楊琴，馬玉東，周冰

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型隨機對照試驗（RCT），文種限英文和中文，無論是否采用了盲法和分配隱藏。

1.1.2 研究對象接受GLP-1受體激動劑藥物治療的2型糖尿病患者。

1.1.3 干預(yù)措施試驗組使用“艾塞那肽”、“利拉魯肽”、“利西司那肽”、“塞馬魯肽”、“杜拉魯肽”或“阿比魯肽”降糖治療；對照組采用安慰劑治療。用藥途徑為口服，用藥劑量、時間及療程不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)主要結(jié)局指標(biāo)：①經(jīng)典MACE的三種心血管疾??；②心血管藥物死亡率；③致命/非致命性心肌梗死；④致命/非致命性卒中。次要結(jié)局指標(biāo)：①全因死亡率；②因心力衰竭住院的風(fēng)險；③因不穩(wěn)定型心絞痛住院的風(fēng)險。④視網(wǎng)膜病變；⑤腎臟疾病新發(fā)或加重的風(fēng)險。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①有其他系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄐ摹⒏?、腎以及未控制的高血壓）的患者 ②GLP-1聯(lián)合其他藥物，包括中醫(yī)中藥等輔助治療的干預(yù)研究；③未設(shè)立對照組、未隨機分組的研究；④動物實驗、綜述、個案報道、述評和系統(tǒng)評價；⑤無法獲取全文者；符合上述任意一條排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)不納入本研究。

混凝土自身對局部現(xiàn)澆強度的影響體現(xiàn)為混凝土自身的強度以及混凝土的收縮徐變[10].現(xiàn)澆混凝土宜選用與預(yù)制墩柱相同強度的混凝土，以使二者有良好的相容性.現(xiàn)澆混凝土在初期一般與預(yù)制節(jié)段之間會有很好的黏結(jié)性能，但是隨著現(xiàn)澆混凝土收縮，會導(dǎo)致接觸界面上的應(yīng)變逐漸增大，致使黏結(jié)發(fā)生破壞，所以對于現(xiàn)澆混凝土宜選用收縮小的材料，以保證局部現(xiàn)澆段在后期有良好的黏結(jié)性能.

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

1.2.1 檢索范圍計算機檢索：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）（1978~2021-6-30）、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫/中國知網(wǎng)（CNKI）（1979~2021-6-30）、萬方數(shù)據(jù)庫（1998~2021-6-30）、PubMed（1996~2021-6-30）、Web of Science（1990~2021-6-30）、EMbase（1994~2021-6-30）及Cochrane Library（從建庫至2021-6-30），包括學(xué)位論文、會議論文以及注意檢索未發(fā)表的文獻(xiàn)，必要時采用手工檢索，保證文獻(xiàn)檢索的全面性。

1.2.2 檢索策略中文數(shù)據(jù)庫：胰高血糖素樣肽-1受體激動劑、艾塞那肽、利拉魯肽、利西塞那肽、塞馬魯肽、杜拉魯肽、阿比魯肽、安慰劑、心血管藥物死亡率、心肌梗死及卒中。外文數(shù)據(jù)庫：Glucagon-like peptide-1 receptor agonists、Cardiovascular mortality、Myocardial infarction、Stroke、Heart failure、Lixisenatide、Exenatide、Liraglutide、Semaglutide、Albiglutide、Dulaglutide、Placebo及Randomized Clinical Trial。

以上述主題詞組成檢索式，進行文獻(xiàn)檢索，以PubMed 為例，檢索策略如下：

1.3 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評價及資料提取

1.3.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取由兩名評價員獨立對文獻(xiàn)進行篩選，并按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)提取文獻(xiàn)資料，主要包括研究的基本信息、方法學(xué)信息、干預(yù)的過程及方法（是否有經(jīng)費支持、降糖藥使用的療程、劑量和時間）、經(jīng)典的MACE和次要結(jié)局指標(biāo)的發(fā)生情況、不良事件的報道（包括嚴(yán)重低血糖、胃腸道反應(yīng)、急性胰腺炎、胰腺癌、甲狀腺髓樣癌和腎臟疾病等）。遇到無法提取的或模糊不明的信息，與原文作者取得聯(lián)系以獲取明確信息。

