李紅武，劉鴻簫，林素萍

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┦怯捎诠跔顒用}（冠脈）粥樣硬化引起的心血管疾病，血脂異常、血管內(nèi)皮受損是其重要病理機(jī)制。不對稱二甲基精氨酸（ADMA）是反映血管內(nèi)皮功能損傷程度的標(biāo)志物，趨化因子fractalkine（CX3CL1）可參與微炎性反應(yīng)，影響動脈粥樣硬化斑塊的形成，在診療中具有重要意義[1,2]。目前治療多以擴(kuò)冠、抗血小板、調(diào)脂等為主。阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，具有較好的調(diào)脂作用，劑量較大時則可出現(xiàn)不良反應(yīng)[3]。依折麥布的降脂作用機(jī)制是通過抑制腸道吸收膽固醇而發(fā)揮作用，與他汀類聯(lián)用具有互補(bǔ)效應(yīng)[4]。研究證實，依折麥布與他汀類藥物聯(lián)用可提高療效[5]，但對于血管內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)程度影響的相關(guān)研究較少。本研究觀察阿托伐他汀片聯(lián)合依折麥布治療冠心病伴高脂血癥對患者ADMA、CX3CL1的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月至2020年5月于北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科收治的冠心病伴高脂血癥患者120例，根據(jù)治療用藥不同分為對照組和觀察組，每組各60例，兩組在性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、NYHA分級等比較，差異具有可比性，P＞0.05，表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：冠心病診斷符合《冠心病防治指南》2012版[6]標(biāo)準(zhǔn)，高脂血癥符合《中國成人血脂異常防治指南》2016版[7]標(biāo)準(zhǔn)；年齡18~75歲；經(jīng)心電圖、冠脈造影及實驗室檢查明確；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：有冠脈旁路移植術(shù)或冠脈介入手術(shù)史；存在實體惡性腫瘤或其他綜合狀態(tài)較差，預(yù)計生存期＜5個月；合并其他類型心臟疾病者；存在肝或腎功能損傷者；對本研究藥物過敏；家族性、繼發(fā)性或藥物引起的高脂血癥者。

1.2 方法兩組患者均給予阿司匹林抗血小板，心絞痛發(fā)作時給予硝酸甘油舌下含服。對照組給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格：10 ml，國藥準(zhǔn)字H20051407）治療，口服10~20 mg，1/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布片（MSD Pharma Singapore Pte. Ltd，規(guī)格：10 mg，國藥準(zhǔn)字H20160181）治療，加服依折麥布10 mg，1/d，治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)和檢測方法檢測兩組治療前后不對稱二甲基精氨酸（ADMA）、趨化因子fractalkine（CX3CL1）、炎癥因子、血脂指標(biāo)的變化，并統(tǒng)計兩組臨床治療總有效率。于治療前、治療8周后抽取空腹靜脈血，經(jīng)3500 r/min，10 min離心。將血標(biāo)本分為兩份，一份檢測血脂指標(biāo)：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。采用全自動生化分析儀（日本日立株式會社7600型）；酶聯(lián)免疫吸附法檢測ADMA、CX3CL1及炎癥因子腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），酶標(biāo)儀（美國伯騰公司ELX800），ADMA、CX3CL1試劑盒（南京凱基生物科技有限公司），TNF-α、IL-6、MCP-1試劑盒購自武漢博士德生物工程有限公司。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)療效標(biāo)準(zhǔn)判定，顯效：經(jīng)治療后心絞痛發(fā)作頻次降低≥80%，可進(jìn)行正常的家務(wù)勞動；有效：經(jīng)治療后50%≤心絞痛發(fā)作頻次降低＜80%，可進(jìn)行一般的家務(wù)勞動；無效：療效在顯效和有效之外[6]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料采用（）描述，采用t檢驗，例數(shù)等計數(shù)資料的比較，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心絞痛療效的比較觀察組中顯效31例（51.67%），有效24例（40.00%），無效5例；對照組中顯效22例（36.67%），有效25例（41.67%），無效13例，觀察組總有效率高于對照組（91.67% vs. 78.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者ADMA、CX3CL1水平比較治療前兩組患者組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后兩組的ADMA、CX3CL1均下降，且觀察組ADMA、CX3CL1低于對照組，（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者ADMA、CX3CL1水平比較

