范琢玉，葛勝宇，沈光海*，朱鶴云

(1.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)，是指細胞外液的尿酸鹽呈超飽和狀態(tài)，一般認(rèn)為血尿酸水平男性≥420 μmol/L，女性≥360 μmol/L時應(yīng)考慮HUA。近年來，由于生活方式的改變和人口老齡化，我國HUA的發(fā)病率已從20世紀(jì)80年代初的1.4%上升到21世紀(jì)初的10%[1]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中老年男性以及絕經(jīng)后的女性更容易發(fā)病[2]。HUA還與代謝綜合征、胰島素抵抗三者相互轉(zhuǎn)化，嚴(yán)重影響人民群眾的身體健康[3]。

1 HUA的發(fā)病機制

尿酸是嘌呤核苷降解過程中的最終產(chǎn)物[3]。人體內(nèi)的嘌呤被肝臟中的黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)酶解，最終形成尿酸。HUA的發(fā)病與尿酸的含量密切相關(guān)，因此，靶向作用XOD是降低血清尿酸水平的有效治療方法。

1.1 尿酸生成增多

人體內(nèi)的尿酸來源于食物，或者是由體內(nèi)氨基酸、核糖及其他小分子合成和核酸分解形成。當(dāng)人體尿酸生成增多，在嘌呤代謝過程中，相關(guān)代謝酶的含量就會不足，多余的尿酸不能及時清除，導(dǎo)致尿酸蓄積，對人體健康造成危害[4]。

1.2 尿酸排泄減少

腎臟能排除體內(nèi)2/3的尿酸，剩余1/3的尿酸則是由腸道或腸道中的分解酶進行分解，因此，腎臟對尿酸含量影響較大。腎臟排泄尿酸要經(jīng)過腎小球的濾過、近端腎小管重吸收、遠端腎小管分泌、腎小管分泌后重吸收四個過程[5]。尿酸排泄障礙(包括尿酸排泄減少和尿酸重吸收增加)是HUA主要發(fā)病原因之一。腎臟排泄尿酸主要依靠尿酸轉(zhuǎn)運蛋白，一類是重吸收相關(guān)蛋白，主要包括尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1(URAT1)、有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白4(OAT4)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(GLUT9)；另一類是分泌相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白，主要包括有機陰離子轉(zhuǎn)運體1、3(OAT1、OAT3)，多藥耐藥蛋白4(MRP4/ABCC4)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP/ABCG2)[1]。

在腎臟中，ABC轉(zhuǎn)運蛋白G家族成員2(ABCG2)、GLUT9和URAT1等跨膜轉(zhuǎn)運蛋白對尿酸的重吸收和分泌起重要作用，會造成尿酸排泄障礙；在腸道中，ABCG2的遺傳變異降低了ABCG2轉(zhuǎn)運體的功能，也會阻礙尿酸排泄，二者均會引發(fā)HUA。HUA會導(dǎo)致痛風(fēng)，這是由于體內(nèi)尿酸排泄不足,尿酸沉積會形成單鈉尿酸鹽(monosodium urate，MSU)晶體，從而形成痛風(fēng)結(jié)節(jié)引發(fā)痛風(fēng)。MSU晶體會被單核細胞吞噬，機體信號通過Toll樣受體TLR2和TLR4傳導(dǎo)，激活NLRP3(含有PYD、NACHT、LRR三個結(jié)構(gòu)域)炎癥小體，從而促進細胞因子前體pro-IL-1β和IL-1β的成熟和分泌，導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的急性發(fā)作[6]。

2 中藥對HUA的治療作用及機制

西藥治療HUA，雖然效果明顯，但藥物副作用大，長期服用會對人體造成損傷。與西藥相比，中醫(yī)藥治療HUA效果穩(wěn)定、毒副作用小，因此被臨床廣泛應(yīng)用[7]。目前，多種活性成分、單味中藥和中藥復(fù)方被用于治療或輔助治療HUA。

2.1 中藥活性成分

2.1.1毛蕊花糖苷

曾金祥[9]等通過實驗表明毛蕊花糖苷能夠降低血清中的尿酸含量，可抑制XOD的活性，下調(diào)URAT1和GLUT9的基因表達。

2.1.2甘草素及甘草多糖

甘草素對OAT4有明顯的抑制作用，能有效降低大鼠的血尿酸水平，促進尿酸排泄，作用機制可能與抑制OTA4、URAT1的活性有關(guān)[9]。郭敏[10]通過實驗證明甘草多糖可有效抑制血清和肝臟中的XOD活性，阻礙尿酸合成，從而減少體內(nèi)尿酸含量。

2.1.3齒孔酸

齒孔酸[11]可作為XOD抑制劑，抑制血液和肝臟內(nèi)的XOD活性，從而起到降尿酸作用。

2.1.4龍膽苦苷

龍膽苦苷[12]可以降低模型大鼠血清中尿酸含量，降低XOD的活性，下調(diào)尿酸轉(zhuǎn)運相關(guān)蛋白的基因表達，抑制相關(guān)炎癥因子分泌，從而發(fā)揮抗HUA的作用。

