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磷脂酰肌醇- 3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白信號通路與卵巢癌關(guān)系的研究進(jìn)展

2022-11-21 06:12:25梁聰聰王金花
癌癥進(jìn)展 2022年5期
關(guān)鍵詞:激酶細(xì)胞周期卵巢癌

梁聰聰,王金花#

1內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院,呼和浩特 010059

2內(nèi)蒙古自治區(qū)附屬人民醫(yī)院病理科,呼和浩特 010020

卵巢癌是全球惡性程度最高的婦科腫瘤之一,治療主要采用手術(shù)切除及輔助化療,輔助化療通常采用鉑類和紫杉類藥物聯(lián)合化療。目前,卵巢癌患者的5年生存率僅為45%,這可能與晚期患者的復(fù)發(fā)率較高有關(guān)[1]。盡管經(jīng)過了多年的研究,但卵巢癌仍然缺乏可靠的診斷標(biāo)志物或簡便易行的診斷方法。因此,尋找具有診斷和預(yù)測價值的新生物標(biāo)志物、新的治療手段至關(guān)重要。目前,卵巢癌的研究主要集中于各種分子和信號通路,用于卵巢癌的早期篩查和預(yù)后評估。目前,國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO)分期、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理類型等均是影響卵巢癌患者預(yù)后的因素。研究證實(shí),磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinases,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB,又稱AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin kinase,MTOR)信號通路在卵巢癌中被廣泛激活,靶向PI3K/AKT/MTOR通路介導(dǎo)腫瘤自噬是多種腫瘤的重要治療策略,在提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性和預(yù)防耐藥方面發(fā)揮著重要作用[2]。因此,PI3K/AKT/MTOR信號通路可能是開發(fā)腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)靶向藥物的潛在靶點(diǎn)[3]。本文對PI3K/AKT/MTOR信號通路在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用及相關(guān)抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PI 3K/AKT/MTOR信號通路

PI3K/AKT/MTOR信號通路包括3個主要驅(qū)動分子,即PI3K、AKT和MTOR。PI3K是脂質(zhì)激酶家族成員,包括PI3KⅠ、PI3KⅡ、PI3KⅢ:①根據(jù)激活受體的差異,PI3KⅠ又可分為PI3KⅠA和PI3KⅠB,其中PI3KⅠA是由調(diào)節(jié)亞基p85和催化亞基p110等正調(diào)節(jié)因子組成,包括3個異構(gòu)體,即PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ,并由酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinase,RTK)激活。PI3KⅠB由p101和110-γ亞基組成,并由G蛋白偶聯(lián)受體激活。②PI3KⅡ是一種單體催化異構(gòu)體,在膜運(yùn)輸中發(fā)揮作用。PI3KⅡ可分為3個亞型,即PI3KC2α、PI3KC2β和PI3KC2γ,均屬于催化亞單位,PI3KC2α和PI3KC2β均有一個帶有網(wǎng)格蛋白結(jié)合區(qū)的N端,其中PI3KC2α可以抑制激酶活性,參與網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用;PI3KC2β的中間體可與支架蛋白交叉蛋白結(jié)合,并參與PtdIns(3)P15(即Vps15)組成,而Vps15可與三磷酸鳥苷酶(guanosine triphosphatase,GTPase)RAB5協(xié)作,協(xié)調(diào)Vps34在細(xì)胞內(nèi)膜中的活性。③PI3KⅢ僅由Vps34組成,在細(xì)胞自噬中發(fā)揮正向調(diào)控作用。PI3K定義了一類脂質(zhì)激酶,能夠磷酸化肌醇磷脂中的肌醇環(huán)3'-OH基團(tuán),從而產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate,PIP3)[4-5]。PIP3可協(xié)助激活A(yù)KT,使AKT結(jié)構(gòu)域中的Thr308被磷酸化,活化的AKT可調(diào)控關(guān)鍵的細(xì)胞存活和代謝過程。

MTOR是雷帕霉素靶蛋白,屬于PI3K/AKT的下游靶點(diǎn),并參與調(diào)節(jié)多個信號通路。MTOR是由MTOR1和MTOR2多蛋白復(fù)合物組成,MTOR1可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長,MTOR2可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生存、代謝過程[6]。MTORC1可通過調(diào)控核糖體S6蛋白激酶(S6 kinase,S6K)、真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白(eukaryotic translation initiation factor 4E binding protein,4EBP),介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄和翻譯過程,還可刺激3大類大分子的生物合成,即蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸。MTORC1可以促進(jìn)ATP、NAPDH和某些生物合成所需的大分子前體的產(chǎn)生,這種促進(jìn)合成代謝活性的作用對細(xì)胞、組織和生物生長均有重要影響,且均是MTORC1完全激活所必需的[7]。MTORC2 包 含 MTOR、Rictor、msin 1、Protor1/2、mLST8和DEPTOR等,其中Rictor和msin 1是MTORC2形成必不可少的[8]。MTORC2主要通過磷酸化合成糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶(serum and glucocorticoid inducible protein kinase,SGK)、AKT、PKC激酶來控制細(xì)胞的生存和遷移過程[9]。

