黃雨澄 ，董愛梅 ，*，黃有媛 ，費秀文

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）作為一種常見的慢性代謝性疾病，全球范圍患病率持續(xù)增長，我國目前是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家[1]，造成巨大健康與醫(yī)療經(jīng)濟負擔(dān)。糖尿病前期人群是發(fā)生T2DM的高危人群，同時也與心血管疾病等嚴重并發(fā)癥有關(guān)。多項關(guān)于糖代謝的隨訪研究顯示，40%的糖尿病患者在診斷前5年左右仍表現(xiàn)為糖耐量正常，提示現(xiàn)行的糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）與空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）標準并不能識別這部分糖尿病高危人群[2]。

有研究發(fā)現(xiàn)，部分糖耐量正常人群表現(xiàn)為口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）1 h血糖（1 hPG）升高，與T2DM的發(fā)病風(fēng)險增加以及心血管疾病等并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)。研究人員呼吁將1 hPG納入新的糖尿病前期診斷標準。本文從1 hPG升高與糖尿病前期的診斷入手，對流行病學(xué)、病理生理學(xué)機制、預(yù)測未來風(fēng)險和診斷切點進行綜述，探討1 hPG升高的意義。

計算機檢索PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的相關(guān)文獻，檢索時間設(shè)定為2000年1月至2022年3月，中文檢索詞包括“口服葡萄糖耐量試驗；糖耐量正常；糖耐量異常；2型糖尿?。徊秃?小時血糖；糖尿病前期”；英文檢索詞包括“Oral glucose tolerance test；Normal glucose tolerance；Impaired glucose tolerance；type 2 diabetes mellitus；1 hour plasma glucose；prediabetes”；納入流行病學(xué)、發(fā)生機制、診斷標準等臨床研究、綜述、Meta分析，對與本文主題密切相關(guān)的經(jīng)典文獻，在文獻發(fā)表時間方面，適當(dāng)予以放寬。排除標準：與研究問題無關(guān)、數(shù)據(jù)信息少、重復(fù)發(fā)表、無法獲得全文或質(zhì)量差的文獻。

1 糖耐量正常但1 hPG升高的流行病學(xué)現(xiàn)狀

2020 年我國最新糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國T2DM患病率為12.8%，糖尿病前期患病率為35.2%[3]，而目前我國并未開展1 hPG升高的大型流行病學(xué)調(diào)查。相關(guān)的隊列研究報道，1 hPG預(yù)測糖尿病發(fā)病的最佳切點為155 mg/dl（8.6 mmol/L）[4-5]，不同地區(qū)與種族的觀察性研究對1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者在不同糖代謝人群中的流行病學(xué)情況展開了調(diào)查[6]。

基于一般人群的圣安東尼奧心臟研究納入1 611例非糖尿病的墨西哥裔美國人，其中1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者在糖耐量正常人群中占16.7%，而在IFG與IGT人群中分別為57.7%與73.4%，提示1 hPG升高在糖尿病高危人群中更普遍[7]。同樣基于人群的Botnia研究得出了類似的結(jié)論，在調(diào)查的2 442例白人中，1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者占糖耐量正常人群的15.8%，而在IFG與IGT人群分別為34.3%與 81.3%[8]。

在卡坦扎羅代謝危險因素（Catanzaro Metabolic Risk Factors，CATAMEI）研究中，對3 020例合并心血管危險因素的成年白人展開調(diào)查，其中1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者占糖耐量正常人群的25.4%，在IFG和IGT者中分別占55.6%和77.6%，在新診斷的T2DM中占98.8%[9]，而在使用糖化血紅蛋白（HbA1c）定義的正常人群（HbA1c＜5.7%）和糖尿病前期者（HbA1c5.7%～6.4%）中，1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者分別占41.0%和71.0%[10]。在其他地區(qū)進行的研究中對1 hPG升高的比例有不同的報道。一項在亞洲印度人群中展開的研究顯示，1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）者占糖耐量正常的42.5%[11]。在中國一項納入2 886例受試者的研究中，1 hPG≥7.8 mmol/L在糖耐量正常人群中占29.4%[12]。

