xiàn)的肝癌病灶，根據(jù)復(fù)發(fā)位置可以分為肝內(nèi)復(fù)發(fā)和肝外復(fù)發(fā)，肝外復(fù)發(fā)即為轉(zhuǎn)移；根據(jù)復(fù)發(fā)的時間可以分為早期復(fù)發(fā)和晚期復(fù)發(fā)[3]。一般將術(shù)后2 年內(nèi)的復(fù)發(fā)稱為早期復(fù)發(fā)，多由術(shù)前或術(shù)中發(fā)生的微小轉(zhuǎn)移、術(shù)后微小殘余灶繼續(xù)生長或通過肝內(nèi)血運(yùn)播散形成的病灶[4]。早期復(fù)發(fā)的患者總體預(yù)后相比晚期復(fù)發(fā)更差，二次手術(shù)的效果也不佳，治療方法以局部治療聯(lián)合全身治療治療為主。術(shù)后2 年以后的復(fù)發(fā)稱為晚期復(fù)發(fā)，多在肝臟反復(fù)炎癥及肝硬化纖維化的基礎(chǔ)上由正常肝細(xì)胞再次惡變所致[5]，治療方法多傾向于再次手術(shù)。不同類型的肝癌復(fù)發(fā)對患者預(yù)后的預(yù)判、臨床治療的決策影響顯著。一般認(rèn)為肝癌的腫瘤特征、肝臟基礎(chǔ)特征以及術(shù)中操作與肝癌復(fù)發(fā)密切相關(guān)，其中腫瘤特征和術(shù)中操作一般被認(rèn)為是早期復(fù)發(fā)的影響因素，而肝臟基礎(chǔ)特征是晚期復(fù)發(fā)的影響因素。

2 原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防

2.1 術(shù)前的輔助治療

術(shù)前輔助治療包括術(shù)前保肝治療、抗病毒治療、術(shù)前TACE、術(shù)前應(yīng)用靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療等。有研究報道術(shù)前的高HBV DNA載量、肝硬化、肝功能異常是影響患者的預(yù)后危險因素，高HBV水平、HBeAg陽性及乙肝病毒再激活是乙肝相關(guān)肝癌復(fù)發(fā)的獨立危險因素[6-7]。術(shù)后長期抗病毒治療可顯著降低肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的幾率[8]，顯著改善患者的預(yù)后。另外，研究表明術(shù)前高HBV水平還是術(shù)后肝功能衰竭的獨立危險因素[6]。因此對于術(shù)前HBV DNA水平較高、肝功能異常的患者，我中心的臨床經(jīng)驗是，先接受抗病毒及保肝治療，待肝功能好轉(zhuǎn)、病毒載量顯著下降后，再行手術(shù)治療，術(shù)后患者終身接受抗病毒治療。

對于可切除肝癌的術(shù)前輔助治療爭議較多，總體上進(jìn)展不大，對于腫瘤分期較早的患者，手術(shù)切除就已經(jīng)能夠獲得較好的預(yù)后；部分患者在術(shù)前輔助治療期間出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或肝功能惡化，反而預(yù)后不佳。對于術(shù)前行輔助TACE，不同于降期治療，研究表明患者無法獲益，甚至可能因腫瘤轉(zhuǎn)移和肝衰竭失去手術(shù)機(jī)會[9]。也有報道對于存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的非早期肝癌患者，例如伴有門靜脈癌栓的可手術(shù)切除的患者，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)治療比單純手術(shù)獲益更多[10]。我中心臨床經(jīng)驗，對于合并門靜脈癌栓的肝癌患者，無論直接手術(shù)還是聯(lián)合放療后手術(shù)，效果都差強(qiáng)人意，早期復(fù)發(fā)概率大；而術(shù)前介入+免疫+靶向治療或者放療+免疫+靶向三聯(lián)治療，待癌栓壞死或腫瘤降期后，再行手術(shù)治療的效果較直接手術(shù)或聯(lián)合放療后手術(shù)顯著改善。

