王琛

（1. 中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2. 中國藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009）

新型冠狀病毒肺炎（簡稱新冠肺炎）疫情自2019 年末暴發(fā)以來，迅速席卷全球，給人類的生命健康造成了嚴(yán)重威脅。值得注意的是，人們對新冠肺炎的預(yù)防與治療凸顯出免疫學(xué)研究的重要性。免疫學(xué)是研究免疫系統(tǒng)的組成與功能，機(jī)體的基本免疫機(jī)制及其在相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展中作用的一門學(xué)科。近年來，免疫學(xué)研究與相關(guān)技術(shù)飛速發(fā)展，與生命科學(xué)其他方向及醫(yī)學(xué)學(xué)科交叉不斷深入。免疫學(xué)目前一大發(fā)展趨勢是基礎(chǔ)免疫學(xué)與臨床應(yīng)用深度結(jié)合，相輔相成。近年來，免疫學(xué)研究在感染性疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤等威脅人類健康的重大疾病發(fā)病機(jī)制與相關(guān)臨床應(yīng)用中取得了一系列突破性進(jìn)展。

抗感染免疫是機(jī)體為抵御病原微生物侵染產(chǎn)生的免疫應(yīng)答反應(yīng)。機(jī)體免疫系統(tǒng)由天然免疫和適應(yīng)性免疫組成。天然免疫是機(jī)體抗感染免疫的首道屏障，在非特異性免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮重要作用，能夠識別病原并通過一系列炎癥因子招募和活化多種免疫細(xì)胞，同時(shí)呈遞抗原激活適應(yīng)性免疫產(chǎn)生特異性抗體。天然免疫在不同種類病原體感染情況下能夠激發(fā)特異的信號通路。隨著研究不斷深入，能夠識別病原和機(jī)體危險(xiǎn)信號的一系列模式識別受體被發(fā)現(xiàn)，其下游信號通路傳導(dǎo)機(jī)制逐漸明晰。作為特異性的免疫應(yīng)答，適應(yīng)性免疫對于特定病原體的清除發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，與其相關(guān)的免疫記憶使得機(jī)體應(yīng)對病原體的再次侵染產(chǎn)生更迅速高效的免疫應(yīng)答。

抗感染免疫在疫苗以及抗感染藥物的開發(fā)等領(lǐng)域的重要性得到廣泛關(guān)注。高通量篩選、基因組和RNA 測序以及蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)手段被廣泛應(yīng)用于抗感染免疫學(xué)研究，通過阻斷病原體感染過程中關(guān)鍵分子的功能或特異性地增強(qiáng)機(jī)體對特定抗原的免疫反應(yīng)能夠有效幫助機(jī)體清除入侵病原體。機(jī)體適度的免疫反應(yīng)對有效清除入侵病原體是必須的，但免疫系統(tǒng)針對自身抗原的免疫耐受發(fā)生紊亂或無法有效地抑制或終止抗感染相關(guān)的炎癥反應(yīng)而產(chǎn)生的過度應(yīng)答，會對機(jī)體組織器官造成持續(xù)性損傷，導(dǎo)致炎癥相關(guān)或自身免疫性疾病。研究免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制對炎癥與自身免疫性疾病的診斷與治療有重大指導(dǎo)意義：細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)可以從細(xì)胞水平上闡明自身抗原激活免疫反應(yīng)的機(jī)制，多種自身免疫性疾病的動物模型可以從個體水平上驗(yàn)證自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制和臨床癥狀，將病理學(xué)和免疫學(xué)相結(jié)合，對診斷與治療方法進(jìn)行全方位評估，并且為藥物治療自身免疫性疾病提供靶點(diǎn)。隨著組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自身免疫性疾病診斷技術(shù)在向自動化、智能化、高通量發(fā)展，臨床過程能夠通過早期篩查診斷患者并監(jiān)測疾病發(fā)展以及控制組織器官的損傷。