2.1.5芍藥花總苷

芍藥花總苷[13]可以干預(yù)尿酸在肝臟中的合成，降低血清中的尿酸水平，作用機制與抑制XOD和腺苷脫氨酶的活性有關(guān)。

2.2 單味中藥

2.2.1水 芹

水芹是一種藥食同源植物，具有多種藥理作用，如降壓、抗過敏、抗血栓等作用。袁麗[14]等研究發(fā)現(xiàn)水芹提取物可以降低血清中尿酸、肌酐、尿素氮和XOD的活性，具有降尿酸的作用，作用機制可能與抑制XOD有關(guān)。此后研究發(fā)現(xiàn)，水芹提取物對XOD有明顯的抑制作用，抑制作用隨著劑量的增加而增加，但當(dāng)劑量達到一定濃度時，抑制率則不再隨著濃度的增長而增長[15]。

2.2.2車前子

車前子可以清熱利尿、明目祛痰。據(jù)報道，車前子醇提物能夠抑制XOD和腺苷脫氨酶的活性，抑制URAT1蛋白的表達，從而降低血中尿酸含量，并具有改善HUA小鼠腎臟功能的作用[16]。鄭璇[17]對氧嗪酸鉀鹽誘導(dǎo)的高尿酸大鼠研究車前子的降尿酸機制，研究表明車前子對XOD有明顯的抑制作用，從而發(fā)揮降尿酸作用。

2.2.3菊 苣

菊苣是維吾爾族常用藥材，可以清肝利膽、利尿消腫。研究表明，菊苣提取物可促進尿酸排泄，降低尿酸含量；抑制Glut9的蛋白表達，抑制腎臟對尿酸的重吸收[18]。李麗玉[19]選用鵪鶉為實驗對象建立HUA模型，研究菊苣對尿酸含量的影響，結(jié)果表明，菊苣可能通過抑制腺苷脫氨酶活性、上調(diào)OAT3-LIKE的mRNA基因表達發(fā)揮抑制尿酸生成、促進尿酸排泄的作用。

2.3 中藥復(fù)方

2.3.1復(fù)方土茯苓顆粒

復(fù)方土茯苓顆粒屬于泄?jié)岢灶悳珓接赏淋蜍?、萆薢、山慈菇、王不留行和牛膝組成。研究表明，復(fù)方土茯苓顆?？山档虷UA大鼠模型血漿中的尿酸水平，作用機制可能與抑制腎臟尿酸鹽重吸收轉(zhuǎn)運體1的過度表達有關(guān)[20]。李靜[21]等通過建立大鼠肝細胞HUA血癥模型，證明復(fù)方土茯苓顆粒可能通過抑制XOD mRNA基因轉(zhuǎn)錄水平和XOD的活性發(fā)揮治療HUA的作用。

2.3.2二妙散

二妙散出自《丹溪心法》，經(jīng)典原方劑由黃柏、蒼術(shù)配伍而成，后多加減或合并其他中藥復(fù)方共同發(fā)揮治療HUA的作用。研究表明，二妙散加減可降低血中尿酸含量，還能預(yù)防和治療HUA引起的腎功能損傷[22]。蔣茜[23]等通過實驗證明二妙散可降低血漿中XOD的活性，從而降低血中尿酸含量，發(fā)揮防治作用。郭永平[24]等研究證明四物湯合并二妙散可升高有機陰離子轉(zhuǎn)運體(OAT1，OAT3)的蛋白表達量，促進尿酸排泄，有效發(fā)揮降尿酸、治療HUA的作用。

2.3.3四妙丸

四妙丸是由黃柏、蒼術(shù)、薏苡仁、牛膝、土茯苓、百合組成，具有清熱、利尿、化濁、祛濕的功效。魏瑤[25]等通過實驗證明，四妙丸可以降低HUA大鼠的尿酸水平，降低肌酐、尿素氮和α1-微球蛋白的表達水平，有效改善腎臟的組織形態(tài)。水光興[26]等選擇60例HUA患者進行分組實驗，結(jié)果表明，四妙丸可有效降低患者血液中的尿酸水平，可以抑制NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域3炎癥小體的活化，從而起到保護腎臟的作用。

3 結(jié)語與展望

隨著人民生活水平不斷提高，HUA的患病率也在逐漸增加。而HUA是痛風(fēng)的主要發(fā)病因素之一，此外，HUA還與高血壓、糖尿病、腎病變等各種病癥有關(guān)。因此，人們必須關(guān)注HUA對人體健康的危害。盡管許多研究已經(jīng)證明中藥對HUA具有較好的防治作用，但中藥來源廣泛、品種繁多、成分復(fù)雜，部分中藥發(fā)揮藥效的有效成分尚不清楚。因此，有必要采用現(xiàn)代技術(shù)與方法對現(xiàn)有抗HUA中藥的化學(xué)成分開展深入、系統(tǒng)地研究，從而真正闡明中藥防治HUA的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機制。