因此，1 hPG升高在一般的糖耐量正常人群中占10%～20%，在合并心血管疾病風(fēng)險的糖耐量正常人群中占20%～40%，是一類不容忽視的糖代謝異常類型。而1 hPG升高在IGT人群和糖尿病患者中分別占70%和100%，提示在糖尿病的進展中，1 hPG升高可能比OGTT 2 h血糖（2 hPG）出現(xiàn)更早，是一類可能更早發(fā)生的糖代謝異常類型。

2 1 hPG升高與病理生理學(xué)異常

在糖尿病發(fā)展的連續(xù)血糖譜中，血糖升高提示潛在的病理、生理學(xué)異常。經(jīng)典的英國Whitehall Ⅱ研究表明，在糖代謝異常的進展中，空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）與OGTT 2 hPG在正常范圍逐年升高，伴隨著胰島素敏感性下降和β細胞代償分泌胰島素；診斷IFG與IGT時，患者已經(jīng)處于β細胞功能失代償而血糖開始迅速升高的階段[13]。

不但FPG與2 hPG升高提示不同特征的病理生理學(xué)異常，1 hPG升高也與糖尿病病理生理學(xué)異常密切相關(guān)。MARINI等[14]對305例非糖尿病的高加索人進行了病理生理學(xué)分析，研究中使用高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗（HEC）評價1 hPG升高人群的胰島素抵抗程度（葡萄糖代謝率M值，mg·kg-1·min-1），使用靜脈葡萄糖耐量試驗（IVGTT）測定急性期胰島素分泌（AIR），而后計算處置指數(shù)（DI=M×AIR）評價β細胞功能。結(jié)果表明與1 hPG正常（1 hPG＜8.6 mmol/L）的糖耐量正常人群相比，1 hPG升高（1 hPG≥8.6 mmol/L）的糖耐量正常人群胰島素敏感性更低〔M值：（11.3±5.0）mg·kg-1·min-1與（8.9±4.2）mg·kg-1·min-1，P=0.01〕、β 細 胞 功 能 更 差〔DI：（4 708±2 467） 與（2 945±1 318），P＜0.001〕。同時發(fā)現(xiàn)1 hPG升高的糖耐量正常人群與IGT人群（2 hPG 7.8～11.1 mmol/L）相比，胰島素抵抗的程度以及β細胞功能指標無顯著性差異[14]。

研究還發(fā)現(xiàn)1 hPG升高和2 hPG升高人群的病理生理學(xué)機制有所不同，相比于2 hPG，1 hPG與β細胞功能指標更加相關(guān)。在一項美國印第安裔的研究中，比較了1 hPG與2 hPG和糖代謝指標的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)1 hPG與AIR的相關(guān)性更強（r=-0.384，P＜0.001），而2 hPG則與胰島素敏感性更相關(guān)（r=-0.340，P＜0.001）[15]。VILCHIS-FLORES 等[16]對930例糖耐量正常人群進行OGTT，發(fā)現(xiàn)1 hPG診斷β細胞功能障礙的能力最強〔受試者工作特征曲線下面積（AUC）=0.791，95%CI（0.747，0.835）〕，優(yōu)于 FPG〔AUC=0.704，95%CI（0.656，0.753）〕 及 2 hPG〔AUC=0.769，95%CI（0.726，0.812）〕；當(dāng)1 hPG＞6.9 mmol/L時，能更好地發(fā)現(xiàn)β細胞功能障礙，其β細胞功能下降約40%。在胰島素敏感性與心血管風(fēng)險的關(guān)系（relationship between insulin sensitivity and cardiovascular risk，RISC）研究中得出了相似的結(jié)論，1 hPG與β細胞功能的相關(guān)性優(yōu)于2 hPG，包括總胰島素分泌（r=0.43）、β細胞葡萄糖敏感性（r=-0.46）和β細胞速率敏感性（r=-0.18）[17]。

