熊挺淋，張麗莎，劉濤，王浩宇，覃夏川，周振宇

缺血性心肌病（ICM）被定義為由慢性心肌缺血引起的左心室彌漫性運(yùn)動(dòng)障礙和收縮功能障礙疾病，如未得到有效控制，極易發(fā)生心力衰竭（心衰，HF）[1]。盡管目前有多種用于治療ICM相關(guān)HF的藥物，但患者預(yù)后不佳，尤其是左室收縮功能障礙。曲美他嗪[（2，3，4- 三甲氧基芐基哌嗪鹽酸鹽），TMZ]是一種具有抗缺血特性的藥物，已有研究證實(shí)TMZ對(duì)缺血性心肌病患者具有多種益處，但在評(píng)估TMZ對(duì)于HF的療效時(shí)仍存在一定爭議。有基礎(chǔ)研究表明，TMZ通過促進(jìn)AMP激活的蛋白激酶依賴性自噬通量，用來保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺氧/復(fù)氧損傷[2]；也可通過抑制游離脂肪酸氧化和提高葡萄糖利用率來改善心臟代謝，從而增強(qiáng)左室功能[3,4]。一些證據(jù)指出，TMZ對(duì)心肌代謝功能的改善可促進(jìn)肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATPase和肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白的相互作用，從而提高患者運(yùn)動(dòng)耐量[5]。本研究旨在綜合分析TMZ對(duì)于老年ICM合并HF患者的左心功能、運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量的影響，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年1月至2019年12月于南充市中心醫(yī)院心內(nèi)科收治的ICM合并HF患者136例作為研究對(duì)象，年齡≥60歲；53例患者經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影（CAG）發(fā)現(xiàn)至少有一條主冠狀動(dòng)脈（冠脈）明顯狹窄，證實(shí)心肌病的缺血性質(zhì)，其余患者均具有已知的心肌梗死病史或既往病歷中有冠心病的診斷證明；左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤40%；按照美國紐約心臟病學(xué)會(huì)（NYHA）[6]的心功能分級(jí)為Ⅱ~Ⅳ級(jí)的患者。計(jì)劃接受血運(yùn)重建的患者，缺少CAG證據(jù)證實(shí)有缺血性心肌病或冠脈明顯病變的患者，瓣膜性心肌病、腎功能損害、慢性阻塞性肺疾病及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的患者均被排除在研究之外。

1.2 分組本研究經(jīng)南充市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，參與者在登記前已提供了書面知情同意書。針對(duì)所有入組患者進(jìn)行納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的基線評(píng)估之后，患者進(jìn)入一個(gè)長達(dá)4周的洗脫期后，接受基線超聲心動(dòng)圖檢查。根據(jù)隨機(jī)化列表設(shè)計(jì)密封信封，以1:1的比例隨機(jī)分配到安慰劑組或觀察組，每組各68例。在隨機(jī)抽樣的情況下，患者將得到一張?zhí)囟ㄑ芯康幕颊呗?lián)系卡（包含研究名稱、細(xì)節(jié)、試驗(yàn)號(hào)碼、參與者號(hào)碼和首席研究員的聯(lián)系方式，以及在緊急情況下的聯(lián)系方式）。密封的信封會(huì)把隨機(jī)名單提供給藥房。

1.3 治療方法一旦所有基線調(diào)查完成后，研究藥物將被配發(fā)。兩組均按診療指南標(biāo)準(zhǔn)化治療，包括強(qiáng)心劑、利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、硝酸酯類和抗血小板藥物等。觀察組患者在此基礎(chǔ)上服用TMZ片[施維雅（天津）制藥有限公司；生產(chǎn)批號(hào)2016546；國藥準(zhǔn)字H20055465]20 mg，3/d，連續(xù)口服6個(gè)月。參與者將得到一張家庭日記卡，記錄他們的用藥時(shí)間及任何不良反應(yīng)，治療結(jié)束時(shí)復(fù)查經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 心功能指標(biāo)所有患者均按照美國超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)的指導(dǎo)方針于治療前和治療后進(jìn)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢查，使用胸骨旁和心尖部觀察計(jì)算內(nèi)徑，評(píng)估整體和局部左心室功能。所有超聲心動(dòng)圖均使用飛利浦CX50彩色多普勒超聲儀進(jìn)行，并存儲(chǔ)在錄像帶或電子文件中。由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的研究人員對(duì)臨床資料進(jìn)行盲法超聲心動(dòng)圖分析。從胸骨旁長軸觀測(cè)左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）。采用修正的Simpson法則從心尖四腔和二腔觀測(cè)得到，由此自動(dòng)計(jì)算出射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3.2 心肺運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)采用呼氣分析法在Treadmill跑步機(jī)（美國GE公司，T2100型，速度0~22 km/h）上進(jìn)行心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試。坡道起始速度為2.0 km/h或2.5 km/h，起始坡度為0。以每分鐘增加0.5 km/h和1%等級(jí)進(jìn)行試驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)在8~12 min內(nèi)達(dá)到的最大極限運(yùn)動(dòng)。在測(cè)試過程中，使用Quark CPET型氣體交換分析儀（意大利COSMED公司）連續(xù)測(cè)量每次呼吸的氣體交換量。每3 min用血壓計(jì)監(jiān)測(cè)一次血壓。使用12導(dǎo)聯(lián)運(yùn)動(dòng)測(cè)試心電圖儀（意大利COSMED公司，Quark C12x）監(jiān)測(cè)心率，分析通氣和代謝變量。計(jì)算耗氧量（VO2）峰值、無氧閾和代謝當(dāng)量。