1.3.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價Handbook 5.1.0[5]中RCT試驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，對納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量進行獨立的偏倚風(fēng)險評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析[6]。計數(shù)資料采用計數(shù)資料采用相對危險度（Relative risk，RR）及95%CI為療效分析統(tǒng)計量。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗和I2進行定量分析，當(dāng)I2≤50%，提示具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若I2＞50%，提示存在高度異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，并進行亞組分析或敏感性分析。采用漏斗圖評估潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果初檢出925篇文獻(xiàn)，經(jīng)過對文獻(xiàn)的題目、摘要及全文進行閱讀，層層篩選最終納入7個RCT研究[7-13]，共納入56 004例受試者，文獻(xiàn)篩選結(jié)果及流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果及流程圖

2.2 納入研究的基本特征7篇（包括56 004名參與者）RCT研究符合條件被納入Meta分析，納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果

2.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價①隨機方法：4個研究采用計算機生成隨機序列，均為低風(fēng)險，3個研究隨機方法未描述不清楚；②分配方案隱藏：2個研究清楚的說明了分配隱藏的方法，其余研究未報道；③盲法：7項研究均采用雙盲（受試者與研究者），為低風(fēng)險；④不完全結(jié)果數(shù)據(jù)：2個研究無失訪研究對象，其余研究均報道有一定數(shù)量的患者未如期完成所有的治療干預(yù)而中途退出試驗；⑤選擇性報告：7項研究均報道了主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)，所有研究均報道了不良事件的發(fā)生情況，為低風(fēng)險；⑥亞組分析：3項研究進行了亞組分析，其余研究未報道；⑦其他偏倚：1項研究報告了無醫(yī)藥公司的經(jīng)濟支持，其余6項研究均未報道。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 經(jīng)典MACE的三種心血管疾病風(fēng)險納入的7篇文獻(xiàn)均觀察了MACE，結(jié)果顯示27 977例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中2948例發(fā)生MACE，28 027例單用安慰劑治療的患者中3304例發(fā)生MACE。異質(zhì)性檢驗，I2=45%，P=0.09，固定效應(yīng)模型顯示，GLP-1受體激動劑組MACE的發(fā)生風(fēng)險顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.89，95%CI：0.85~0.94，P＜0.00001），（表3，圖2）。

2.4.2 心血管死亡率納入的7篇文獻(xiàn)均觀察了心血管死亡率，結(jié)果顯示27 977例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中1213例發(fā)生心血管死亡，28 027例單用安慰劑治療的患者中1371例發(fā)生心血管死亡。異質(zhì)性檢驗，I2=9%，P=0.0002，固定效應(yīng)模型顯示，GLP-1受體激動劑組心血管死亡率顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.89，95%CI：0.82~0.96，P=0.002），（表3，圖3）。

圖3 GLP-1受體激動劑與安慰劑兩組心血管死亡率比較的森林圖

2.4.3 致命或非致命性心肌梗死納入的7篇文獻(xiàn)均觀察了致命或非致命性心肌梗死，結(jié)果顯示27 977例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中1540例發(fā)生致命或非致命性心肌梗死，28 027例單用安慰劑治療的患者中1662例發(fā)生致命或非致命性心肌梗死。異質(zhì)性檢驗，I2=41%，P=0.12，固定效應(yīng)模型顯示，GLP-1受體激動劑組致命或非致命性心肌梗死的發(fā)生率顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.93，95%CI：0.87~0.99，P=0.03），（表3，圖4）。

圖4 GLP-1受體激動劑與安慰劑兩組致命/非致命性心肌梗死比較的森林圖

表3 Meta分析結(jié)果表

2.4.4 致命或非致命性卒中納入的7篇文獻(xiàn)均觀察了致命或非致命性卒中，結(jié)果顯示27 977例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中721例發(fā)生致命或非致命性卒中，28 027例單用安慰劑治療的患者中852例發(fā)生致命或非致命性卒中。異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.57，固定效應(yīng)模型顯示，GLP-1受體激動劑組致命或非致命性卒中的發(fā)生率顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.85，95%CI：0.77~0.93，P=0.0009），（表3，圖5）。

