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慢性射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭合并糖耐量受損患者服用恩格列凈的有效性和安全性

2022-11-18 03:57郝正陽(yáng)張彥周
關(guān)鍵詞:恩格血鉀抑制劑

郝正陽(yáng),張彥周

射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(HFrEF)是心力衰竭(HF)防治的重點(diǎn)和難點(diǎn),致殘率和致死率較高,嚴(yán)重威脅患者健康。糖耐量受損(IGT)是糖尿病前期常見(jiàn)的亞型[1],主要表現(xiàn)為餐后血糖升高,文獻(xiàn)[2]提示糖尿病前期與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一種新型的降糖藥物,文獻(xiàn)[3]提示恩格列凈能夠改善無(wú)糖尿病的HFrEF患者的心功能。由于臨床中較少測(cè)定餐后血糖,因此IGT常被漏診,臨床中慢性HFrEF合并IGT的患者數(shù)量龐大,但其服用恩格列凈的有效性和安全性,目前尚不明確。本研究目的為觀察慢性HFrEF合并IGT患者服用恩格列凈的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象入選2020年12月至2021年2月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的慢性HFrEF合并IGT的患者。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡>18歲;②左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%;③紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ~Ⅳ級(jí);④靜脈血漿葡萄糖空腹<7.0 mmol/L、7.8 mmol/L≤糖負(fù)荷后2 h<11.1 mmol/L;⑤未服用治療HF和IGT的藥物≥2周。排除標(biāo)準(zhǔn):①有服用恩格列凈的禁忌癥;②肝功能或腎功能異常;③拒絕參加本研究。所有參加本研究的患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療采用隨機(jī)數(shù)表法將患者以1:1的比例分為兩組,恩格列凈組給予恩格列凈片(10 mg 每日早晨空腹或進(jìn)食后口服,商品名稱:歐唐靜,生產(chǎn)企業(yè):Boehringer Ingelheim International GmbH,批準(zhǔn)文號(hào):國(guó)藥準(zhǔn)字J20171073),另一組給予安慰劑(對(duì)照組),本研究為雙盲研究,對(duì)患者和醫(yī)師設(shè)盲。根據(jù)患者情況給予個(gè)體化治療方案(治療慢性HFrEF的常用藥物:血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)/血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、伊伐布雷定、螺內(nèi)酯、呋塞米、地高辛,治療IGT的常用藥物:阿卡波糖),所有藥物均于治療的前2周內(nèi)滴定完畢。

1.2.2 研究指標(biāo)記錄兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、血壓、心率(HR)、慢性HFrEF的病因、其它系統(tǒng)疾病。記錄兩組患者治療前和治療12周后的心功能指標(biāo)和血糖情況,心功能指標(biāo)包括NYHA心功能分級(jí)、6 min步行距離、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP),采用心臟彩超測(cè)量LVEF和LVEDD,血糖情況的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括空腹血糖、糖負(fù)荷后2 h血糖、糖化血紅蛋白。記錄兩組患者12周治療期間的不良事件,不良事件包括低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常(高血鉀、低血鉀)、泌尿生殖系統(tǒng)感染、再入院、死亡,低血壓定義為收縮壓(SBP)<90 mmHg(1 mmHg=0.133kPa),腎功能異常定義為血尿素>8.2 mmol/L或血肌酐>115 μmol/L,高血鉀定義為血鉀>5.5 mmol/L,低血鉀定義為血鉀<3.5 mmol/L。

1.2.3 樣本量估計(jì)LVEF是本研究中最重要的指標(biāo),我們假設(shè)經(jīng)過(guò)12周的治療,兩組患者LVEF的平均值差值為5%、標(biāo)準(zhǔn)差均為8.5%,當(dāng)兩組患者數(shù)量相等、α=0.05、β=0.2時(shí),每組至少需納入患者46例(雙側(cè)),因考慮部分患者治療期間可能失訪等,最終決定每組至少納入52例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,兩組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn),組內(nèi)治療前后的比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(構(gòu)成比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選對(duì)象入選128例患者中,18例符合排除標(biāo)準(zhǔn),余110例患者被隨機(jī)分至恩格列凈組或?qū)φ战M,經(jīng)過(guò)12周的治療,兩組各剩余50例,圖1。

圖1 研究對(duì)象的入選

2.2 患者的基本資料兩組患者的年齡、性別、BMI、血壓、HR、血糖情況、心功能指標(biāo)、慢性HFrEF的病因、其它系統(tǒng)的疾病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表1。

表1 兩組患者的基本資料

2.3 兩組治療藥物比較兩組患者服用ARNI/ACEI/ARB、β受體阻滯劑、伊伐布雷定、螺內(nèi)酯、呋塞米、地高辛、阿卡波糖的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表2。