細(xì)胞因子由免疫細(xì)胞或非免疫細(xì)胞產(chǎn)生并分泌，并對多種細(xì)胞組織功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。在臨床中，細(xì)胞因子類藥物有著廣闊的應(yīng)用前景。對炎癥性疾病患者的局部組織或血液中細(xì)胞因子表達(dá)譜的分析揭示了細(xì)胞因子在疾病中的作用機(jī)制，并且為干預(yù)其作用過程的治療方法研究奠定基礎(chǔ)。細(xì)胞因子通過與靶細(xì)胞膜受體結(jié)合并激活下游的信號傳導(dǎo)通路發(fā)揮其生物學(xué)功能。因此，細(xì)胞因子治療的效率與安全性很大程度上依賴于將細(xì)胞因子的效應(yīng)局限于疾病部位的程度。針對靶細(xì)胞特異性表達(dá)的生物標(biāo)志物的抗體即可作為定向輸送細(xì)胞因子的載體，與這種抗體融合的細(xì)胞因子可以有效地在局部組織中積累達(dá)到作用濃度，從而避免對健康組織造成影響。同樣是利用細(xì)胞因子特異性與其受體結(jié)合的特性，一些經(jīng)過改造的細(xì)胞因子受體片段也被開發(fā)為細(xì)胞因子的拮抗劑。盡管細(xì)胞因子在生理狀態(tài)下協(xié)同運(yùn)作，使機(jī)體維持正常的免疫水平，但在一些病理情況下，促炎細(xì)胞因子的過度釋放會引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，導(dǎo)致過度的免疫應(yīng)答反應(yīng)，對自身的組織器官造成損傷，甚至引起死亡。新冠肺炎的危重癥患者體內(nèi)常發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，而該過程是一個涉及許多免疫信號通路的復(fù)雜反應(yīng)體系。目前研究已經(jīng)明確了白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、γ-干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等細(xì)胞因子以及炎癥小體的相關(guān)通路在細(xì)胞因子風(fēng)暴的形成過程中發(fā)揮重要作用，臨床上的主要治療手段正是利用一系列的細(xì)胞因子拮抗劑阻斷這些通路。然而抗細(xì)胞因子療法具有誘發(fā)二次感染和免疫缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，因此目前針對細(xì)胞因子風(fēng)暴的研究的一個著眼點(diǎn)是明確各免疫細(xì)胞在該過程中的作用機(jī)制，通過更加精準(zhǔn)的免疫干預(yù)和適度的免疫抑制手段控制細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生發(fā)展。

腫瘤是除感染性疾病以外對人類健康的另一重大威脅，腫瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。腫瘤細(xì)胞是機(jī)體自身發(fā)生突變的細(xì)胞，其逃避免疫系統(tǒng)的識別與攻擊的機(jī)制一直是生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究重點(diǎn)之一。近年來，腫瘤研究朝著整合與細(xì)化2 個方向穩(wěn)步發(fā)展：一方面，研究希望找到所有類型的腫瘤共有的表面抗原分子，代謝途徑和免疫逃逸機(jī)制，致力于開發(fā)廣譜有效的抗腫瘤療法，甚至開發(fā)出腫瘤疫苗；另一方面，部分研究的側(cè)重點(diǎn)落在某一具體類型的腫瘤上，深度解析其遺傳異質(zhì)性與代謝異質(zhì)性，并詳細(xì)解析發(fā)病機(jī)制，開發(fā)特異高效的抗腫瘤療法。