圖5 GLP-1受體激動劑與安慰劑兩組致命/非致命性卒中比較的森林圖

2.4.5 全因死亡率納入的7篇文獻(xiàn)均觀察了全因死亡率，結(jié)果顯示27 977例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中1916例死亡，28 027例單用安慰劑治療的患者中2246例死亡。異質(zhì)性檢驗，I2=61%，P=0.02，隨機效應(yīng)模型顯示，GLP-1受體激動劑組全因死亡率顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.84，95%CI：0.76~0.94，P=0.001），（表3，圖6）。

圖6 GLP-1受體激動劑與安慰劑兩組全因死亡率比較的森林圖

2.4.6 因心力衰竭住院的風(fēng)險納入的7篇文獻(xiàn)均觀察了心力衰竭住院風(fēng)險，結(jié)果顯示27 977例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中931例因心力衰竭住院，28 027例單用安慰劑治療的患者中1021例因心力衰竭住院。異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.60，固定效應(yīng)模型顯示，GLP-1受體激動劑組因心力衰竭住院的風(fēng)險顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.91，95%CI：0.84~1.00，P=0.04），（表3，圖7）。

圖7 GLP-1受體激動劑與安慰劑兩組因心力衰竭住院風(fēng)險比較的森林圖

2.4.7 因不穩(wěn)定型心絞痛住院的風(fēng)險納入的7篇文獻(xiàn)中有5篇[7-9,11,13]觀察了不穩(wěn)定型心絞痛住院的風(fēng)險，結(jié)果顯示15 890例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中252例不穩(wěn)定型心絞痛住院，15 899例單用安慰劑治療的患者中有245例因不穩(wěn)定型心絞痛住院。異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.72，固定效應(yīng)模型顯示兩組因不穩(wěn)定型心絞痛住院的風(fēng)險相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=1.03，95%CI：0.86~1.22，P=0.75），（表3，圖8）。

圖8 GLP-1受體激動劑與安慰劑兩組因不穩(wěn)定型心絞痛住院風(fēng)險比較的森林圖

2.4.8 不良事件的種類及發(fā)生率納入的7篇文獻(xiàn)中有5篇[7-9,12,13]觀察了視網(wǎng)膜病變和腎臟疾病新發(fā)或加重的風(fēng)險，結(jié)果顯示17 573例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中有643例發(fā)生視網(wǎng)膜病變、1288例發(fā)生腎病或腎功能惡化；17 580例單用安慰劑治療的患者中617例發(fā)生視網(wǎng)膜病變、1533例發(fā)生腎病或腎功能惡化。隨機效應(yīng)模型顯示兩組視網(wǎng)膜病變的發(fā)生風(fēng)險相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（異質(zhì)性檢驗，I2=66%，P=0.02；RR=1.14，95%CI：0.92~1.40，P=0.22）。固定效應(yīng)模型顯示，GLP-1受體激動劑腎臟疾病新發(fā)或加重的風(fēng)險顯著低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（異質(zhì)性檢驗，I2=7%，P=0.37；RR=0.82，95%CI：0.76~0.89，P＜0.00001）。4篇文獻(xiàn)[7,8,11,12]分析結(jié)果顯示，17 382例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中有9例發(fā)生甲狀腺癌、53例發(fā)生胰腺癌，17 390例單用安慰劑治療的患者中3例發(fā)生甲狀腺癌、38例發(fā)生胰腺癌。固定效應(yīng)模型顯示兩組甲狀腺癌（異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.54；RR=1.73，95%CI：0.60~4.94，P=0.31）和胰腺癌（異質(zhì)性檢驗，I2=0%，P=0.42；RR=1.40，95%CI：0.92~2.11，P=0.12）的發(fā)生風(fēng)險相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。6篇文獻(xiàn)[7,8,10-13]分析結(jié)果顯示，26 329例接受GLP-1受體激動劑治療的患者中有848例發(fā)生嚴(yán)重低血糖，26 378例單用安慰劑治療的患者中有864例發(fā)生嚴(yán)重低血糖。異質(zhì)性檢驗，I2=73%，P=0.003，隨機效應(yīng)模型顯示兩組嚴(yán)重低血糖的發(fā)生風(fēng)險相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.98，95%CI：0.90~1.08，P=0.73），（表3）。