表2 兩組患者治療慢性HFrEF和IGT的藥物

2.4 兩組治療后心功能指標(biāo)和血糖情況改變量的比較經(jīng)過(guò)12周的治療,兩組患者的NYHA心功能分級(jí)、LVEDD、NT-proBNP、空腹血糖、糖負(fù)荷后2 h血糖、糖化血紅蛋白均降低,6 min步行距離均延長(zhǎng),LVEF均升高(P<0.05),與對(duì)照組相比,恩格列凈組上述指標(biāo)改善更為顯著(P<0.05),表3。

表3 兩組患者治療后心功能指標(biāo)和血糖情況的改變量

2.5 兩組不良事件的比較12周的治療期間,兩組患者中低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、泌尿生殖系統(tǒng)感染、再入院、死亡的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表4。

表4 兩組患者治療期間的不良事件

3 討論

治療HFrEF患者,不但要關(guān)注其癥狀和體征是否改善,還要關(guān)注其再入院率和死亡率是否降低。過(guò)去,ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑可謂是HF治療的“金三角”[4-11]。近年來(lái),隨著沙庫(kù)巴曲纈沙坦的應(yīng)用[12,13],HF患者的預(yù)后得到了進(jìn)一步改善。目前,SGLT2抑制劑成為了HF領(lǐng)域的又一研究熱點(diǎn),作為一種糖尿病治療藥物,其帶來(lái)的獲益遠(yuǎn)不止降低血糖。Packer等[14]研究提示,無(wú)論是否患有糖尿病,射血分?jǐn)?shù)≤40%的HF患者服用恩格列凈后因HF住院或心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低;文獻(xiàn)[15]提示,在心血管高風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者中,恩格列凈能夠延緩腎臟疾病的進(jìn)展,同時(shí)可降低臨床相關(guān)腎臟事件的發(fā)生率;Chilton等[16]研究提示,恩格列凈能夠降低血壓,同時(shí)能夠改善動(dòng)脈僵硬度和血管阻力。本研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)12周的治療,兩組患者的NYHA心功能分級(jí)、LVEDD、NT-proBNP均降低,6 min步行距離均延長(zhǎng),LVEF均升高(P<0.05),與對(duì)照組相比,恩格列凈組的這些指標(biāo)改善更為顯著(P<0.05),提示恩格列凈能夠改善慢性HFrEF合并IGT患者的心功能。目前認(rèn)為,恩格列凈保護(hù)心血管的機(jī)制主要包括:①改善心肌重構(gòu):鈉氫交換體在心肌重構(gòu)過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,SGLT2抑制劑能夠降低鈉氫交換體-1的活性,調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中鈣離子、鈉離子的濃度,抑制心肌纖維化、逆轉(zhuǎn)心肌肥厚;②降低心臟負(fù)荷:SGLT2抑制劑能夠作用于腎臟的近曲小管,使原尿中葡萄糖、鈉離子的重吸收減少,產(chǎn)生滲透性利尿作用;③改善能量代謝:正常情況下,心肌細(xì)胞可根據(jù)情況選擇不同物質(zhì)作為能量的來(lái)源,SGLT2抑制劑能夠使胰高血糖素/胰島素的比例升高,提高葡萄糖的氧化效率,產(chǎn)生更多能量。

SGLT2特異性分布于腎臟的近曲小管,負(fù)責(zé)約90%的葡萄糖重吸收,SGLT2抑制劑通過(guò)抑制SGLT2,增加尿糖排出,從而控制血糖。目前在我國(guó)治療IGT的藥物主要是阿卡波糖,SGLT2抑制劑是否有效,尚不明確。本研究發(fā)現(xiàn):經(jīng)過(guò)12周的治療,兩組患者的空腹血糖、糖負(fù)荷后2 h血糖、糖化血紅蛋白均降低(P<0.05),與對(duì)照組相比,恩格列凈組的這些指標(biāo)改善得更為顯著(P<0.05),提示恩格列凈能夠改善慢性HFrEF合并IGT患者的血糖情況。

低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、再入院是HF患者中常見(jiàn)的不良事件,心功能惡化、藥物作用是其發(fā)生的主要原因,調(diào)整治療方案往往能使其改善。泌尿生殖系統(tǒng)感染是SGLT2抑制劑需要引起重視的不良反應(yīng),很多為輕、中度感染,常規(guī)抗感染治療有效。本研究發(fā)現(xiàn):12周的治療期間,兩組患者中低血壓、腎功能異常、血鉀水平異常、泌尿生殖系統(tǒng)感染、再入院、死亡的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),導(dǎo)致這一結(jié)果可能的原因?yàn)椋杭{入的患者數(shù)量較少、觀察時(shí)間較短,這也是本研究的局限性,但這一結(jié)果至少能夠提示恩格列凈并不明顯增加慢性HFrEF合并IGT患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述,慢性HFrEF合并IGT患者服用恩格列凈后心功能和血糖情況均有改善,且不良事件并未明顯增加。

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