RISC研究進一步比較了1 hPG升高的糖耐量正常人群的病理生理學(xué)特點，發(fā)現(xiàn)1 hPG＞8.95 mmol/L的糖耐量正常人群與1 hPG≤8.95 mmol/L的糖耐量正常人群相比，其腰圍更大，體質(zhì)指數(shù)（BMI）、FPG更高，胰島素敏感性更低〔ln（M/I）：（4.73±0.51）與（4.93±0.45），P＜0.001〕，而胰島素分泌量更高〔（47.9±13.9）nmol·m-2與（37.8±12.0）nmol·m-2，P＜0.001〕。1 hPG＞8.95 mmol/L的 糖 耐 量 正 常人群與1 hPG≤8.95 mmol/L的糖耐量正常人群相比，β細胞葡萄糖敏感性〔（86.88±30.28）與（153.12±97.34），P＜0.001〕差，β細胞速率敏感性〔（781.78±561.72）與（1 150.22±1 431.50），P＜0.001〕和增強因子〔（1.89±1.04）與（2.17±1.55），P=0.026〕降低，提示該人群已經(jīng)出現(xiàn)了β細胞功能障礙，胰島素分泌仍在代償性升高階段。與1 hPG＞8.95 mmol/L的糖耐量正常人群相比，IGT人群胰島素敏感性更差〔ln（M/I）：（4.49±0.48）與（4.73±0.51），P=0.001〕、胰島素分泌更高〔（53.05±17.82）與（47.86±13.90），P=0.002〕，提示IGT人群胰島素抵抗情況惡化，胰島素分泌進一步代償增加。1 hPG＞8.95 mmol/L的糖耐量正常人群可能是介于正常糖耐量與IGT人群之間的階段[17]。

綜上，在糖代謝異常的進展中，1 hPG與β細胞功能指標更加相關(guān)。在1 hPG升高的糖耐量正常人群中，其β細胞功能已經(jīng)有明顯下降，胰島素分泌仍在代償性升高階段。而在IGT人群中，β細胞胰島素分泌進一步代償增加。因此相比于目前的糖尿病前期診斷標準，使用1 hPG能更早期發(fā)現(xiàn)β功能異常。

3 1 hPG升高的風(fēng)險

目前有多個隊列研究發(fā)現(xiàn)在非糖尿病人群中1 hPG升高（≥8.6 mmol/L）增加T2DM風(fēng)險，也增加糖尿病并發(fā)癥及心血管疾病的風(fēng)險。

3.1 1hPG升高與未來糖尿病的風(fēng)險 1 hPG與FPG及2 hPG一樣可預(yù)測糖尿病風(fēng)險。圣安東尼奧心臟研究對1 551名非糖尿病人群隨訪7～8年，發(fā)現(xiàn)與FPG及2 hPG相比，1 hPG能更好地預(yù)測T2DM的發(fā)生風(fēng)險（AUC：1 hPG 0.84、2 hPG 0.79、FPG 0.75），1 hPG預(yù)測T2DM發(fā)生的最佳切點為8.6 mmol/L，靈敏度為75%，特異度為79%[18]。一項對中國老年男性的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在使用Cox回歸模型分析并調(diào)整各種傳統(tǒng)風(fēng)險因素后，1 hPG和2 hPG均是T2DM發(fā)病的獨立預(yù)測因子，1 hPG和2 hPG每升高1 SD，T2DM風(fēng)險增加26.9%〔HR=1.269，95%CI（1.214，1.327），P＜0.001；HR=1.269，95%CI（1.179，1.366），P＜0.001〕[19]。

CATAMERI研究納入595例非糖尿病成年人，平均隨訪5.2年，使用Cox比例風(fēng)險回歸分析T2DM的發(fā)生風(fēng)險，與1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群發(fā)生T2DM風(fēng)險增加3倍〔HR=4.02，95%CI（1.06，15.26）〕， 介 于 IGT和 IFG之 間〔IGT：HR=6.67，95%CI（2.09，21.24）；IFG：HR=1.91，95%CI（0.44，8.29）〕[20]。相比于 IFG，1 hPG≥8.6 mmol/L可能是更可靠的糖尿病風(fēng)險預(yù)測指標。在瑞典白人人群中進行的馬爾默預(yù)防項目研究有類似的發(fā)現(xiàn)，調(diào)整BMI、血脂以及糖尿病家族史后，多變量Cox回歸分析提示，與1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群12年間T2DM的風(fēng)險也增加3倍〔HR=4.29，95%CI（2.41，7.60）〕，而IGT人群如果合并1 hPG≥8.6 mmol/L，12年間T2DM的風(fēng)險增加8倍〔HR=9.00，95%CI（3.83，21.16）〕[21]。相關(guān)的Meta分析也發(fā)現(xiàn)與1 hPG正常者相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群發(fā)生T2DM的OR值為4.33〔95%CI（3.40，5.51）〕，IGT 為 6.20〔95%CI（3.07，12.50）〕，IGT合并1 hPG≥8.6 mmol/L則為10.73〔95%CI（7.66，15.02）〕[6]。