2.5 發(fā)表偏倚基于經(jīng)典MACE的三種心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的漏斗圖，對稱性均較好（圖9），提示其存在發(fā)表偏倚的可能性較??；其他結(jié)局指標(biāo)（包括心血管死亡率、致命/非致命性心肌梗死、致命/非致命性卒中、全因死亡率、因心力衰竭或不穩(wěn)定性心絞痛住院的風(fēng)險）的漏斗圖均較對稱，提示存在發(fā)表偏倚的可能性小。由于納入的研究數(shù)量較少，因此發(fā)表偏倚的評價意義有限。

圖9 GLP-1受體激動劑與安慰劑兩組經(jīng)典MACE的三種心血管結(jié)局比較的漏斗圖

3 討論

GLP-1是一種內(nèi)源性腸促胰島素分泌劑，在穩(wěn)定血糖中起著重要作用，GLP-1受體存在于許多器官，包括胰腺、大腦、心臟、腎臟和胃腸道[14,15]，多項研究表明其在降低心血管疾病的發(fā)生率方面具有優(yōu)勢性[16]，GLP-1對糖尿病患者體內(nèi)的GLP-1受體激動劑多靶點發(fā)揮效應(yīng)，有效避免或干預(yù)了多種誘發(fā)心血管疾病的危險因素。與既往研究相比[17,18]，本研究納入的研究對象和MACE終點事件均增加30%左右，其中研究對象增加13 084例，MACE終點事件增加1394例，且患者治療時間更長。本研究納入的人群不僅包括已確診心血管疾病的患者，還包括具有心血管疾病危險因素的一級預(yù)防患者。研究的干預(yù)措施中增加了GLP-1受體激動劑的同源藥物杜拉魯肽，且比以往的研究干預(yù)的時間更長，除此之外，還納入了一種新的口服制劑塞馬魯肽?？傮w而言，納入的7篇文獻(xiàn)中6篇研究了經(jīng)典的MACE風(fēng)險，GLP-1受體激動劑的使用可使MACE的發(fā)生率減少12%（相對風(fēng)險），而卒中和心肌梗死的風(fēng)險（包括致命或非致命性）相對減少15%和7%，在最近的一篇薈萃分析中[19]，作者觀察了SGLT2抑制劑的心血管結(jié)局，隨訪3.3年的時間，發(fā)現(xiàn)MACE的發(fā)生率相對降低11%，阿比魯肽，杜拉魯肽，利拉魯肽和塞馬魯肽與天然的GLP-1在結(jié)構(gòu)上更相似，而艾塞那肽和利西塞那肽從結(jié)構(gòu)上看，基于烯酸-4[20,21]，因此利拉魯肽、塞馬魯肽和阿比魯肽相比艾塞那肽能更有效的激活GLP-1受體。另外，藥代動力學(xué)的差異也導(dǎo)致藥物之間不同的生物學(xué)效應(yīng)，這與藥物的半衰期有關(guān)。一些GLP-1受體激動劑的藥物半衰期較短，如利西塞那肽為2~3 h，利拉魯肽為12 h；另外一些藥物的半衰期較長，如杜拉魯肽為120 h，皮下給藥的塞馬魯肽為170 h；還有緩釋配方的艾塞那肽[20]，這些決定了藥物每日或每周的使用劑量，例如口服制劑的塞馬魯肽需要每日給藥。雖然藥物的持續(xù)作用時間似乎并不影響療效，但研究認(rèn)為藥物之間具有不同的分子結(jié)構(gòu)也可能影響藥效學(xué)特性，基于烯酸-4的藥物對MACE的發(fā)生可能存在潛在影響。