由此可見,PI3K/AKT/MTOR信號通路是調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)合成的重要信號通路,可參與蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、自噬、凋亡、血管生成等多種細(xì)胞活動。

2 PI 3K/AKT/MTOR信號通路在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用

2.1 調(diào)控卵巢癌細(xì)胞周期

細(xì)胞周期進(jìn)程受細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)的調(diào)節(jié)[10]。Gao等[11]發(fā)現(xiàn),PI3K抑制劑——LY-294002可通過抑制PI3K活性來抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖,并誘導(dǎo)細(xì)胞周期G1期阻滯。這種抑制效應(yīng)還伴隨著G1期細(xì)胞周期相關(guān)蛋白表達(dá)的下調(diào),包括細(xì)胞周期蛋白D1(cyclin D1)、CDK;此外,抑制PI3K活性也能抑制AKT和p70核糖體蛋白S6激酶(p70 ribosomal protein S6 kinase,p70S6K)的磷酸化,表明PI3K通過AKT和MTOR向p70S6K1傳遞有絲分裂信號。Meng等[12]發(fā)現(xiàn),p110α小干擾RNA(small interfering RNA,siRNA)的表達(dá)可調(diào)節(jié)CDK抑制劑p27KIPI的表達(dá),并降低cyclin D1、CDK4和磷酸化的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白的水平。Cai等[13]發(fā)現(xiàn),新型廣譜靶向藥——BGJ398聯(lián)合雷帕霉素抑制成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor receptor,F(xiàn)GFR)及MTOR可誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡。Long等[14]用白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ處理卵巢癌細(xì)胞,不僅可將細(xì)胞周期阻滯于G2/M期(與cyclin B1和細(xì)胞CDK1表達(dá)水平降低程度有關(guān),且呈劑量依賴性),還可以促進(jìn)細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子p53、p27和p21的表達(dá)上調(diào),同時參與凋亡的caspase 3和多聚ADP 核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]活性也被激活。因此,研究細(xì)胞周期有助于更進(jìn)一步研究卵巢癌的臨床治療。

2.2 調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞自噬

自噬是一個高度保守的機(jī)體細(xì)胞分解代謝進(jìn)化過程,參與多種機(jī)體細(xì)胞間的生物學(xué)代謝活動。正常情況下,自噬維持腫瘤與腫瘤微環(huán)境間的平衡,在調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞正常生長和預(yù)防凋亡的各個過程中發(fā)揮主導(dǎo)作用,自噬功能紊亂可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。有研究顯示,PI3K/AKT/MTOR信號通路在惡性腫瘤細(xì)胞自噬中發(fā)揮重要作用[15]。

近年來,卵巢癌細(xì)胞通過自噬發(fā)揮抗腫瘤活性。Liu等[16]研究了4-AAQB在耐藥卵巢癌細(xì)胞中的抗腫瘤活性,特別是其通過自噬相關(guān)基因ATG調(diào)節(jié)自噬的能力,結(jié)果發(fā)現(xiàn),4-AAQB通過有效阻斷PI3K/AKT/MTOR/p70S6K信號通路,抑制含有ATG5、ATG7腫瘤細(xì)胞的表達(dá),并有效降低卵巢癌細(xì)胞的良性異常自噬細(xì)胞信號發(fā)射量。Zhou等[17]通過綜合低劑量和高劑量的丹參酮Ⅰ處理卵巢癌細(xì)胞,結(jié)果證實(shí),丹參酮Ⅰ可以通過自噬抑制細(xì)胞激活良性異常細(xì)胞酶、相關(guān)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的蛋白對含有caspase 3的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行切割,從而有效促進(jìn)卵巢細(xì)胞良性異常凋亡,阻斷PI3K/AKT/MTOR信號通路,從而有效誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞自噬,進(jìn)而抑制腫瘤生長。Huang等[18]的研究發(fā)現(xiàn),缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)被 siRNA轉(zhuǎn)染后,siRNA在A2780和SKOV3細(xì)胞中敲低HIF-1α的表達(dá),抑制了卵巢癌細(xì)胞的活性,增強(qiáng)了細(xì)胞的凋亡和自噬能力。表明HIF-1α的敲低促進(jìn)了卵巢癌細(xì)胞的自噬并阻斷了PI3K/AKT/MTOR信號通路。Hu等[19]研究發(fā)現(xiàn),雙PI3K/MTOR抑制劑——PKI-402通過自噬降解Mcl-1蛋白,破壞了B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2)家族蛋白的平衡。此外,自噬受體p62蛋白通過其泛素相關(guān)結(jié)構(gòu)域(UBA結(jié)構(gòu)域)與Mcl-1結(jié)合,通過自噬參與Mcl-1的降解過程,這也為PI3K/AKT/MTOR通路突變卵巢癌患者的治療帶來了希望。Zi等[20]研究發(fā)現(xiàn),Danusertib是一種新型極光激酶泛抑制劑,但其治療早期卵巢癌的藥理作用和潛在抗腫瘤機(jī)制尚不清楚。Zhang等[21]的研究發(fā)現(xiàn),苦參堿可以通過誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞自噬來抑制卵巢癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展過程。通過探討自噬在PI3K/AKT/MTOR信號通路中的相互作用和細(xì)胞調(diào)控機(jī)制,有利于發(fā)現(xiàn)抑制卵巢癌發(fā)生發(fā)展的新分子和靶點(diǎn)。