總之，1 hPG升高會增加糖尿病發(fā)病風(fēng)險，而正常糖耐量人群中1 hPG≥8.6 mmol/L是預(yù)測糖尿病風(fēng)險的良好指標，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群未來發(fā)生糖尿病風(fēng)險增加約3倍，接近IGT人群，是一類目前被忽視的糖尿病高危人群。值得注意的是，在IGT人群中，如果合并1 hPG≥8.6 mmol/L，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險則會疊加增高，約為1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群的8～10倍。

3.2 1hPG升高與糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetes retinopathy，DR）風(fēng)險 以DR為主的糖尿病微血管并發(fā)癥，是目前美國糖尿病學(xué)會（America Diabetes Association，ADA）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）確定FPG、2 hPG、HbA1c診斷糖尿病界值的主要依據(jù)[22-23]。研究顯示1 hPG升高也預(yù)示未來DR風(fēng)險增加[24]。PADDOCK等[24]對美國印第安人隨訪15年，比較1 hPG和2 hPG在預(yù)測DR發(fā)病的價值，發(fā)現(xiàn)1 hPG與2 hPG有相似的價值。在瑞典白人群體中，馬爾默預(yù)防項目隊列研究分析了血糖升高與DR發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系，調(diào)整年齡、BMI、血脂以及糖尿病家族史后，多變量Cox回歸分析提示，與1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群39年間DR發(fā)生風(fēng)險增加4倍〔HR=5.23，95%CI（3.24，8.43）〕，IGT人群（單純2 hPG≥7.8 mmol/L而1 hPG＜8.6 mmol/L）風(fēng)險增加2倍〔HR=3.41，95%CI（0.46，25.36）〕[21]，也說明了 1 hPG對DR的風(fēng)險預(yù)測價值。

3.3 1hPG升高與未來心血管疾病風(fēng)險 既往研究已經(jīng)明確了FPG、2 hPG的升高與心血管疾病風(fēng)險增高呈連續(xù)性的關(guān)系，而2 hPG升高與心血管疾病及死亡風(fēng)險更加相關(guān)[25-26]。也有研究評估糖耐量正常人群中1 hPG升高是否增加心血管疾病與全因死亡風(fēng)險。GENFIEV研究對糖耐量正常人群分析顯示，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群與1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群比較，HbA1c、血壓、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和三酰甘油（TG）較高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）更低，具有更多的心血管疾病風(fēng)險因素[27]。馬爾默預(yù)防項目研究對4 934例受試者隨訪27年后發(fā)現(xiàn)，調(diào)整年齡、吸煙、血壓和血脂等傳統(tǒng)心血管疾病危險因素后，1 hPG仍然是心血管疾病死亡〔HR=1.09，95%CI（1.01，1.17），P=0.02〕和全因死亡率〔HR=1.10，95%CI（1.05，1.16），P＜0.000 1〕的獨立預(yù)測因子，而FPG與2 hPG則無獨立預(yù)測作用，與1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群全因死亡率增加29%〔HR=1.29，95%CI（1.19，1.39）〕[21]。BERGMAN 等[28]對 2 138 例非糖尿病人群隨訪33年后得出了相似的結(jié)論，在校正性別、年齡、吸煙、BMI以及血壓后，與1 hPG＜8.6 mmol/L的糖耐量正常人群相比，1 hPG≥8.6 mmol/L的糖耐量正常人群的全因死亡率風(fēng)險增加28%〔HR=1.28，95%CI（1.00，1.50）〕。

4 1 hPG異常增高的切點及爭議

因為1 hPG升高對糖尿病發(fā)病及不良結(jié)局的風(fēng)險有良好的預(yù)測作用，在臨床應(yīng)用時需要劃分明確可應(yīng)用于臨床的糖尿病與糖尿病前期的診斷切點。