近年來，免疫檢查點抑制劑治療是繼外科手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療之后的又一種新興治療選擇，其在肝癌的術(shù)前輔助治療也成為近期研究的熱點。我中心也在進(jìn)行一些多中心的臨床研究，以我中心目前的經(jīng)驗，術(shù)前新輔助治療應(yīng)根據(jù)患者的一般情況、腫瘤分期、肝臟功能儲備、個人意愿等情況，精準(zhǔn)化、個體化定制治療方案。盲目施展術(shù)前新輔助治療可能加重患者肝臟負(fù)擔(dān)，惡化肝臟功能，對于合并多發(fā)子灶、門靜脈癌栓、腫瘤邊界不清、多發(fā)腫瘤3 個以上的有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者，為了避免早期復(fù)發(fā)，建議行介入+免疫+靶向治療或放療+免疫+靶向三聯(lián)治療，待腫瘤大部分壞死或腫瘤降期后，再評估手術(shù)治療方案。另一方面，術(shù)前接受免疫檢查點抑制劑治療，患者有腫瘤超進(jìn)展的風(fēng)險，可能因此失去手術(shù)機(jī)會，部分患者甚至在用藥早期出現(xiàn)免疫性肺炎、免疫性皮膚病等嚴(yán)重并發(fā)癥，需謹(jǐn)慎開展。

2.2 手術(shù)過程中的細(xì)節(jié)控制

為了減少可能的腫瘤殘留及衛(wèi)星灶，在常規(guī)增強(qiáng)MRI或CT檢查外，術(shù)前應(yīng)行B超檢查；若發(fā)現(xiàn)可疑占位，必要時可行普美顯MRI以防出現(xiàn)可能遺漏的腫瘤病灶[11-13]。在手術(shù)中應(yīng)避免擠壓腫瘤及術(shù)中大出血[14]，對于較大的腫瘤病灶，特別是侵犯膈肌者，建議行前入路肝切除[15]。對于預(yù)估手術(shù)可能大出血的患者，應(yīng)選擇合適的阻斷方法如行入肝血流阻斷、半肝血流阻斷、全肝血流阻斷等[16]。建議行術(shù)中超聲，進(jìn)一步排查術(shù)前影像檢查未見的可疑子灶、癌栓，以及明確腫瘤與重要組織結(jié)構(gòu)的關(guān)系，制訂手術(shù)方式、路線以確保滿意的切緣[17]。對于解剖性切除和非解剖性切除尚有爭議，我中心的臨床經(jīng)驗和相關(guān)研究認(rèn)為，切除方式并不影響患者的預(yù)后，但要求保證寬切緣。切緣大小與腫瘤復(fù)發(fā)關(guān)系密切：位于中肝葉的大腫瘤，由于殘肝體積無法保證滿意切緣，比較容易在切緣的地方早期復(fù)發(fā)。既往研究也有報道，對于合并微血管癌栓的肝癌患者，若切緣大于1 cm，肝癌復(fù)發(fā)率顯著低于切緣小于1 cm的患者[18]。因此，對于因腫瘤位置不佳、腫瘤較大、需切除較多肝臟進(jìn)而可能引起術(shù)后肝功能衰竭的患者，可以選擇一期行APPLS及PVE治療，二期再切除腫瘤[19]。近年來，三維可視化重建及肝臟體積測算技術(shù)的進(jìn)步，也使精準(zhǔn)計算剩余肝臟體積及規(guī)劃手術(shù)路徑得以實現(xiàn)，越來越多的患者因此獲益。

2.3 術(shù)后的輔助治療

術(shù)后輔助治療（如TACE、靶向治療等）能否改善肝癌患者的預(yù)后存在較多爭議，有研究表明，對不存在高危復(fù)發(fā)因素的肝癌患者采取不恰當(dāng)?shù)妮o助治療，并不能改善患者預(yù)后，甚至可能惡化肝臟功能，引發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移，影響長期預(yù)后[20]。也有研究報道，對于合并微血管癌栓等存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的肝癌患者，術(shù)后輔助性介入治療（TACE）可以改善預(yù)后[21]。然而我中心及部分外科醫(yī)師并不認(rèn)可該觀點，我們認(rèn)為，只有當(dāng)明確見到腫瘤病灶或者腫瘤指標(biāo)如甲胎蛋白長期無法降至正常水平，才需要行TACE治療；對于腫瘤指標(biāo)正常、影像學(xué)未見明確病灶的肝癌患者，無需行預(yù)防性介入治療。