參加研究的人群不同是這些臨床研究結(jié)果存在差異的可能原因[23]。與之前的GLP-1受體激動劑試驗相比，Holman等[10]的試驗中主要MACE終點事件明顯減少，可能與該研究很大一部分患者無心血管疾病有關(guān)，而Gerstein等[7]的試驗中納入了心血管疾病患者，MACE終點事件幾乎是Holman等[10]試驗的2倍。但由于MACE結(jié)局事件人數(shù)較少，故這項研究的統(tǒng)計效能受到了一定的限制。雖然MACE終點事件在一級和二級預(yù)防的患者中未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，但無法確定GLP-1受體激動劑的使用能否使一級預(yù)防患者MACE的風(fēng)險與二級預(yù)防患者一樣降低，因為無心血管疾病的人群本身發(fā)生MACE的風(fēng)險就相對較低，即使可以，一級預(yù)防人群的絕對風(fēng)險降低幅度也較小，且治療的成本效益不大，因此目前對于指南建議GLP-1受體激動劑僅用于心血管疾病患者的證據(jù)不足[24]。隨訪時間是另一個導(dǎo)致研究結(jié)果間差異的潛在因素。在兩項最早的大型GLP-1受體激動劑心血管結(jié)局試驗中，Pfeffer[11]試驗的隨訪時間（中位數(shù)2.1年）比Marson[8]試驗更短（中位數(shù)為3.8年），但是隨訪的持續(xù)時間并未改變藥物干預(yù)對MACE主要終點事件的影響?；谀挲g的亞組分析也得出了一致性的結(jié)果，年齡越大MACE發(fā)生風(fēng)險越高，而對高齡患者的益處可能也相對更大。

本研究首次顯示GLP-1受體激動劑可降低因心力衰竭住院的風(fēng)險，盡管相對風(fēng)險降低很?。≧R=0.91，95%CI：0.84~1.00，P=0.04），雖然既往研究提示SGLT2抑制劑對心力衰竭住院風(fēng)險的降低可達(dá)31%，但對于不能耐受SGLT2抑制劑或存在禁忌癥的心力衰竭或腎功能損害的患者，GLP-1受體激動劑可作為一種替代選擇[19]。GLP-1受體激動劑可減少心力衰竭的風(fēng)險目前尚不清楚，可能是因為薈萃分析中發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑可減少心肌梗死的風(fēng)險，而心肌梗死是心力衰竭常見的前兆，但這一假設(shè)還需進一步研究調(diào)查（如需明確個體心血管事件發(fā)生的時間順序）。總體來說，GLP-1受體激動劑具有明顯的心臟保護作用，尤其體現(xiàn)在個體心血管事件預(yù)防試驗中，GLP-1受體激動劑主要有抗動脈粥樣硬化的效果。實驗研究表明，GLP-1受體激動劑通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載和高糖誘導(dǎo)的凋亡來減少心肌梗死面積和再灌注損傷[25,26]。而SGLT2抑制劑對心血管疾病結(jié)局的影響更快，對心力衰竭的影響更為顯著，這兩種抗糖尿病藥物的協(xié)同作用可更好地降低心血管疾病風(fēng)險。研究顯示利用GLP-1類藥物造成腎病事件減少，提示其在減少糖尿病相關(guān)腎病方面的有利作用[27,28]，本薈萃分析結(jié)果也提示GLP-1受體激動劑可顯著降低新發(fā)腎病或腎功能衰竭的風(fēng)險（RR=0.82，95%CI：0.76~0.89，P＜0.00001）。同樣，GLP-1受體激動劑并不增加急性胰腺炎和胰腺癌的發(fā)生風(fēng)險，也不增加嚴(yán)重低血糖和甲狀腺癌的風(fēng)險。GLP-1受體激動劑也未增加視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險，由于終點事件數(shù)量有限，薈萃分析的結(jié)果與納入的文獻(xiàn)研究并不一致，今后仍需更加全面分析降糖藥物對眼部的影響。

4 結(jié)論

對于2型糖尿病患者而言，GLP-1受體激動劑的使用可減少MACE三種心血管事件的發(fā)生，降低致命或非致命性心肌梗塞、卒中、全因死亡率和因心力衰竭住院的風(fēng)險。GLP-1受體激動劑同時減少2型糖尿病患者腎功能惡化的風(fēng)險，且并不增加視網(wǎng)膜病變、嚴(yán)重低血糖、胰腺炎等胃腸道不良反應(yīng)和甲狀腺癌的風(fēng)險。GLP-1受體激動劑可達(dá)到較好的利弊平衡，應(yīng)針對患者需求進行個體化藥物選擇。