目前糖尿病的診斷標準中，2 hPG及HbA1c的診斷界值（2 hPG≥11.1 mmol/L、HbA1c≥6.5%）是依據(jù)DR的風(fēng)險拐點而確定的[29]，F(xiàn)PG界值（≥7.0 mmol/L）是根據(jù)FPG與2 hPG≥11.1 mmol/L的人群一致性而確定[22]。關(guān)于糖尿病前期的診斷標準（FPG≥5.6 mmol/L、2 hPG≥7.8 mmol/L、HbA1c≥5.7%）目前尚有爭議[30]。

一些隊列研究基于風(fēng)險預(yù)測模型確定診斷糖尿病前期的1 hPG切點[18]，因而有研究者建議將1 hPG≥8.6 mmol/L作為新的糖尿病前期的診斷標準[5]。在美國印第安人群的研究中，1 hPG預(yù)測DR方面與2 hPG有相似的價值，2 hPG 7.8 mmol/L對應(yīng)的1 hPG診斷糖尿病前期切點為9.6 mmol/L，2 hPG 11.1mmol/L對應(yīng)的1 hPG診斷糖尿病切點為12.8 mmol/L[24]。

另一些研究根據(jù)現(xiàn)有的2 hPG切點為金標準，來確定參考的1 hPG升高切點。在RISC研究中以此確定的糖耐量異常的1 hPG的最佳切點為8.95 mmol/L（AUC為0.86，靈敏度為77%，特異度為80%）[17]。ZHOU等[12]對2 886例中國人研究報道，1 hPG升高診斷糖尿病前期和糖尿病的切點分別為10.1 mmol/L〔AUC（0.930±0.005），靈敏度為84%，特異度為86%〕和13.0 mmol/L〔AUC（0.952±0.004），靈敏度為86%，特異度為90%〕。涉及15個研究35 551例受試者的Meta分析則顯示，2 hPG 11.1 mmol/L對應(yīng)的1 hPG診斷糖尿病切點為11.6 mmol/L（AUC為0.939，靈敏度為92%，特異度為 91%）[31]。

也有研究者基于β細胞功能確定1 hPG界值。VILCHISFLORES等[16]研究糖耐量正常人群，認為1 hPG篩選早期β細胞功能障礙的最佳切點為6.9 mmol/L，靈敏度為78%，特異度為65%。

5 總結(jié)

在合并糖尿病風(fēng)險的糖耐量正常人群中，1 hPG≥8.6 mmol/L的比例高達1/3左右，鑒于我國糖尿病流行現(xiàn)況，其人群數(shù)量龐大。與1 hPG正常的人群相比，1 hPG升高的糖耐量正常人群的病理生理學(xué)異常表現(xiàn)為更差的胰島素敏感性和β細胞功能。與IGT與IFG人群相比，1 hPG升高的糖耐量正常人群的β細胞功能更加完整。同時多個隊列研究提示，1 hPG升高會增加糖尿病發(fā)病、DR以及心血管疾病等不良結(jié)局的風(fēng)險。因此，1 hPG升高是一類不能忽視的有重要意義的糖代謝異常。利用1 hPG篩查，能在節(jié)約時間和成本的前提下，更早識別β細胞功能相對保留較好的糖尿病高危人群，有助于早期干預(yù)并延緩甚至逆轉(zhuǎn)糖尿病進展，預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生[5]。

但1 hPG異常升高的診斷切點目前尚無共識。相對來說，1 hPG≥8.6 mmol/L診斷糖尿病前期可以更好地預(yù)測糖尿病的風(fēng)險，1 hPG≥9.6 mmol/L可以更好地預(yù)測DR的發(fā)生風(fēng)險，1 hPG 11.6～12.8 mmol/L則可較好地診斷T2DM。除此以外，1 hPG≥6.9 mmol/L可以更加敏感地判斷β細胞功能不全。為了得到更可靠的、基于風(fēng)險預(yù)測的1 hPG切點界值，未來需要在不同地區(qū)、不同種族展開進一步的隊列研究。

作者貢獻：黃雨澄、董愛梅提出綜述撰寫思路；黃雨澄負責(zé)文獻搜索、文獻閱讀，論文起草、撰寫；董愛梅、黃有媛、費秀文負責(zé)文章修改；董愛梅負責(zé)最終版本修訂，對論文負責(zé)。

本文無利益沖突。