張爽，毛昕，胡倩嵐，李紅娜，宋旭東

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院病理科，河北 唐山 063000

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生在子宮體最常見的惡性腫瘤，但伴有滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的子宮內(nèi)膜癌卻極為少見，由于其罕見性和無特異性的臨床表現(xiàn)，給診斷及治療帶來了極大困難。華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治了1例子宮內(nèi)膜混合性癌伴滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病歷資料

患者女，60歲，主因陰道不規(guī)律出血10天伴下腹痛5天、自覺下腹包塊2天入院。查體：左下腹可觸及一直徑約15.0 cm腫物，壓痛，質(zhì)硬，活動(dòng)差。婦科檢查：后穹窿飽滿，盆腔內(nèi)可觸及一直徑約15.0 cm質(zhì)硬腫物，偏左側(cè)，活動(dòng)差，壓痛。血清學(xué)檢查：人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）輕度升高。超聲提示：子宮左側(cè)壁異?；芈?，累及周邊腸管，左側(cè)附件區(qū)不均質(zhì)回聲，腫瘤不除外。CT平掃示：子宮壁厚薄不均伴不均勻強(qiáng)化，左側(cè)附件區(qū)不規(guī)則軟組織密度灶，與子宮分界不清，考慮占位性病變。MRI示：左卵巢惡性腫瘤，病變累及子宮、乙狀結(jié)腸。子宮內(nèi)膜刷檢：查見腫瘤細(xì)胞，傾向腺癌。臨床給予鹽酸多柔比星脂質(zhì)體化療2個(gè)療程22天后行手術(shù)治療。

病理檢查：①巨檢。送檢子宮、雙側(cè)附件及部分乙狀結(jié)腸標(biāo)本。子宮大小6.0 cm×5.5 cm×2.5 cm，宮腔內(nèi)充滿腫物，大小約4.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，切面灰白、灰黃、實(shí)性、質(zhì)韌，腫物侵透左側(cè)肌壁，與左卵巢粘連，同時(shí)累及宮頸管。左卵巢大小4.5 cm×3.5 cm×3.0 cm，大部分被腫物取代，切面灰白、實(shí)性、質(zhì)軟。左側(cè)輸卵管及右側(cè)附件未見明確異常。乙狀結(jié)腸黏膜光滑，外膜粗糙，未觸及明確腫物。②鏡檢。宮體腫瘤細(xì)胞彌漫分布，排列呈篩狀、腺樣及實(shí)性巢狀；腫瘤細(xì)胞異型明顯，核分裂象易見，局灶伴空泡變性，可見大片壞死、間質(zhì)纖維化及炎細(xì)胞浸潤，其間散在分布細(xì)胞質(zhì)嗜酸的巨核及多核腫瘤細(xì)胞巢。③免疫組化。雌激素受體（estrogen receptor，ER）（+）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）（+）、腎母細(xì)胞瘤基因1（Wilm’s tumour gene 1，WT1）（-）、p16（部分+）、p53（局灶彌漫強(qiáng)+）、Vimentin（部分+）、肝細(xì)胞核因子-1β（hepatocyte nuclear factor-1β，HNF-1β）（部分+）、天冬氨酸肽酶A（NapsinA）（-）、磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）（-）、乳腺癌易感基因 1（breast cancer susceptibility gene l，BRCA1）（+）、mutL同源體 1（mutL homolog 1，MLH1）（+）、mutS同源體 2（mutS homolog 2，MSH2）（+）、mutS同源體 6（mutS homolog 6，MSH6）（+）、PMS1同源體 2（PMS1 homolog 2，PMS2）（+）、鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因V600E（-）、細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）（+）、HCG（小灶+）、Ki-67指數(shù)40%（圖1）。

圖1 子宮內(nèi)膜混合性癌伴滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生患者病理圖

病理診斷：（子宮）混合性癌伴局灶滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生，60%為高級(jí)別漿液性癌，40%為子宮內(nèi)膜樣癌，腫瘤侵透肌層并累及左卵巢及宮頸管壁，未累及右側(cè)附件、左卵管、乙狀結(jié)腸及大網(wǎng)膜。

2 討論

子宮內(nèi)膜癌是子宮體最常見的惡性腫瘤[1]，1983年Bokhman[2]總結(jié)提出子宮內(nèi)膜癌的傳統(tǒng)分型為Ⅰ型和Ⅱ型兩類。其中Ⅰ型最常見，包括子宮內(nèi)膜樣癌及黏液性癌，常發(fā)生于相對(duì)年輕的患者，惡性程度低，預(yù)后較好，多與肥胖、高脂血癥和雌激素過多有關(guān)。Ⅱ型相對(duì)少見，包括漿液性癌和透明細(xì)胞癌，好發(fā)于年長患者，腫瘤侵襲性較強(qiáng)，預(yù)后相對(duì)Ⅰ型更差，與雌激素的關(guān)系不如Ⅰ型密切。子宮內(nèi)膜混合性腺癌好發(fā)于絕經(jīng)女性，較少見于50歲以下女性，由Ⅰ型和Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌混合存在，多見于子宮內(nèi)膜樣癌與漿液性癌混合，其中漿液性癌的比例至少占5%，一般認(rèn)為Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌的比例占25%以上提示預(yù)后不良。本例患者60歲，確診時(shí)腫瘤已侵透子宮肌壁并累及左卵巢，浸潤灶以漿液性癌成分為主，說明混合性子宮內(nèi)膜癌進(jìn)展快，預(yù)后差。