近年來，靶向藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于晚期肝癌的治療，但是對于肝癌術(shù)后的輔助治療尚有爭論。Bruix等[22]的Ⅲ期臨床試驗顯示，索拉菲尼用于肝癌術(shù)后的輔助治療，對于患者的復(fù)發(fā)和生存并無顯著改善。Han等[23]的一項回顧性病例對照研究表明，肝移植術(shù)后輔助性侖伐替尼治療，對于存在高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的HCC患者可以顯著改善無瘤生存率，降低腫瘤復(fù)發(fā)率。可手術(shù)的非早期肝癌患者較早期肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率要高，因此建議，此類患者術(shù)后可以接受靶向藥物治療預(yù)防復(fù)發(fā)[24]。術(shù)后靶向藥物治療的持續(xù)時間，不同中心標(biāo)準(zhǔn)不一，我中心建議以6個月為佳。近來阿替麗珠聯(lián)合貝伐單抗（“T+A”聯(lián)合療法）在治療晚期肝癌的療效得到肯定，其用于肝癌術(shù)后輔助治療的臨床研究正在進(jìn)行中[25]。此外，大量PD-1單藥或聯(lián)合其他輔助治療的臨床試驗也正在積極進(jìn)行中，我中心臨床經(jīng)驗，建議在多學(xué)科協(xié)作指導(dǎo)下謹(jǐn)慎展開術(shù)后免疫檢查點抑制劑的輔助治療。

3 肝癌復(fù)發(fā)后的治療

3.1 一般評估

復(fù)發(fā)性肝癌的治療，多根據(jù)原發(fā)性肝癌診療指南[3]并結(jié)合臨床經(jīng)驗。近年來，國內(nèi)單中心和科技部提出了肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療專家共識[26]。在選擇治療方式前，除了充分了解腫瘤情況，還需要對患者年齡、心理狀態(tài)、手術(shù)區(qū)域、初次手術(shù)時離斷的主要血管、肝臟儲備功能、肝臟剩余體積、肝硬化程度、門靜脈高壓伴食管胃底靜脈曲張程度、腹腔粘連、心肺功能等情況進(jìn)行仔細(xì)評估[27-29]。大量研究表明，影響復(fù)發(fā)性HCC預(yù)后的主要因素包括至復(fù)發(fā)時間（time to recurrence，TTR），腫瘤復(fù)發(fā)形式（單純肝內(nèi)復(fù)發(fā)、肝內(nèi)合并肝外復(fù)發(fā)、單純肝外復(fù)發(fā)），復(fù)發(fā)后治療選擇（手術(shù)、消融、介入、靶向治療等），是否合并血管癌栓，以及復(fù)發(fā)腫瘤的大小和數(shù)量等[30-32]。

3.2 手術(shù)治療

對于早期的預(yù)期治療效果較好的復(fù)發(fā)性肝癌，多采用手術(shù)治療、肝移植及消融治療。再次手術(shù)是早期復(fù)發(fā)性HCC的主要治療方法，據(jù)報道復(fù)發(fā)性HCC行再次手術(shù)治療，患者5 年生存率可以達(dá)到35.2%～72.0%，明顯優(yōu)于接受TACE治療的患者[32]。對于孤立性、可切除的肝外復(fù)發(fā)病灶，手術(shù)切除同樣可以獲益。Yoh等[33]研究表明，與接受非手術(shù)治療的患者相比，手術(shù)治療可以顯著改善肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者的預(yù)后；即使患者合并肝外轉(zhuǎn)移，手術(shù)治療也可以獲益。我中心臨床經(jīng)驗是，可以手術(shù)的患者都建議首選手術(shù)治療。研究表明，即使一些既往認(rèn)為是手術(shù)禁忌或效果欠佳的患者，通過精準(zhǔn)篩選，也可以獲得手術(shù)切除并取得不錯療效，例如部分復(fù)發(fā)性HCC合并門靜脈癌栓[34-35]、復(fù)發(fā)性HCC伴膽管癌[36-37]、復(fù)發(fā)性HCC伴腔靜脈癌栓[38]、復(fù)發(fā)性HCC伴中、重度脾大脾功能亢進(jìn)的患者[39]。