腫瘤的一大特征是可以逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視并實(shí)現(xiàn)無限增殖，其實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的機(jī)制主要包括下調(diào)細(xì)胞表面抗原分子，誘導(dǎo)免疫耐受和免疫抑制微環(huán)境的產(chǎn)生等。針對腫瘤免疫逃逸機(jī)制設(shè)計(jì)腫瘤防治新方法，以及如何提高腫瘤早期特異性免疫診斷能力，是基礎(chǔ)免疫學(xué)向臨床免疫學(xué)轉(zhuǎn)化的重要方向。腫瘤的另一重要特征之一是細(xì)胞代謝的改變?，F(xiàn)有研究著重于探索腫瘤細(xì)胞代謝特點(diǎn)及其代謝途徑對免疫應(yīng)答功能的影響與調(diào)控，特別是如何影響幾類重要的免疫細(xì)胞的功能與命運(yùn)。腫瘤細(xì)胞復(fù)雜的微環(huán)境能對免疫細(xì)胞的代謝產(chǎn)生很重要的影響并能改變免疫細(xì)胞的命運(yùn)。目前已有多項(xiàng)研究利用蛋白質(zhì)基因組學(xué)與代謝組學(xué)闡明了各種腫瘤細(xì)胞的代謝途徑，為免疫治療提供指導(dǎo)。腫瘤免疫治療引領(lǐng)了多個腫瘤治療領(lǐng)域的變革，比如利用雙光子顯微鏡等體內(nèi)可視化技術(shù)配合腫瘤動物模型加深對腫瘤及免疫細(xì)胞在體內(nèi)的動態(tài)過程的監(jiān)測，據(jù)此對抗腫瘤藥物和療法的有效性進(jìn)行客觀準(zhǔn)確的評估。當(dāng)前免疫治療的研究重點(diǎn)之一是如何實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊，這要求對藥物作用靶點(diǎn)和機(jī)制有深層次了解并由此確定合適的給藥方式和劑量。目前許多免疫治療的重要成果已經(jīng)通過了安全性評估，越來越多和免疫療法相結(jié)合的聯(lián)合治療方案走向臨床。嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）療法的基本原理是在體外對從患者體內(nèi)分離到的T 細(xì)胞賦予特異性識別腫瘤細(xì)胞表面抗原的能力，經(jīng)培養(yǎng)與擴(kuò)增后回輸至患者體內(nèi)，待其與腫瘤細(xì)胞接觸后直接被激活并發(fā)揮殺傷腫瘤功能。該免疫療法具有腫瘤抗原特異性強(qiáng)，親和力高，且不依賴于主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）分子的優(yōu)勢，在針對血液惡性腫瘤的治療中具有很高的效率。盡管目前CAR-T 療法仍存在副作用與局限性，例如對實(shí)體瘤治療的低療效性，然而大量涉及聯(lián)合療法的相關(guān)研究的涌現(xiàn)，可以極大地提高CAR-T 療法的治療效果和適用范圍。例如CAR-T 療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，通過下調(diào)檢查點(diǎn)分子的表達(dá)水平，能夠有效提高腫瘤細(xì)胞的清除效率。CAR-T 細(xì)胞還能作為藥物的遞送載體，利用免疫細(xì)胞的靶向性將抗癌藥物遞送至腫瘤細(xì)胞周圍。同樣基于嵌合抗原受體（chimeric antigen receptors，CARs）的CAR- 自 然 殺 傷 細(xì) 胞（natural killer，NK）與CAR- 巨噬細(xì)胞（macrophage，M）療法也正在快速發(fā)展并顯示出良好的應(yīng)用前景。這2 種依賴于CAR 的治療手段擁有各自的特點(diǎn)以及相較于CAR-T 療法的優(yōu)勢，例如CAR-NK 療法所需的NK 細(xì)胞具有較豐富的來源，該療法的安全性和靶向性也更高，CAR-M 療法則對實(shí)體瘤有更高的殺傷效率?？偟膩碚f，以CAR 技術(shù)為核心的免疫細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣闊的發(fā)展前景與應(yīng)用空間。

免疫學(xué)是醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)中的基礎(chǔ)前沿學(xué)科，對于疾病診斷救治，維護(hù)人類健康極為重要。得益于傳統(tǒng)生物方法和新型技術(shù)手段結(jié)合，免疫學(xué)的基礎(chǔ)理論研究在不斷地拓展深入，人們對免疫系統(tǒng)如何在復(fù)雜的內(nèi)外環(huán)境中有序運(yùn)作有了更加清晰的認(rèn)識，在闡釋感染性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤等發(fā)病機(jī)制及開發(fā)更加安全有效的新型治療策略方面取得了長足進(jìn)展。免疫學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展與應(yīng)用在促進(jìn)基礎(chǔ)免疫學(xué)理論研究的同時(shí)，也極大推動了生命科學(xué)、生物技術(shù)以及其他領(lǐng)域的發(fā)展，為生命科學(xué)研究和人類生命健康提供了切實(shí)保障，同時(shí)也催生了具有巨大經(jīng)濟(jì)效益的相關(guān)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)。現(xiàn)代免疫學(xué)研究將在充分了解免疫學(xué)研究的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢的基礎(chǔ)上，尋找免疫學(xué)研究前沿的重大課題，著眼于免疫學(xué)科的重大科學(xué)問題，提出免疫學(xué)科發(fā)展的科研與轉(zhuǎn)化方向，促進(jìn)免疫學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，在控制疾病和維護(hù)國民健康方面做出更大的貢獻(xiàn)。

致謝：

感謝中國科學(xué)院上海巴斯德研究所劉星研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院李斌教授在資料收集和撰稿過程中的大力協(xié)助！