1.3.3 6 min步行試驗(yàn)（6MWT）在長50 m的封閉走廊中完成，明確標(biāo)記起始和折返位置。每次試驗(yàn)盡量在相同時(shí)間段進(jìn)行，試驗(yàn)前患者在起點(diǎn)旁椅子上休息至少10 min。6 min計(jì)時(shí)后，記錄兩組患者治療前、治療6個(gè)月后6 min內(nèi)總步行距離，監(jiān)測(cè)并記錄血壓和心率。

1.3.4 生活質(zhì)量明尼蘇達(dá)HF生活質(zhì)量問卷調(diào)查表是一種用于評(píng)估HF患者生活質(zhì)量的疾病特異性工具，包括21個(gè)問題，這些問題通常與HF如何不利于患者生活自理有關(guān)。總分為105分。分?jǐn)?shù)越低則反映了更好的與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：治療后患者臨床癥狀和體征消失，參照NYHA心功能分級(jí)，心功能改善≥2級(jí)或改善至Ⅰ級(jí)；有效：患者臨床癥狀和體征明顯改善，心功能改善Ⅰ級(jí)；無效：患者臨床癥狀體征無明顯變化，心功能未見改善甚至惡化。總有效率（%）=顯效率（%）+有效率（%）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用SPSS 26.0軟件處理所得數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，數(shù)據(jù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者年齡、性別、吸煙史、藥物治療史、ICM家族史及合并癥如高血壓史、糖尿病史、高脂血癥史、腦梗死史、心肌梗死史、血運(yùn)重建史等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

2.2 兩組患者治療臨床療效比較對(duì)照組和觀察組患者的總有效率分別為79.41% vs. 94.12%，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組患者臨床療效比較（n，%）

2.3 兩組患者治療前后心臟彩超相關(guān)指標(biāo)和6MWT比較治療前兩組LVEDD，LVESD，LVEF和6MWT值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組LVEDD和LVESD值較治療前均降低，而LVEF和6MWT較治療前均增高（P＜0.05），且觀察組LVEDD和LVESD值均低于對(duì)照組，同時(shí)LVEF和6MWT值均高于對(duì)照組（P＜0.05），表3。

表3 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)變化比較

2.4 兩組患者治療前后心肺運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量比較治療前兩組患者心肺運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者VO2峰值、無氧閾和代謝當(dāng)量較治療前均有所提高，生活質(zhì)量評(píng)分較治療前降低（P＜0.05）。觀察組患者VO2峰值、無氧閾和代謝當(dāng)量均高于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分低于對(duì)照組（P＜0.05），表4。

表4 兩組患者治療前后心肺運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量比較

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸情況比較兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，偶見惡心、嘔吐、頭暈、腹部不適等輕度不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率、6個(gè)月內(nèi)全因死亡率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)觀察組患者6個(gè)月內(nèi)再住院率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表5。

表5 兩組藥物不良反應(yīng)及6個(gè)月內(nèi)再住院率和病死率比較（n，%）

3 討論

老年缺血性心肌?。↖CM）是一種由冠狀動(dòng)脈疾病引起的左心室彌漫性運(yùn)動(dòng)障礙性心血管疾病，最終進(jìn)展至慢性HF[8]。尤其是對(duì)于老年患者，HF與死亡率和發(fā)病率之前存在較高的顯著相關(guān)性[9]。目前關(guān)于HF的藥物治療已取得了顯著進(jìn)展，β受體阻滯劑、ACEI、ARB和醛固酮受體拮抗劑的臨床應(yīng)用，顯著降低了HF患者的心血管事件和死亡率[10]。即便如此，HF仍是全球老年人群發(fā)病和死亡的主要原因之一。本研究中，我們?cè)贗CM相關(guān)HF標(biāo)準(zhǔn)治療中加用曲美他嗪片劑，可改善伴有左室功能低下的ICM患者慢性HF的左室內(nèi)徑和收縮功能，從而減輕老年ICM患者左心室的工作負(fù)荷，改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，降低6月內(nèi)再住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)。