2.3 調(diào)節(jié)卵巢癌細(xì)胞凋亡

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有賴于細(xì)胞凋亡等機(jī)制的調(diào)控。細(xì)胞凋亡失調(diào)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),近年來,PI3K/AKT/MTOR信號通路在卵巢癌細(xì)胞凋亡中的作用引起了學(xué)者的關(guān)注。Cai等[22]的研究發(fā)現(xiàn),PI-103可通過阻斷PI3K/AKT/MTOR信號通路,誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和凋亡。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn),馬藤提取物可下調(diào)磷酸化的MTOR、磷酸化AKT和磷酸化PI3K的表達(dá),從而誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡。Hu等[24]的研究發(fā)現(xiàn),一種存在于ero-oreduclin中的氧化酶ero-oreduclin 1α參與了蛋白質(zhì)折疊和分泌過程,可激活PI3K/AKT/MTOR信號通路,抑制細(xì)胞凋亡從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。Zhang等[21]研究發(fā)現(xiàn),苦參堿可通過調(diào)控卵巢癌細(xì)胞凋亡過程來抑制卵巢癌細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展。Kim等[25]研究發(fā)現(xiàn),sMEK1和紫杉醇在體內(nèi)外均能顯著抑制S6K/4EBP信號通路下游的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和HIF-1α的表達(dá),有效促進(jìn)細(xì)胞凋亡。PI3K/AKT/MTOR信號通路在卵巢癌細(xì)胞生長、增殖中的作用極其復(fù)雜,該信號通路的激活可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲。

2.4 促進(jìn)腫瘤新生血管生成

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤,其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,特別是在腫瘤微環(huán)境中,血管生成是腫瘤的標(biāo)志現(xiàn)象。新生血管生成可誘發(fā)腫瘤,其中VEGF、血小板衍生生長因子(platele derived growth factor,PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,F(xiàn)GF)和血管生成素/Tie2受體復(fù)合物均在血管生成中發(fā)揮重要作用[26]。VEGF是一種促血管生成的關(guān)鍵因子,可參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程。研究表明,原花青素寡聚體可通過抑制VEGF的表達(dá)阻斷PI3K/AKT/MTOR通路的激活,從而抑制腫瘤新生血管生成,延緩卵巢癌的進(jìn)展[27]。除VEGF外,也有多種其他因子參與血管生成,如HIF-1α是血管生成因子的重要轉(zhuǎn)錄激活因子,HIF-1α也在腫瘤血管生成中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[28]。Li等[29]研究表明,AMPK可減弱促腫瘤和轉(zhuǎn)移因子誘導(dǎo)的血管生成,AMPK激活通過抑制MTOR和自噬調(diào)節(jié)劑的直接磷酸化對細(xì)胞自噬產(chǎn)生積極影響,而自噬以某種方式使HIF-1α維持穩(wěn)定,然后通過HIF-1α調(diào)節(jié)VEGF促進(jìn)新生血管生成。因此,血管生成在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,故探索PI3K/AKT/MTOR通路在血管生成中的作用靶點(diǎn)可能成為卵巢癌治療的新方案。