隨著三維可視化重建技術(shù)的進(jìn)步，臨床醫(yī)師在術(shù)前評估時可以立體化腫瘤與門靜脈、肝靜脈等重要管道的結(jié)構(gòu)關(guān)系，預(yù)手術(shù)演示，計算肝臟剩余體積，以減少術(shù)后肝衰竭的發(fā)生，甚至因此使一些原本認(rèn)為無法手術(shù)切除的患者得到手術(shù)機(jī)會[40]。以往認(rèn)為復(fù)發(fā)性HCC是腹腔鏡手術(shù)的禁忌，近期相關(guān)研究表明，腹腔鏡手術(shù)治療復(fù)發(fā)性HCC具有一定的可靠性，手術(shù)后患者在腫瘤復(fù)發(fā)和生存方面與開腹手術(shù)比較無明顯差異[41-42]。我中心經(jīng)驗，腹腔鏡肝切除學(xué)習(xí)難度大，技術(shù)要求更高，復(fù)發(fā)性HCC再次手術(shù)中可能出現(xiàn)解剖不清，肝臟與周圍組織粘連，視野暴露困難等情況，應(yīng)嚴(yán)格掌握腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)證，腫瘤較大、位置不佳的患者，不適合腹腔鏡手術(shù)。

3.3 非手術(shù)治療

對于早期復(fù)發(fā)性HCC，亦有研究表明患者消融治療后可以獲得和再切除患者相似的總生存率及無瘤生存率[43-44]。消融治療的優(yōu)勢在于方法簡易、效果確切、并發(fā)癥少等，其不足之處在于，由于肝周粘連，對位于肝包膜的復(fù)發(fā)灶消融治療較為棘手，強(qiáng)行治療容易損傷膈肌、結(jié)腸等周圍器官，同時，術(shù)區(qū)瘢痕對于復(fù)發(fā)灶易產(chǎn)生定位誤差，導(dǎo)致消融不完全等。

對于合并嚴(yán)重肝硬化、肝功能失代償?shù)膹?fù)發(fā)性HCC，肝移植術(shù)是合適的治療選擇。研究表明，補(bǔ)救性肝移植在患者遠(yuǎn)期總生存率方面優(yōu)于消融治療、肝切除手術(shù)治療[45-46]。

對于無法接受消融治療，且不適合手術(shù)治療的患者，也可以采用局部放療作為替代方案。對于復(fù)發(fā)性小肝癌，放療的5年生存率可以達(dá)到60%，1年的控制率可以達(dá)到90%，部分患者治療效果和消融治療相近[47]。

而對于發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)時已經(jīng)為中晚期的肝癌，臨床上多采用手術(shù)、消融、介入、放療、靶向治療、免疫治療相結(jié)合的個體化的綜合療法。對于可以一期手術(shù)的患者，先行手術(shù)治療，術(shù)后聯(lián)合TACE、靶向及免疫治療等輔助治療。對于無法手術(shù)的患者，可以行介入、消融、放療等局部治療，聯(lián)合靶向、免疫等全身治療，若腫瘤壞死明顯，能夠使腫瘤降期，還可再評估有無后續(xù)手術(shù)機(jī)會。

近年來隨著技術(shù)的進(jìn)步，轉(zhuǎn)化治療成為新的熱點，本中心的一項臨床試驗表明，既往因腫瘤較大無法手術(shù)切除或一期手術(shù)切緣無法保證效果的中晚期肝癌患者，經(jīng)過PVE等治療后部分患者可以接受二次手術(shù)切除，獲得更大的手術(shù)切緣，預(yù)后顯著改善[48]。

轉(zhuǎn)化治療也面臨一些問題和爭議，如轉(zhuǎn)化成功的標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)化成功后是否需要手術(shù)切除，轉(zhuǎn)化成功后行手術(shù)治療的時機(jī)，轉(zhuǎn)化治療療效的預(yù)測和評估，不同轉(zhuǎn)化治療方案的適應(yīng)人群，如何聯(lián)合治療提高轉(zhuǎn)化成功率，手術(shù)治療后輔助治療的問題，對于轉(zhuǎn)化失敗的后續(xù)治療方案等，這些都有待于臨床和研究的深入。