伴有滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的子宮內(nèi)膜癌極為少見[3]，國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫僅檢索到10余篇文獻(xiàn)。絕經(jīng)后陰道出血、腹痛是其最常見的臨床表現(xiàn)，該臨床表現(xiàn)缺乏診斷特異性，診斷過程中極易發(fā)生誤診和漏診。以往報(bào)道過的伴有滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的子宮內(nèi)膜癌病例中，除1例表現(xiàn)為血清HCG正常外，所有病例均在治療前或治療后不久出現(xiàn)血清或尿HCG升高，這說明臨床生化上表現(xiàn)為HCG升高時(shí)，提示組織形態(tài)學(xué)上有胚胎成分分化的可能，如滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生。伴滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的子宮內(nèi)膜癌多發(fā)于子宮體，組織學(xué)類型多為高至低分化的子宮內(nèi)膜樣癌及滋養(yǎng)葉細(xì)胞成分構(gòu)成[4]。關(guān)于非妊娠期滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤的起源有多種假說：①上皮細(xì)胞脫分化為滋養(yǎng)葉細(xì)胞；②生殖細(xì)胞沒有完全遷移到生殖腺；③普通干細(xì)胞的多向分化。研究發(fā)現(xiàn)，克隆起源是滋養(yǎng)層和非滋養(yǎng)層成分之間共同的遺傳變化，健康人子宮內(nèi)膜中存在少量子宮內(nèi)膜上皮干細(xì)胞/祖細(xì)胞，子宮內(nèi)膜樣腺癌細(xì)胞系中亦存在具有干細(xì)胞性質(zhì)的腫瘤起始細(xì)胞亞群[5]。子宮內(nèi)膜化生在臨床上多見于接受外源性激素的絕經(jīng)前后女性、原發(fā)不孕或持續(xù)無排卵的生育年齡女性，以及子宮內(nèi)膜息肉、創(chuàng)傷后、炎癥和維生素A缺乏的女性，更常見于增生或腫瘤病變中。滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生很像不典型增生，但缺乏腺體擁擠和間質(zhì)減少，化生的上皮非常罕見核分裂，所形成的腺體結(jié)構(gòu)通常不復(fù)雜[6]。2014年世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)子宮內(nèi)膜化生和腫瘤的p53表達(dá)進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示，兩者均可陽性表達(dá)p53，但化生上皮呈弱陽性、散在、不均一表達(dá)，而子宮內(nèi)膜癌呈彌漫性、強(qiáng)陽性表達(dá)。本例患者組織病理學(xué)檢查顯示子宮內(nèi)膜混合性癌侵透子宮肌層，有一個(gè)由巨核及多核腫瘤細(xì)胞巢組成的壞死灶，表現(xiàn)為寬大紅染的細(xì)胞質(zhì)，明顯增大的細(xì)胞核，部分呈合體狀，異型明顯，HCG小灶陽性。CK陽性提示上皮來源腫瘤，ER、PR和Vimentin陽性支持子宮內(nèi)膜樣癌，p53陽性及Ki-67高表達(dá)支持子宮漿液性癌。結(jié)合形態(tài)學(xué)及免疫組化結(jié)果，故診斷為混合性癌伴局灶滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生。

伴有滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的子宮內(nèi)膜腺癌的主要鑒別診斷有以下幾種。①子宮內(nèi)膜腺癌各種低分化成分：漿液性癌具有乳頭狀結(jié)構(gòu)，乳頭較短粗，被覆的上皮異型性明顯，細(xì)胞核大而圓，常有嗜酸性核仁，部分病例可見砂礫體，免疫組化p16、p53、WT1彌漫陽性表達(dá)[7]。透明細(xì)胞癌HNF-1β、NapsinA陽性，p53和p16多陰性，即使陽性表達(dá)，其比例和強(qiáng)度也沒有漿液性癌高[8]。子宮內(nèi)膜樣癌既能表達(dá)CK，也能表達(dá)Vimentin，是少數(shù)能同時(shí)表達(dá)上皮和間葉標(biāo)記的腫瘤之一[9]。②絨毛膜癌：子宮內(nèi)膜癌多見于絕經(jīng)女性，而低分化絨毛膜癌在生育期年輕女性中多見，絨毛膜癌由3種惡性滋養(yǎng)細(xì)胞構(gòu)成，分別是合體滋養(yǎng)細(xì)胞、中間滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，無固定的間質(zhì)和血管，合體滋養(yǎng)細(xì)胞彌漫陽性表達(dá)HCG，Ki-67指數(shù)＞90%。③子宮內(nèi)膜癌肉瘤：是能產(chǎn)生間葉成分的上皮性腫瘤，是一種去分化或化生性子宮內(nèi)膜癌。高級(jí)別上皮和間葉成分緊密混合，兩種成分一般有明確的分界，容易區(qū)分。約一半腫瘤有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）和MLH1基因啟動(dòng)子甲基化，從而出現(xiàn)免疫組化MLH1和PMS2失表達(dá)[10]。免疫組化可有腫瘤和肉瘤雙相標(biāo)志物表達(dá)。④非腫瘤性病變：如子宮內(nèi)膜A-S反應(yīng)、刮宮或放療后修復(fù)性反應(yīng)等，可結(jié)合臨床病史、缺乏核分裂象及無p53突變等進(jìn)行鑒別[11-12]。

目前，子宮內(nèi)膜癌的治療以手術(shù)治療為主，輔助放療化療。伴有滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的子宮內(nèi)膜混合性癌由于樣本量少，有效的治療方法尚不明確。本例患者臨床經(jīng)鹽酸多柔比星脂質(zhì)體化療2個(gè)療程22天，化療反應(yīng)評(píng)分（chemotherapy response score，CRS）為1分，提示伴有滋養(yǎng)葉細(xì)胞化生的子宮內(nèi)膜癌預(yù)后更差。因此，在診斷子宮內(nèi)膜癌時(shí)，要明確其成分，以期為患者提供更好的治療方案[13]。