2.5 促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移

PI3K/AKT/MTOR信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中經(jīng)常被激活,并在卵巢癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用[30]。卵巢癌細(xì)胞中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)PI3K催化亞基p110α的擴(kuò)增和磷酸酶張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)功能的缺失。Meng等[12]構(gòu)建了針對p110α的siRNA,與對照細(xì)胞相比,p110αsiRNA顯著抑制了腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力;同時,PI3K還可通過AKT傳遞肌生成信號,抑制AKT1的表達(dá)可明顯影響腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲能力。研究發(fā)現(xiàn),通過維持端粒酶活性對腫瘤細(xì)胞無限制增殖和細(xì)胞不朽至關(guān)重要,端粒酶的酶活性在DNA、mRNA、翻譯后修飾、細(xì)胞運(yùn)輸和酶組裝水平上均是可調(diào)控的,端粒酶與多種細(xì)胞內(nèi)信號通路相互作用,包括PI3K/AKT/MTOR、核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和WNT/β-catenin通路,這些信號通路主要參與炎癥反應(yīng)、上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移過程[31]。Jiang等[32]研究發(fā)現(xiàn),熱休克轉(zhuǎn)錄因子1(heat shock transcription factor 1,HSF1)通過調(diào)控 PI3K/AKT/MTOR信號通路來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程。由此可見,PI3K/AKT/MTOR信號通路在卵巢癌的侵襲與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用,有助于尋找新的卵巢癌治療新靶點(diǎn)。

3 針對PI 3K/AKT/MTOR信號通路的靶向治療

針對PI3K/AKT/MTOR通路的抑制劑可分為4類,即PI3K抑制劑、AKT抑制劑、MTOR抑制劑和雙PI3K/MTOR抑制劑,其中代表藥物分別為:PI3K 抑制劑——BKM120、XL147、GDC0941和PX866,AKT抑制劑——哌立福新、MK-2206,MTOR抑制劑——雷帕霉素、西羅莫司、依維莫司,雙PI3K/MTOR抑制劑——CMG002、XL-76[33]。近年來,針對PI3K/AKT/MTOR通路的其他藥物研究也不斷發(fā)表。Zhang等[34]研究表明,血根堿可能通過調(diào)節(jié)CASC2/EIF4A3通路阻斷PI3K/AKT/MTOR通路,在卵巢癌中發(fā)揮抗腫瘤作用,其可能作為一種潛在的卵巢癌治療藥物。腫瘤患者中,PI3K/AKT/MTOR信號通路經(jīng)常發(fā)生突變,從而增強(qiáng)了細(xì)胞增殖、遷移能力和化療耐藥性。Hu等[19]研究發(fā)現(xiàn),雙PI3K/MTOR抑制劑——pk402通過自噬降解Mcl-1蛋白來破壞Bcl-2蛋白家族的平衡,可抑制腫瘤細(xì)胞的耐藥,為PI3K/AKT/MTOR通路突變卵巢癌患者的治療提供了希望。Wang和Shi[35]研究發(fā)現(xiàn),UNBS5162是萘酰亞胺的衍生物,作為CXC趨化因子配體表達(dá)的泛拮抗劑,在體內(nèi)外對各種腫瘤細(xì)胞的增殖均有明顯的抑制作用,其可通過阻斷PI3K/AKT/MTOR信號通路的激活,抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲過程并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,表明UNBS5162可能是一種潛在的卵巢癌治療新藥。Deng等[36]研究發(fā)現(xiàn),耐藥卵巢癌細(xì)胞中EMT和CSC標(biāo)志物的表達(dá)明顯上調(diào),并伴有PI3K/AKT/MTOR信號通路的激活,BEZ235聯(lián)合順鉑可有效阻斷PI3K/AKT/MTOR信號通路,逆轉(zhuǎn)EMT,降低耐藥卵巢癌細(xì)胞CSC標(biāo)志物水平。Xiao等[37]研究發(fā)現(xiàn),雙PI3K/MTOR抑制劑——GSK458是一種有效的增殖抑制劑,可將細(xì)胞周期阻滯于G0/G1期,并抑制AKT/MTOR通路的激活。Choi等[33]研究發(fā)現(xiàn),CMG002是一種非常有效的雙PI3K/MTOR抑制劑,可誘導(dǎo)耐藥卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性,可能成為治療耐藥卵巢癌的一種新策略。晚期卵巢癌患者對常規(guī)鉑類化療耐藥,預(yù)后較差,有研究表明,PI3K/AKT/MTOR和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)1/2信號通路參與了該耐藥過程,免疫調(diào)節(jié)因子重組人顆粒體蛋白前體(progranulin,PGRN)過表達(dá)有助于卵巢癌細(xì)胞對順鉑耐藥。因此,PGRN可以被認(rèn)為是卵巢癌患者對細(xì)胞信號抑制劑治療反應(yīng)的潛在生物標(biāo)志物[38]。

4 小結(jié)與展望

近年來,PI3K/AKT/MTOR信號通路與CSC生物學(xué)作用密切相關(guān),與NF-κB通路在多數(shù)卵巢癌患者中高突變和過度激活有關(guān),且與侵襲性疾病、治療抵抗、復(fù)發(fā)和總體預(yù)后較差有關(guān)??偟膩碚f,PI3K/AKT/MTOR信號通路可能是開發(fā)CSC靶向藥物的一個有前景的靶點(diǎn)。

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