2.3 兩組患者炎癥因子比較治療前兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后兩組TNF-α、IL-6、MCP-1降低，組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組TNF-α、IL-6、MCP-1均低于對照組（P＜0.05），表3。

表3 兩組患者炎癥因子比較

2.4 兩組患者血脂指標(biāo)比較治療前兩組無統(tǒng)計學(xué)差異，治療后兩組HDL-C升高，TC、TG、LDL-C降低，進(jìn)一步組間比較發(fā)現(xiàn)，觀察組血脂指標(biāo)均高于對照組（P＜0.05），表4。

表4 兩組患者血脂指標(biāo)比較

2.5 兩組不良反應(yīng)分析治療期間對照組中出現(xiàn)頭痛和腹瀉各1例，觀察組頭痛2例，惡心1例，患者的不良反應(yīng)均為輕度，未特殊處理可自行緩解。

3 討論

冠心病患者血脂異?？梢鹧焊唣ぁ⒀骶徛?、血小板聚集，脂類物質(zhì)沉積于冠脈內(nèi)膜，引起冠脈狹窄、堵塞，繼而引起心臟缺血[8]。高脂血癥可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致斑塊破裂、脫落而引起心血管不良事件[9,10]。阿托伐他汀是他汀類降脂藥物的代表，通過阻止羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的合成而降低膽固醇水平[11,12]。

冠心病患者對血脂控制的要求較高，常規(guī)劑量的阿托伐他汀常不能達(dá)到滿意的降脂效果，增加劑量后引起的不良反應(yīng)增多[13]。有學(xué)者認(rèn)為，采用不同作用機(jī)制的降脂藥物聯(lián)用增加療效[14]。依折麥布可抑制膽固醇吸收，在高脂血癥的治療中應(yīng)用較多[15,16]。本研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布與阿托伐他汀聯(lián)用治療冠心病合并高脂血癥的總有效率高于單獨應(yīng)用阿托伐他??；治療后血脂指標(biāo)顯著優(yōu)于阿托伐他汀治療。此結(jié)果與已有研究結(jié)論基本一致[17]。原因考慮為依折麥布通過抑制小腸膽固醇吸收蛋白NPC1L1的活性而抑制小腸吸收膽固醇，促進(jìn)肝臟低密度脂蛋白受體合成，加速低密度脂蛋白的代謝而降低LDL-C水平。阿托伐他汀通過抑制羥甲基戊二酰輔酶 A還原酶的合成，減少膽固醇合成，并反饋性增加細(xì)胞膜表面LDL受體數(shù)量和活性。兩種藥物組分通過不同的作用機(jī)制發(fā)揮協(xié)同降脂作用，更好地控制血脂水平。

血管內(nèi)皮損傷、炎性反應(yīng)是動脈粥樣硬化和冠心病的危險因素，ADMA是由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)成分，二甲基精氨酸二甲氨水解酶是其水解的催化酶。高脂血癥可引起該酶失活，阻止ADMA水解而使其血清水平升高[18]。CX3CL1在斑塊中大量表達(dá)，其水平隨著斑塊嚴(yán)重程度的增加而增加[19]。TNF-α是炎癥反應(yīng)的始動因子，促進(jìn)IL-6釋放而加重炎癥反應(yīng)[20]。MCP-1可趨化炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用阿托伐他汀片聯(lián)合依折麥布片治療，上述指標(biāo)水平均低于阿托伐他汀治療者。提示二者聯(lián)用可更好地保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減輕動脈粥樣硬化，減輕炎癥反應(yīng)；同時下調(diào)血脂水平，恢復(fù)二甲基精氨酸二甲氨水解酶活性，促進(jìn)ADMA的水解，LDL-C的水平降低，利于維持斑塊穩(wěn)定性，使斑塊中表達(dá)的CX3CL1水平下降。

綜上所述，阿托伐他汀片聯(lián)合依折麥布治療冠心病合并高脂血癥可改善血脂，降低ADMA、CX3CL1的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，提高療效。