曲美他嗪是一種哌嗪類衍生物，可選擇性抑制線粒體長鏈3-酮酰基輔酶a硫醇酶活性[11]。國外一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已經(jīng)被用來評(píng)估曲美他嗪治療慢性HF的臨床效果，但在心功能改善和心率變異性指標(biāo)上仍存在差異。本世紀(jì)初，El-Kady等[12]通過對(duì)200例ICM患者進(jìn)行長期（24個(gè)月）的曲美他嗪療效評(píng)價(jià)研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者每周心絞痛發(fā)作頻率明顯減少（3.9次 vs. 5.7次；P＜0.01），每周含服硝酸甘油片劑的次數(shù)明顯減少[（2.3±0.8）次 vs. （6.1±1.6）次；P＜0.01]；且經(jīng)SPECT顯像，觀察組患者收縮期血管壁厚評(píng)分較基線值增加89.5%（P＜0.00001），射血分?jǐn)?shù)增加23%（P＜0.001），但血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)無明顯變化。在2019年由Coats等[13]團(tuán)隊(duì)在英國倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院心臟病?？圃\所完成的一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)中，納入了51例有癥狀的非阻塞性肥厚性梗阻型心肌病患者，但最終并未得到曲美他嗪改善患者心功能的積極作用，因此作者得出結(jié)論，認(rèn)為曲美他嗪對(duì)于心肌病的療效有限。但本研究獲得的6MWT和超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù)則證實(shí)了既往一些短期或中期研究結(jié)果：ICM患者在經(jīng)過曲美他嗪治療6個(gè)月后，LVEDD和LVESD值均較治療前降低，同時(shí)6MWT、LVEF均較治療前升高，說明患者左心功能得到明顯改善。

HF是一種復(fù)雜的臨床綜合征，表現(xiàn)為心肌收縮力降低、血流動(dòng)力學(xué)異常和神經(jīng)內(nèi)分泌激活等[14]。HF發(fā)生時(shí)，心臟收縮功能大大降低，心臟無法向動(dòng)脈泵入足夠的血液，導(dǎo)致缺血缺氧、靜脈返流阻塞、呼吸困難、水腫、四肢發(fā)紺等。多種外部刺激可促進(jìn)HF的發(fā)展，包括缺血/缺氧、壓力超負(fù)荷和容量超負(fù)荷等。當(dāng)能量供應(yīng)不足時(shí)，心肌細(xì)胞會(huì)優(yōu)先選擇降解葡萄糖，以提供更有效的有氧代謝。曲美他嗪通過抑制線粒體長鏈3-酮?；o酶a硫解酶降低脂肪酸的有氧氧化速率，該酶是長鏈脂肪酸β氧化循環(huán)的關(guān)鍵酶，此過程間接增加了葡萄糖有氧代謝的限速酶-丙酮酸脫氫酶的活性[15]?；A(chǔ)研究證實(shí)，曲美他嗪可降低脂肪酸的有氧氧化和促進(jìn)葡萄糖的利用，恢復(fù)糖酵解和碳水化合物氧化之間的耦合，進(jìn)而促進(jìn)代謝底物的轉(zhuǎn)化和提高能量效率[16]。曲美他嗪對(duì)糖酵解的抑制有效減少氫離子和乳酸在細(xì)胞質(zhì)中的積累，從而避免不良的心臟事件（如鈣超負(fù)荷），同時(shí)改善了HF患者心功能[17]。此外，運(yùn)動(dòng)不耐受是HF的標(biāo)志性癥狀，與殘疾和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[18]。尤其是對(duì)于老年HF患者而言，多采取靜止式的生活方式，導(dǎo)致VO2峰值減少、心肺運(yùn)動(dòng)耐量降低，生活質(zhì)量下降。VO2峰值是HF預(yù)后的重要指標(biāo)指標(biāo)，其增加與心功能的改善有關(guān)，中樞血流動(dòng)力學(xué)功能的恢復(fù)可轉(zhuǎn)化為運(yùn)動(dòng)能力的改善[19]。另一方面，VO2峰值與股四頭肌質(zhì)量、平均臂圍和肌肉面積等顯著相關(guān)，說明周圍肌肉萎縮是導(dǎo)致老年HF患者運(yùn)動(dòng)耐受不良的原因[14]。本研究中，觀察組患者治療后6MWT、VO2峰值、無氧閾和代謝當(dāng)量均較治療前明顯提高，同時(shí)增加幅度大于對(duì)照組，說明曲美他嗪有助于提高老年HF患者的運(yùn)動(dòng)耐量。從作用機(jī)制分析，曲美他嗪可通過抑制游離脂肪酸氧化和提高葡萄糖利用率來改善心臟代謝。這種新陳代謝會(huì)導(dǎo)致單位氧產(chǎn)生更多的高能磷酸鹽，收縮時(shí)產(chǎn)生更多的能量，而這種代謝效率的改善會(huì)促進(jìn)肌漿網(wǎng)/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+ATPase和肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白的相互作用。運(yùn)動(dòng)耐量的提高也是改善老年HF患者生活質(zhì)量的重要原因。

綜上所述，在常規(guī)治療HF的基礎(chǔ)上聯(lián)用曲美他嗪片劑，可顯著提高老年缺血性心肌病HF患者的臨床療效，提高左心功能和心肺運(yùn)動(dòng)耐量，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而更好地改善患者的生活質(zhì)量。